Colistimethatum natricum Noridem
Proszek do sporządzania roztworu do nebulizacji
Podmiot odpowiedzialny: Noridem enterprises ltd.
Colistimethatum natricum Noridem
Opakowania i refundacja
Dawka 1000000 j.m.
DCPwziewna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 fiol. 1000000 j.m. proszku | Pełna odpłatność |
| 10 fiol. 1000000 j.m. proszku | Pełna odpłatność |
| 30 fiol. 1000000 j.m. proszku | Pełna odpłatność |
Dawka 2000000 j.m.
DCPwziewna| Opakowanie | |
|---|---|
| 10 fiol. 2000000 j.m. proszku | Pełna odpłatność |
| 30 fiol. 2000000 j.m. proszku | Pełna odpłatność |
| 1 fiol. 2000000 j.m. proszku | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Jedna fiolka zawiera 1 000 000 j.m. kolistymetatu sodowego (Colistimethatum natricum). Jedna fiolka zawiera 2 000 000 j.m. kolistymetatu sodowego (Colistimethatum natricum).
Proszek do sporządzania roztworu do nebulizacji.
Proszek ma barwę białą lub białawą.
pH 1 fiolki kolistymetatu sodowego 1 000 000 j.m. w 3 ml: 6.5 - 8.5 pH 1 fiolki kolistymetatu sodowego 2 000 000 j.m. w 4 ml: 6.5 - 8.5
Produkt leczniczy Colistimethatum natricum Noridem w postaci roztworu do inhalacji jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą w leczeniu przewlekłych zakażeń płuc wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa (patrz punkt 5.1).
Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Zaleca się podawanie kolistymetatu sodowego pod nadzorem lekarzy z odpowiednim doświadczeniem w zakresie jego stosowania.
Dawkowanie Dawkowanie należy dostosować w zależności od ciężkości choroby i odpowiedzi klinicznej.
Zakres zalecanych dawek:
Podawanie w postaci inhalacji
Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 2 lat i starsze Od 1 do 2 milionów j.m. 2 do 3 razy na dobę (maksymalnie 6 000 000 j.m./dobę)
Dzieci w wieku poniżej 2 lat Od 0,5 do 1 miliona j.m. dwa razy na dobę (maksymalnie 2 000 000 j.m./dobę)
Należy przestrzegać odpowiednich wytycznych klinicznych dotyczących schematów leczenia, w tym czasu trwania leczenia, częstości i jednoczesnego podawania innych leków przeciwbakteryjnych.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Zaburzenia czynności nerek Uważa się, że modyfikacja nie jest konieczna, jednak zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Sposób podawania
Podanie wziewne.
Odpowiednie są nebulizatory wielokrotnego użytku, w tym PARI LC PLUS lub PARI LC SPRINT, które stosuje się z właściwym kompresorem (PARI TurboBOY SX) lub nebulizator membranowy, na przykład eFlow rapid. Oba rodzaje kompresorów posiadają włącznik on/off (wł/wył) i są przyjazne dla użytkownika.
Lek Colistimethatum natricum Noridem, 1 000 000 j.m. należy podawać metodą nebulizacji przy użyciu odpowiedniego nebulizatora wymienionego powyżej.
Poniższa tabela zawiera zestawienie różnych modeli nebulizatorów oraz ich parametrów zmierzonych w trakcie badań in vitro:
| Model nebulizatora | |||
|---|---|---|---|
| Parametr | PARI LC Sprint | PARI LC plus | eFlow rapid |
| Całkowita ilość leku dostarczonego przez ustnik nebulizatora (1 000 000 j.m) | 0,670 | 0,607 | 0,542 |
| Szybkość dostarczania leku (1 000 000 j.m./minutę) | 0,076 | 0,068 | 0,128 |
| Frakcja respirabilna (% <5 μm) | 59,74 | 51,1 | 49,5 |
| Emisja wielkości cząsteczek. Średnia aerodynamiczna wielkość wytwarzanych cząsteczek ( MMAD) (μm) | 3,8 | 4,6 | 4,6 |
| Geometryczne Odchylenie Standardowe (GSD) | 2,5 | 2,4 | 2,1 |
| Mierzone przy zastosowaniu kolistymetatu sodowego 1 000 000 j.m. rozpuszczonego w 3 ml 0,9% roztworu chlorku sodu |
Kolistymetat sodowy przejawia wysoką rozpuszczalność w środku do rekonstytucji. Aby rozcieńczyć produkt leczniczy należy dodać 3 ml izotonicznego roztworu chlorku sodowego (0,9% w/w), do fiolki z lekiem Colistimethatum natricum Noridem, 1 000 000 j.m., delikatnie wstrząsając.
Lek Colistimethatum natricum Noridem, 2 000 000 j.m. należy podawać metodą nebulizacji przy użyciu odpowiedniego nebulizatora wymienionego powyżej.
Poniższa tabela zawiera zestawienie różnych modeli nebulizatorów oraz ich parametrów zmierzonych w trakcie badań in vitro:
| Model nebulizatora |
|---|
| Parametr PARI LC PARI LC eFlow rapid |
Sprint plus
| Całkowita ilość leku dostarczonego przez ustnik nebulizatora (1 000 000 j.m.) | 1,256 | 1,319 | 1,207 |
|---|---|---|---|
| Zakres dostarczania leku (1 000 000 j.m./minutę) | 0,119 | 0,124 | 0,183 |
| Frakcja respirabilna (% <5 μm) | 65,3 | 53,7 | 50,0 |
| Emisja wielkości cząsteczek. Średnia aerodynamiczna wielkość wytwarzanych cząsteczek ( MMAD) (μm) | 3,7 | 4,4 | 4,8 |
| Geometryczne Odchylenie Standardowe (GSD) | 2,4 | 2,1 | 1,8 |
| Mierzone przy użyciu kolistymetatu sodowego 2 000 000 j.m. rozpuszczonego w 4 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. |
Kolistymetat sodowy przejawia wysoką rozpuszczalność w podłożu do rekonstytucji. Aby rozcieńczyć produkt leczniczy należy dodać 4 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu (0,9% w/w), do fiolki z lekiem Colistimethatum natricum Noridem, 2 000 000 j.m., delikatnie wstrząsając.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Należy unikać energicznego wstrząsania, aby uniknąć spienienia roztworu. Otrzymany roztwór do nebulizacji powinien być przezroczysty i ostrożnie przeniesiony do zbiornika lekowego w nebulizatorze.
