Kolistymetat

Polimyksyna, cykliczny polipeptyd przeciwbakteryjny; grupa: inne leki przeciwbakteryjne, polimyksyny. Mechanizm polega na uszkadzaniu błony komórkowej bakterii, czego następstwem jest ich śmierć. Działanie wybiórcze wobec bakterii Gram-ujemnych, mających hydrofobową błonę zewnętrzną. Spektrum i mechanizm zbliżone do polimyksyny B, przy czym kolistyna w postaci siarczanu jest nieco, a kolistymetat znacznie mniej aktywny. Charakter bakteriobójczy: zależne od stężenia działanie bakteriobójcze wobec bakterii wrażliwych; za parametr powiązany ze skutecznością kliniczną uznaje się współczynnik fAUC/MIC. Oporność: bakterie oporne cechuje modyfikacja grup fosforanowych lipopolisacharydów przez podstawienie