Roztwór jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku, a wszelkie pozostałości roztworu należy wyrzucić.
Nebulizator należy przechowywać zgodnie z dołączonymi do niego instrukcjami użytkowania.
Pacjent powinien siedzieć prosto i oddychać normalnie podczas inhalacji. Inhalację należy wykonywać bez żadnych zakłóceń normalnego procesu oddychaniu.
Po użyciu nebulizator należy wyczyścić i zdezynfekować zgodnie z opisem w „instrukcji użytkowania” dołączonej do danego nebulizatora.
Kolistymetat sodowy w roztworze wodnym ulega hydrolizie do substancji czynnej, kolistyny. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania przygotowanych roztworów, patrz punkt 6.6.
W razie stosowania innych zabiegów przez pacjenta, należy je wykonywać w kolejności zalecanej przez lekarza.
Przeliczenie leku W Unii Europejskiej dawka kolistymetatu sodowego musi być przepisywana i podawana wyłącznie w jednostkach międzynarodowych (j.m.). Na oznakowaniu produktu podana jest liczba (j.m.) w fiolce.
Z powodu różnych sposobów wyrażania dawki w odniesieniu do mocy, dochodziło do zamieszania i błędów w leczeniu. W Stanach Zjednoczonych i innych częściach świata dawka jest wyrażana w miligramach aktywności kolistyny zasady (mg CBA).
Poniższa tabela przeliczeniowa jest przygotowana w celach informacyjnych, a wartości należy traktować tylko jako nominalne i przybliżone
Tabela przeliczenia kolistymetatu sodowego
| Moc | ≈ masa kolistymetatu | |
|---|---|---|
| sodowego (mg) * | ||
| j.m. | ≈ mg CBA | |
| 12 500 | 0,4 | 1 |
| 150 000 | 5 | 12 |
| 1 000 000 | 34 | 80 |
| 4 500 000 | 150 | 360 |
| 9 000 000 | 300 | 720 |
- Nominalna moc substancji leczniczej = 12 500 j.m./mg
Nadwrażliwość na kolistymetat sodowy, kolistynę lub inne polimyksyny.
U każdego pacjenta należy kontrolować czynność nerek na początku leczenia i regularnie w czasie leczenia. Dawkę kolistymetatu sodowego należy dostosować zgodnie z klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.2). Pacjenci z hipowolemią lub otrzymujący inne potencjalnie nefrotoksyczne leki, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka nefrotoksyczności spowodowanej kolistyną (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nefrotoksyczność zgłaszano w niektórych badaniach jako powiązaną z dawką skumulowaną i czasem trwania leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z przedłużonego czasu trwania leczenia wobec zwiększonego ryzyka toksyczności dla nerek.
Należy zachować ostrożność podczas podawania kolistymetatu niemowlętom w wieku <1 roku życia, ponieważ czynność nerek w tej grupie wiekowej nie jest w pełni dojrzała. Ponadto nie jest znany wpływ niedojrzałej czynności nerek i metabolizmu na przekształcenie kolistymetatu sodowego w kolistynę.
Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy bezwzględnie przerwać leczenie kolistymetatem sodowym i wdrożyć odpowiednie działania.
Zgłaszano, że duże stężenie kolistymetatu sodowego w surowicy, które może być spowodowane przedawkowaniem lub niezmniejszeniem dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, prowadziło do wystąpienia objawów działania neurotoksycznego, takich jak parestezje twarzy, osłabienie mięśni, zawroty głowy, niewyraźna mowa, niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia widzenia, splątanie, psychoza i bezdech. Należy prowadzić obserwację w celu wykrycia parestezji okołoustnych i parestezji kończyn, będących oznakami przedawkowania (patrz punkt 4.9).
Jak wiadomo, kolistymetat sodowy zmniejsza ilość acetylocholiny uwalnianej z presynaptycznych połączeń nerwowo-mięśniowych i u pacjentów z miastenią należy go stosować z zachowaniem największej ostrożności i tylko w razie wyraźnej konieczności.
Zgłaszano zatrzymanie czynności oddechowej po podaniu domięśniowym kolistymetatu sodowego. Zaburzenia czynności nerek zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia bezdechu i blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego po podaniu kolistymetatu sodowego.
U pacjentów z porfirią kolistymetat sodowy należy stosować ze skrajną ostrożnością.
Zapalenie okrężnicy i rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniem antybiotyków zgłaszano po zastosowaniu prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych i może ono również wystąpić po zastosowaniu kolistymetatu sodowego. Ich nasilenie może być od umiarkowanego do zagrażającego życiu.
Ważne jest, aby wziąć pod uwagę rozpoznanie u pacjentów, u których w czasie stosowania lub stosowaniu kolistymetatu sodowego występuje biegunka (patrz punkt 4.8.). Należy rozważyć przerwanie leczenia cefazoliną oraz rozpoczęcie specyficznego leczenia w kierunku zakażenia Clostridium difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych, które hamują perystaltykę.
U pacjentów otrzymujących kolistymetat sodowy w postaci inhalacji może niekiedy wystąpić skurcz oskrzeli. Zapobieganie wystąpieniu lub leczenie skurczu oskrzeli polega na podawaniu odpowiedniego leku z grupy β2-andrenergicznych. W razie powikłań, leczenie należy przerwać.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z innymi postaciami kolistymetatu sodowego, ze względu na małe doświadczenie i prawdopodobieństwo sumarycznej toksyczności.
Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Mechanizm przekształcenia kolistymetatu sodowego w substancję czynną, kolistynę, nie jest opisany. Mechanizm klirensu kolistyny, w tym w nerkach, jest w równym stopniu nieznany. Kolistymetat sodowy ani kolistyna nie indukowały aktywności żadnego z badanych enzymów P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5) w badaniach in vitro w ludzkich hepatocytach.
Należy brać pod uwagę możliwość występowania interakcji lekowych podczas jednoczesnego podawania kolistymetatu sodowego z lekami o znanym hamującym lub indukującym działaniu na enzymy metabolizujące leki lub z lekami, o których wiadomo, że są substratami nerkowych mechanizmów nośnikowych.
Ze względu na wpływ kolistyny na uwalnianie acetylocholiny, u pacjentów otrzymujących kolistymetat sodowy, należy z zachowaniem ostrożności stosować niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie, ponieważ ich działanie może być wydłużone (patrz punkt 4.4).
U pacjentów z miastenią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego leczenia kolistymetatem sodowym i makrolidami, takimi jak azytromycyna i klarytromycyna, lub fluorochinolonami, takimi jak norfloksacyna i cyprofloksacyna (patrz punkt 4.4).
Należy unikać jednoczesnego stosowania kolistymetatu sodowego z innymi produktami leczniczymi o działaniu neurotoksycznym i (lub) nefrotoksycznym. Należą do nich antybiotyki aminoglikozydowe, takie jak gentamycyna, amikacyna, netylmycyna i tobramycyna. Istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej nefrotoksycznści w przypadku jednoczesnego podania z antybiotykami cefalosporynowymi.
Płodność Brak danych dotyczących możliwego wpływu kolistymetatu sodowego na płodność człowieka.
Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kolistymetatu sodowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone z pojedynczą dawką u kobiet w ciąży wykazały, że kolistymetat sodowy przenika przez łożysko, a tym samym potencjalnie może wywierać toksyczny wpływ na płód, jeśli będzie podawany wielokrotnie w trakcie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach dotyczące wpływu kolistymetatu sodowego na reprodukcję i rozwój są niewystarczające (patrz punkt 5.3, Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Kolistymetat sodowy powinien być stosowany u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść terapeutyczna dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.
Karmienie piersią Kolistymetat sodowy przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią podczas stosowania leku nie jest zalecane.
Pozajelitowe leczenie kolistymetatem sodowym może skutkować neurotoksycznością z możliwością wystąpienia objawów takich jak zawroty głowy, dezorientacja i zaburzenia widzenia. Należy pouczyć pacjentów aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn jeśli takie objawy wystąpią.
Inhalacja leku może spowodować kaszel lub skurcz oskrzeli.
Zgłaszano ból gardła lub jamy ustnej, który może być spowodowany zakażeniem Candida albicans lub nadwrażliwością. Wysypka skórna może również wskazywać na nadwrażliwość. W przypadku jej wystąpienia należy przerwać leczenie.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309; Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działanie niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
może skutkować blokowaniem przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, które może z kolei może doprowadzić do osłabienia mięśni, bezdechu i ewentualnego zatrzymania oddechu. Ponadto przedawkowanie kolistymetatu może spowodować ostrą niewydolność nerek objawiającą się zmniejszeniem objętości oddawanego moczu, zwiększeniem stężenia azotu mocznika i kreatyniny w surowicy.
Brak konkretnego antidotum, dlatego należy stosować leczenie objawowe. Można zastosować środki zwiększające szybkość wydalania kolistyny, tj. diureza forsowana mannitolem, przedłużona hemodializa lub dializa otrzewnowa, jednak ich skuteczność pozostaje nieznana.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne, polimyksyny
Kod ATC: J01XB01
Mechanizm działania Kolistyna jest cyklicznym polipeptydowym lekiem przeciwbakteryjnym, należącym do grupy polimyksyn. Działanie polimyksyn polega na uszkadzaniu błony komórkowej, czego fizjologicznym następstwom jest śmierć bakterii. Polimyksyny działają wybiórczo na bakterie Gram-ujemne, które mają hydrofobową błonę zewnętrzną.
Oporność Bakterie oporne charakteryzują się modyfikacją grup fosforanowych lipopolisacharydów, poprzez zastąpienie etanoloaminą lub aminoarabinozą. W naturalnie opornych bakteriach Gram-ujemnych, takich jak Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia, wszystkie lipidy fosforanowe są zastąpione etanoloaminą lub aminoarabinozą.
Między kolistyną (polimyksyną E) a polimyksyną B można spodziewać się wystąpienia oporności krzyżowej. Ze względu na to, że mechanizm działania polimyksyn różni się od mechanizmu działania innych leków przeciwbakteryjnych, można spodziewać się, że oporność na kolistynę i polimyksyny nie spowoduje wystąpienia oporności na inne grupy leków.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zgłaszano, że polimyksyny mają zależne od stężenia działanie bakteriobójcze na wrażliwe bakterie. Uznaje się, że współczynnik faUC/MIC jest powiązany ze skutecznością kliniczną.
Wartości graniczne wg EUCAST Wrażliwość (S) Oporność (R)a Pseudomonas sppb (≤4 mg/L) (>4 mg/L) a Wartości graniczne dotyczą dawki 4,5 miliona j.m. x 2. Może być konieczna dawka nasycająca (9 000 000 j.m.) b Oznaczanie wartości MIC kolistyny powinno być przeprowadzone z mikrorozcieńczeniem w bulionie. Kontrola jakości powinna być wykonana dla obu szczepów kontrolnych: szczepu wrażliwego (E. coli ATCC 25922 lub P. aeruginosa ATCC 27853), i szczepu opornego na kolistynę E. coli NCTC 13846 (mcr-1 dodatni)
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Informacje dotyczące farmakokinetyki kolistymetatu sodu i kolistyny są ograniczone. Istnieją przesłanki, że właściwości farmakokinetyczne u pacjentów w stanie krytycznym różnią się od właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z mniej nasilonymi zaburzeniami fizjologicznymi, czy uzdrowych ochotników. Następujące dane są oparte na badaniach z zastosowaniem HPLC, w celu określenia stężenia kolistymetatu sodowego (kolistyny) w osoczu.
Stopień absorpcji przez przewód pokarmowy u zdrowej osoby jest nieznaczny.
Wchłanianie leku po podaniu metodą nebulizacji jest zróżnicowane i jest zależne od wielkości cząsteczek w aerozolu, rodzaju nebulizatora i zmian chorobowych w płucach pacjenta. Badania kliniczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach oraz pacjentach z różnymi zakażeniami wykazały, że stężenie leku w surowicy może się wahać od nieoznaczalnego (zero) do potencjalnie leczniczego wynoszącego 4 mg/L lub więcej. Dlatego podczas leczenia pacjentów metodą inhalacji należy zawsze brać pod uwagę możliwość wchłaniania ogólnoustrojowego.
Dystrybucja Objętość dystrybucji kolistyny w zdrowych osób jest mała i odpowiada w przybliżeniu objętości płynu pozakomórkowego (ang. extracellular fluid, ECF). Objętość dystrybucji jest istotnie zwiększona u pacjentów w stanie krytycznym. Wiązanie z białkami jest umiarkowane i zmniejsza się przy większych stężeniach. Jeśli u pacjenta nie występuje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przenikanie do płynu mózgowo rdzeniowego (PMR) jest minimalne, ale zwiększa się w zapaleniu opon.
Zarówno kolistymetat sodowy, jak i kolistyna mają liniową farmakokinetykę w zakresie dawek istotnych klinicznie.
Eliminacja Wydalanie kolistymetatu sodowego po podaniu w nebulizacji nie było badane.
Szacuje się, że około 30% kolistymetatu sodowego jest przekształcane do kolistyny u zdrowych osób, klirens zależy od klirensu kreatyniny, a gdy czynność nerek słabnie, większa ilość kolistymetatu sodowego jest przekształcona do kolistyny. U pacjentów z obniżoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stopień przekształcania może wynosić nawet 60-70%. Kolistymetat sodowy jest wydalany głównie przez nerki poprzez przesączanie kłębuszkowe. U zdrowych osób 60%-70% kolistymetatu sodowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, w ciągu 24 godzin.
Eliminacja czynnej kolistyny nie jest w pełni opisana. Kolistyna ulega rozległemu kanalikowemu wchłanianiu zwrotnemu w nerkach i może być usunięta inną drogą niż przez nerki lub podlega metabolizmowi nerkowemu z możliwą kumulacją w nerkach. Klirens kolistyny zmniejsza się w zaburzeniach czynności nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonego przekształcania kolistymetatu sodowego.
Okres półtrwania kolistyny u zdrowych osób i u osób z mukowiscydozą wynosi odpowiednio około 3 godziny i 4 godziny, z klirensem całkowitym wynoszącym około 3 l/godzinę U pacjentów w stanie krytycznym zgłaszano, że okres półtrwania jest wydłużony o około 9-18 godzin.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane dotyczące potencjalnej genotoksyczności są ograniczone i brak jest danych dotyczących rakotwórczości kolistymetatu sodowego. W badaniach ludzkich limfocytów wykazano indukcję aberracji chromosomalnych pod wpływem kolistymetatu sodowego w warunkach in vitro. Być może jest to związane ze zmniejszeniem obserwowanego indeksu mitotycznego.
Wyniki badań toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i myszach nie wykazały działania teratogennego. Tym niemniej, w badaniach na królikach w okresie organogenezy stwierdzono, że domięśniowe podanie kolistymetatu sodowego w dawce 4,15 mg/kg m.c. i 9,3 mg/kg m.c. powodowało wystąpienie stopy końsko szpotawej u odpowiednio 2,6% i 2,9% płodów. Podane dawki stanowiły 0,5 i 1,2 maksymalnej dawki dobowej stosowanej u ludzi. Ponadto, stwierdzono że podawanie dawki 9,3 mg/kg m.c. wiązało się ze zwiększonym wchłanianiem.
Poza informacjami przedstawionymi w pozostałych częściach charakterystyki produktu leczniczego brak jest innych przedklinicznych danych o bezpieczeństwie istotnych z punktu widzenia lekarza przepisującego lek.
6.1 Substancje pomocnicze
Brak
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Należy unikać mieszanych roztworów do nebulizacji zawierających kolistymetat sodowy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
Roztwór rekonstytuowany: Hydroliza kolistymetatu jest znacznie zwiększona po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu poniżej krytycznego stężenia micelarnego około 80 000 j.m. na ml.
Roztwory poniżej tego stężenia należy użyć natychmiast.
Po rekonstytucji w oryginalnej fiolce, wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu o stężeniu ≥ 80 000 j.m./ml dla:
- 1 000 000 j.m. przez 3 godziny w temperaturze 2-8°C po rozcieńczeniu w 3 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub wody do wstrzykiwań
- 2 000 000 j.m. przez 3 godziny w temperaturze 2-8°C po rozcieńczeniu w 4 ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda otwarcia/rekonstytucji/rozcieńczania uniemożliwia wystąpienie ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. W razie niezużycia produktu od razu za czas zużycia i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Aby zobaczyć warunki przechowywania po pierwszym otwarciu / rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Dla 1 000 000 j.m.: Fiolki o pojemności > 10 ml z bezbarwnego szkła (typu I), zamknięte 20 mm korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) i zabezpieczone 20 mm aluminiowym wieczkiem (typu pull-off w kolorze białym, lub typu tear-off w kolorze szarym).
Dla 2 000 000 j.m.: Fiolka o objętości >10ml z bezbarwnego szkła (typu I), z 20 mm korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) i 20 mm aluminiowym wieczkiem (typu pull-off w kolorze pomarańczowym, lub typu tear-off w kolorze fioletowym).
Wielkości opakowań po 1, 10 i 30 fiolek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Instrukcja przygotowania roztworu do nebulizatora Zawartość fiolki należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań lub w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
Kolistymetat sodowy przejawia wysoką rozpuszczalność w środku do rekonstytucji. Aby rozcieńczyć produkt leczniczy należy dodać 3 ml izotonicznego roztworu chlorku sodowego (0, 9% w/w), do fiolki z lekiem Colistimethatum natricum Noridem, 1 000 000 j.m., delikatnie wstrząsając lub dodać 4 ml izotonicznego chlorku sodu do fiolki z lekiem Colistimethatum natricum Noridem, 2 000 000 j.m., delikatnie wstrząsając. Zużyte powietrze z nebulizatora może być odprowadzone do atmosfery bezpośrednio lub przy użyciu filtra. Nebulizacja powinna odbyć się w dobrze wentylowanym pomieszczeniu,
Po rekonstytucji, roztwór jest przejrzysty i bezbarwny lub nie bardziej intensywnie zabarwiony niż roztwór Y6, bez widocznych cząstek stałych.
Roztwory są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, a wszelkie pozostałości roztworu należy wyrzucić.
7. Podmiot odpowiedzialny
Noridem Enterprises Limited, Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, Nikosia 1065, Cypr
8. Numer pozwolenia
Pozwolenie nr:
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
Jedna fiolka zawiera 1 000 000 j.m. kolistymetatu sodowego (Colistimethatum natricum). Jedna fiolka zawiera 2 000 000 j.m. kolistymetatu sodowego (Colistimethatum natricum).
Proszek do sporządzania roztworu do nebulizacji.
Proszek ma barwę białą lub białawą.
pH 1 fiolki kolistymetatu sodowego 1 000 000 j.m. w 3 ml: 6.5 - 8.5 pH 1 fiolki kolistymetatu sodowego 2 000 000 j.m. w 4 ml: 6.5 - 8.5
Produkt leczniczy Colistimethatum natricum Noridem w postaci roztworu do inhalacji jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą w leczeniu przewlekłych zakażeń płuc wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa (patrz punkt 5.1).
Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Zaleca się podawanie kolistymetatu sodowego pod nadzorem lekarzy z odpowiednim doświadczeniem w zakresie jego stosowania.
Dawkowanie Dawkowanie należy dostosować w zależności od ciężkości choroby i odpowiedzi klinicznej.
Zakres zalecanych dawek:
Podawanie w postaci inhalacji
Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 2 lat i starsze Od 1 do 2 milionów j.m. 2 do 3 razy na dobę (maksymalnie 6 000 000 j.m./dobę)
Dzieci w wieku poniżej 2 lat Od 0,5 do 1 miliona j.m. dwa razy na dobę (maksymalnie 2 000 000 j.m./dobę)
Należy przestrzegać odpowiednich wytycznych klinicznych dotyczących schematów leczenia, w tym czasu trwania leczenia, częstości i jednoczesnego podawania innych leków przeciwbakteryjnych.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Zaburzenia czynności nerek Uważa się, że modyfikacja nie jest konieczna, jednak zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Uważa się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Sposób podawania
Podanie wziewne.
Odpowiednie są nebulizatory wielokrotnego użytku, w tym PARI LC PLUS lub PARI LC SPRINT, które stosuje się z właściwym kompresorem (PARI TurboBOY SX) lub nebulizator membranowy, na przykład eFlow rapid. Oba rodzaje kompresorów posiadają włącznik on/off (wł/wył) i są przyjazne dla użytkownika.
Lek Colistimethatum natricum Noridem, 1 000 000 j.m. należy podawać metodą nebulizacji przy użyciu odpowiedniego nebulizatora wymienionego powyżej.
Poniższa tabela zawiera zestawienie różnych modeli nebulizatorów oraz ich parametrów zmierzonych w trakcie badań in vitro:
| Model nebulizatora | |||
|---|---|---|---|
| Parametr | PARI LC Sprint | PARI LC plus | eFlow rapid |
| Całkowita ilość leku dostarczonego przez ustnik nebulizatora (1 000 000 j.m) | 0,670 | 0,607 | 0,542 |
| Szybkość dostarczania leku (1 000 000 j.m./minutę) | 0,076 | 0,068 | 0,128 |
| Frakcja respirabilna (% <5 μm) | 59,74 | 51,1 | 49,5 |
| Emisja wielkości cząsteczek. Średnia aerodynamiczna wielkość wytwarzanych cząsteczek ( MMAD) (μm) | 3,8 | 4,6 | 4,6 |
| Geometryczne Odchylenie Standardowe (GSD) | 2,5 | 2,4 | 2,1 |
| Mierzone przy zastosowaniu kolistymetatu sodowego 1 000 000 j.m. rozpuszczonego w 3 ml 0,9% roztworu chlorku sodu |
Kolistymetat sodowy przejawia wysoką rozpuszczalność w środku do rekonstytucji. Aby rozcieńczyć produkt leczniczy należy dodać 3 ml izotonicznego roztworu chlorku sodowego (0,9% w/w), do fiolki z lekiem Colistimethatum natricum Noridem, 1 000 000 j.m., delikatnie wstrząsając.
Lek Colistimethatum natricum Noridem, 2 000 000 j.m. należy podawać metodą nebulizacji przy użyciu odpowiedniego nebulizatora wymienionego powyżej.
Poniższa tabela zawiera zestawienie różnych modeli nebulizatorów oraz ich parametrów zmierzonych w trakcie badań in vitro:
| Model nebulizatora |
|---|
| Parametr PARI LC PARI LC eFlow rapid |
Sprint plus
| Całkowita ilość leku dostarczonego przez ustnik nebulizatora (1 000 000 j.m.) | 1,256 | 1,319 | 1,207 |
|---|---|---|---|
| Zakres dostarczania leku (1 000 000 j.m./minutę) | 0,119 | 0,124 | 0,183 |
| Frakcja respirabilna (% <5 μm) | 65,3 | 53,7 | 50,0 |
| Emisja wielkości cząsteczek. Średnia aerodynamiczna wielkość wytwarzanych cząsteczek ( MMAD) (μm) | 3,7 | 4,4 | 4,8 |
| Geometryczne Odchylenie Standardowe (GSD) | 2,4 | 2,1 | 1,8 |
| Mierzone przy użyciu kolistymetatu sodowego 2 000 000 j.m. rozpuszczonego w 4 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. |
Kolistymetat sodowy przejawia wysoką rozpuszczalność w podłożu do rekonstytucji. Aby rozcieńczyć produkt leczniczy należy dodać 4 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu (0,9% w/w), do fiolki z lekiem Colistimethatum natricum Noridem, 2 000 000 j.m., delikatnie wstrząsając.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Należy unikać energicznego wstrząsania, aby uniknąć spienienia roztworu. Otrzymany roztwór do nebulizacji powinien być przezroczysty i ostrożnie przeniesiony do zbiornika lekowego w nebulizatorze.
Roztwór jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku, a wszelkie pozostałości roztworu należy wyrzucić.
Nebulizator należy przechowywać zgodnie z dołączonymi do niego instrukcjami użytkowania.
Pacjent powinien siedzieć prosto i oddychać normalnie podczas inhalacji. Inhalację należy wykonywać bez żadnych zakłóceń normalnego procesu oddychaniu.
Po użyciu nebulizator należy wyczyścić i zdezynfekować zgodnie z opisem w „instrukcji użytkowania” dołączonej do danego nebulizatora.
Kolistymetat sodowy w roztworze wodnym ulega hydrolizie do substancji czynnej, kolistyny. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania przygotowanych roztworów, patrz punkt 6.6.
W razie stosowania innych zabiegów przez pacjenta, należy je wykonywać w kolejności zalecanej przez lekarza.
Przeliczenie leku W Unii Europejskiej dawka kolistymetatu sodowego musi być przepisywana i podawana wyłącznie w jednostkach międzynarodowych (j.m.). Na oznakowaniu produktu podana jest liczba (j.m.) w fiolce.
Z powodu różnych sposobów wyrażania dawki w odniesieniu do mocy, dochodziło do zamieszania i błędów w leczeniu. W Stanach Zjednoczonych i innych częściach świata dawka jest wyrażana w miligramach aktywności kolistyny zasady (mg CBA).
Poniższa tabela przeliczeniowa jest przygotowana w celach informacyjnych, a wartości należy traktować tylko jako nominalne i przybliżone
Tabela przeliczenia kolistymetatu sodowego
| Moc | ≈ masa kolistymetatu | |
|---|---|---|
| sodowego (mg) * | ||
| j.m. | ≈ mg CBA | |
| 12 500 | 0,4 | 1 |
| 150 000 | 5 | 12 |
| 1 000 000 | 34 | 80 |
| 4 500 000 | 150 | 360 |
| 9 000 000 | 300 | 720 |
- Nominalna moc substancji leczniczej = 12 500 j.m./mg
Nadwrażliwość na kolistymetat sodowy, kolistynę lub inne polimyksyny.
U każdego pacjenta należy kontrolować czynność nerek na początku leczenia i regularnie w czasie leczenia. Dawkę kolistymetatu sodowego należy dostosować zgodnie z klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.2). Pacjenci z hipowolemią lub otrzymujący inne potencjalnie nefrotoksyczne leki, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka nefrotoksyczności spowodowanej kolistyną (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nefrotoksyczność zgłaszano w niektórych badaniach jako powiązaną z dawką skumulowaną i czasem trwania leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z przedłużonego czasu trwania leczenia wobec zwiększonego ryzyka toksyczności dla nerek.
Należy zachować ostrożność podczas podawania kolistymetatu niemowlętom w wieku <1 roku życia, ponieważ czynność nerek w tej grupie wiekowej nie jest w pełni dojrzała. Ponadto nie jest znany wpływ niedojrzałej czynności nerek i metabolizmu na przekształcenie kolistymetatu sodowego w kolistynę.
Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy bezwzględnie przerwać leczenie kolistymetatem sodowym i wdrożyć odpowiednie działania.
Zgłaszano, że duże stężenie kolistymetatu sodowego w surowicy, które może być spowodowane przedawkowaniem lub niezmniejszeniem dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, prowadziło do wystąpienia objawów działania neurotoksycznego, takich jak parestezje twarzy, osłabienie mięśni, zawroty głowy, niewyraźna mowa, niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia widzenia, splątanie, psychoza i bezdech. Należy prowadzić obserwację w celu wykrycia parestezji okołoustnych i parestezji kończyn, będących oznakami przedawkowania (patrz punkt 4.9).
Jak wiadomo, kolistymetat sodowy zmniejsza ilość acetylocholiny uwalnianej z presynaptycznych połączeń nerwowo-mięśniowych i u pacjentów z miastenią należy go stosować z zachowaniem największej ostrożności i tylko w razie wyraźnej konieczności.
Zgłaszano zatrzymanie czynności oddechowej po podaniu domięśniowym kolistymetatu sodowego. Zaburzenia czynności nerek zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia bezdechu i blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego po podaniu kolistymetatu sodowego.
U pacjentów z porfirią kolistymetat sodowy należy stosować ze skrajną ostrożnością.
Zapalenie okrężnicy i rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniem antybiotyków zgłaszano po zastosowaniu prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych i może ono również wystąpić po zastosowaniu kolistymetatu sodowego. Ich nasilenie może być od umiarkowanego do zagrażającego życiu.
Ważne jest, aby wziąć pod uwagę rozpoznanie u pacjentów, u których w czasie stosowania lub stosowaniu kolistymetatu sodowego występuje biegunka (patrz punkt 4.8.). Należy rozważyć przerwanie leczenia cefazoliną oraz rozpoczęcie specyficznego leczenia w kierunku zakażenia Clostridium difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych, które hamują perystaltykę.
U pacjentów otrzymujących kolistymetat sodowy w postaci inhalacji może niekiedy wystąpić skurcz oskrzeli. Zapobieganie wystąpieniu lub leczenie skurczu oskrzeli polega na podawaniu odpowiedniego leku z grupy β2-andrenergicznych. W razie powikłań, leczenie należy przerwać.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z innymi postaciami kolistymetatu sodowego, ze względu na małe doświadczenie i prawdopodobieństwo sumarycznej toksyczności.
Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Mechanizm przekształcenia kolistymetatu sodowego w substancję czynną, kolistynę, nie jest opisany. Mechanizm klirensu kolistyny, w tym w nerkach, jest w równym stopniu nieznany. Kolistymetat sodowy ani kolistyna nie indukowały aktywności żadnego z badanych enzymów P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5) w badaniach in vitro w ludzkich hepatocytach.
Należy brać pod uwagę możliwość występowania interakcji lekowych podczas jednoczesnego podawania kolistymetatu sodowego z lekami o znanym hamującym lub indukującym działaniu na enzymy metabolizujące leki lub z lekami, o których wiadomo, że są substratami nerkowych mechanizmów nośnikowych.
Ze względu na wpływ kolistyny na uwalnianie acetylocholiny, u pacjentów otrzymujących kolistymetat sodowy, należy z zachowaniem ostrożności stosować niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie, ponieważ ich działanie może być wydłużone (patrz punkt 4.4).
U pacjentów z miastenią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego leczenia kolistymetatem sodowym i makrolidami, takimi jak azytromycyna i klarytromycyna, lub fluorochinolonami, takimi jak norfloksacyna i cyprofloksacyna (patrz punkt 4.4).
Należy unikać jednoczesnego stosowania kolistymetatu sodowego z innymi produktami leczniczymi o działaniu neurotoksycznym i (lub) nefrotoksycznym. Należą do nich antybiotyki aminoglikozydowe, takie jak gentamycyna, amikacyna, netylmycyna i tobramycyna. Istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej nefrotoksycznści w przypadku jednoczesnego podania z antybiotykami cefalosporynowymi.
Płodność Brak danych dotyczących możliwego wpływu kolistymetatu sodowego na płodność człowieka.
Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kolistymetatu sodowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone z pojedynczą dawką u kobiet w ciąży wykazały, że kolistymetat sodowy przenika przez łożysko, a tym samym potencjalnie może wywierać toksyczny wpływ na płód, jeśli będzie podawany wielokrotnie w trakcie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach dotyczące wpływu kolistymetatu sodowego na reprodukcję i rozwój są niewystarczające (patrz punkt 5.3, Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Kolistymetat sodowy powinien być stosowany u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść terapeutyczna dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.
Karmienie piersią Kolistymetat sodowy przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią podczas stosowania leku nie jest zalecane.
Pozajelitowe leczenie kolistymetatem sodowym może skutkować neurotoksycznością z możliwością wystąpienia objawów takich jak zawroty głowy, dezorientacja i zaburzenia widzenia. Należy pouczyć pacjentów aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn jeśli takie objawy wystąpią.
Inhalacja leku może spowodować kaszel lub skurcz oskrzeli.
Zgłaszano ból gardła lub jamy ustnej, który może być spowodowany zakażeniem Candida albicans lub nadwrażliwością. Wysypka skórna może również wskazywać na nadwrażliwość. W przypadku jej wystąpienia należy przerwać leczenie.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309; Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działanie niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
może skutkować blokowaniem przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, które może z kolei może doprowadzić do osłabienia mięśni, bezdechu i ewentualnego zatrzymania oddechu. Ponadto przedawkowanie kolistymetatu może spowodować ostrą niewydolność nerek objawiającą się zmniejszeniem objętości oddawanego moczu, zwiększeniem stężenia azotu mocznika i kreatyniny w surowicy.
Brak konkretnego antidotum, dlatego należy stosować leczenie objawowe. Można zastosować środki zwiększające szybkość wydalania kolistyny, tj. diureza forsowana mannitolem, przedłużona hemodializa lub dializa otrzewnowa, jednak ich skuteczność pozostaje nieznana.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne, polimyksyny
Kod ATC: J01XB01
Mechanizm działania Kolistyna jest cyklicznym polipeptydowym lekiem przeciwbakteryjnym, należącym do grupy polimyksyn. Działanie polimyksyn polega na uszkadzaniu błony komórkowej, czego fizjologicznym następstwom jest śmierć bakterii. Polimyksyny działają wybiórczo na bakterie Gram-ujemne, które mają hydrofobową błonę zewnętrzną.
Oporność Bakterie oporne charakteryzują się modyfikacją grup fosforanowych lipopolisacharydów, poprzez zastąpienie etanoloaminą lub aminoarabinozą. W naturalnie opornych bakteriach Gram-ujemnych, takich jak Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia, wszystkie lipidy fosforanowe są zastąpione etanoloaminą lub aminoarabinozą.
Między kolistyną (polimyksyną E) a polimyksyną B można spodziewać się wystąpienia oporności krzyżowej. Ze względu na to, że mechanizm działania polimyksyn różni się od mechanizmu działania innych leków przeciwbakteryjnych, można spodziewać się, że oporność na kolistynę i polimyksyny nie spowoduje wystąpienia oporności na inne grupy leków.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zgłaszano, że polimyksyny mają zależne od stężenia działanie bakteriobójcze na wrażliwe bakterie. Uznaje się, że współczynnik faUC/MIC jest powiązany ze skutecznością kliniczną.
Wartości graniczne wg EUCAST Wrażliwość (S) Oporność (R)a Pseudomonas sppb (≤4 mg/L) (>4 mg/L) a Wartości graniczne dotyczą dawki 4,5 miliona j.m. x 2. Może być konieczna dawka nasycająca (9 000 000 j.m.) b Oznaczanie wartości MIC kolistyny powinno być przeprowadzone z mikrorozcieńczeniem w bulionie. Kontrola jakości powinna być wykonana dla obu szczepów kontrolnych: szczepu wrażliwego (E. coli ATCC 25922 lub P. aeruginosa ATCC 27853), i szczepu opornego na kolistynę E. coli NCTC 13846 (mcr-1 dodatni)
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Informacje dotyczące farmakokinetyki kolistymetatu sodu i kolistyny są ograniczone. Istnieją przesłanki, że właściwości farmakokinetyczne u pacjentów w stanie krytycznym różnią się od właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z mniej nasilonymi zaburzeniami fizjologicznymi, czy uzdrowych ochotników. Następujące dane są oparte na badaniach z zastosowaniem HPLC, w celu określenia stężenia kolistymetatu sodowego (kolistyny) w osoczu.
Stopień absorpcji przez przewód pokarmowy u zdrowej osoby jest nieznaczny.
Wchłanianie leku po podaniu metodą nebulizacji jest zróżnicowane i jest zależne od wielkości cząsteczek w aerozolu, rodzaju nebulizatora i zmian chorobowych w płucach pacjenta. Badania kliniczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach oraz pacjentach z różnymi zakażeniami wykazały, że stężenie leku w surowicy może się wahać od nieoznaczalnego (zero) do potencjalnie leczniczego wynoszącego 4 mg/L lub więcej. Dlatego podczas leczenia pacjentów metodą inhalacji należy zawsze brać pod uwagę możliwość wchłaniania ogólnoustrojowego.
Dystrybucja Objętość dystrybucji kolistyny w zdrowych osób jest mała i odpowiada w przybliżeniu objętości płynu pozakomórkowego (ang. extracellular fluid, ECF). Objętość dystrybucji jest istotnie zwiększona u pacjentów w stanie krytycznym. Wiązanie z białkami jest umiarkowane i zmniejsza się przy większych stężeniach. Jeśli u pacjenta nie występuje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przenikanie do płynu mózgowo rdzeniowego (PMR) jest minimalne, ale zwiększa się w zapaleniu opon.
Zarówno kolistymetat sodowy, jak i kolistyna mają liniową farmakokinetykę w zakresie dawek istotnych klinicznie.
Eliminacja Wydalanie kolistymetatu sodowego po podaniu w nebulizacji nie było badane.
Szacuje się, że około 30% kolistymetatu sodowego jest przekształcane do kolistyny u zdrowych osób, klirens zależy od klirensu kreatyniny, a gdy czynność nerek słabnie, większa ilość kolistymetatu sodowego jest przekształcona do kolistyny. U pacjentów z obniżoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stopień przekształcania może wynosić nawet 60-70%. Kolistymetat sodowy jest wydalany głównie przez nerki poprzez przesączanie kłębuszkowe. U zdrowych osób 60%-70% kolistymetatu sodowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, w ciągu 24 godzin.
Eliminacja czynnej kolistyny nie jest w pełni opisana. Kolistyna ulega rozległemu kanalikowemu wchłanianiu zwrotnemu w nerkach i może być usunięta inną drogą niż przez nerki lub podlega metabolizmowi nerkowemu z możliwą kumulacją w nerkach. Klirens kolistyny zmniejsza się w zaburzeniach czynności nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonego przekształcania kolistymetatu sodowego.
Okres półtrwania kolistyny u zdrowych osób i u osób z mukowiscydozą wynosi odpowiednio około 3 godziny i 4 godziny, z klirensem całkowitym wynoszącym około 3 l/godzinę U pacjentów w stanie krytycznym zgłaszano, że okres półtrwania jest wydłużony o około 9-18 godzin.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane dotyczące potencjalnej genotoksyczności są ograniczone i brak jest danych dotyczących rakotwórczości kolistymetatu sodowego. W badaniach ludzkich limfocytów wykazano indukcję aberracji chromosomalnych pod wpływem kolistymetatu sodowego w warunkach in vitro. Być może jest to związane ze zmniejszeniem obserwowanego indeksu mitotycznego.
Wyniki badań toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i myszach nie wykazały działania teratogennego. Tym niemniej, w badaniach na królikach w okresie organogenezy stwierdzono, że domięśniowe podanie kolistymetatu sodowego w dawce 4,15 mg/kg m.c. i 9,3 mg/kg m.c. powodowało wystąpienie stopy końsko szpotawej u odpowiednio 2,6% i 2,9% płodów. Podane dawki stanowiły 0,5 i 1,2 maksymalnej dawki dobowej stosowanej u ludzi. Ponadto, stwierdzono że podawanie dawki 9,3 mg/kg m.c. wiązało się ze zwiększonym wchłanianiem.
Poza informacjami przedstawionymi w pozostałych częściach charakterystyki produktu leczniczego brak jest innych przedklinicznych danych o bezpieczeństwie istotnych z punktu widzenia lekarza przepisującego lek.
6.1 Substancje pomocnicze
Brak
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Należy unikać mieszanych roztworów do nebulizacji zawierających kolistymetat sodowy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
Roztwór rekonstytuowany: Hydroliza kolistymetatu jest znacznie zwiększona po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu poniżej krytycznego stężenia micelarnego około 80 000 j.m. na ml.
Roztwory poniżej tego stężenia należy użyć natychmiast.
Po rekonstytucji w oryginalnej fiolce, wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu o stężeniu ≥ 80 000 j.m./ml dla:
- 1 000 000 j.m. przez 3 godziny w temperaturze 2-8°C po rozcieńczeniu w 3 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub wody do wstrzykiwań
- 2 000 000 j.m. przez 3 godziny w temperaturze 2-8°C po rozcieńczeniu w 4 ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda otwarcia/rekonstytucji/rozcieńczania uniemożliwia wystąpienie ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. W razie niezużycia produktu od razu za czas zużycia i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Aby zobaczyć warunki przechowywania po pierwszym otwarciu / rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Dla 1 000 000 j.m.: Fiolki o pojemności > 10 ml z bezbarwnego szkła (typu I), zamknięte 20 mm korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) i zabezpieczone 20 mm aluminiowym wieczkiem (typu pull-off w kolorze białym, lub typu tear-off w kolorze szarym).
Dla 2 000 000 j.m.: Fiolka o objętości >10ml z bezbarwnego szkła (typu I), z 20 mm korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) i 20 mm aluminiowym wieczkiem (typu pull-off w kolorze pomarańczowym, lub typu tear-off w kolorze fioletowym).
Wielkości opakowań po 1, 10 i 30 fiolek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Instrukcja przygotowania roztworu do nebulizatora Zawartość fiolki należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań lub w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
Kolistymetat sodowy przejawia wysoką rozpuszczalność w środku do rekonstytucji. Aby rozcieńczyć produkt leczniczy należy dodać 3 ml izotonicznego roztworu chlorku sodowego (0, 9% w/w), do fiolki z lekiem Colistimethatum natricum Noridem, 1 000 000 j.m., delikatnie wstrząsając lub dodać 4 ml izotonicznego chlorku sodu do fiolki z lekiem Colistimethatum natricum Noridem, 2 000 000 j.m., delikatnie wstrząsając. Zużyte powietrze z nebulizatora może być odprowadzone do atmosfery bezpośrednio lub przy użyciu filtra. Nebulizacja powinna odbyć się w dobrze wentylowanym pomieszczeniu,
Po rekonstytucji, roztwór jest przejrzysty i bezbarwny lub nie bardziej intensywnie zabarwiony niż roztwór Y6, bez widocznych cząstek stałych.
Roztwory są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, a wszelkie pozostałości roztworu należy wyrzucić.
7. Podmiot odpowiedzialny
Noridem Enterprises Limited, Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, Nikosia 1065, Cypr
8. Numer pozwolenia
Pozwolenie nr:
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: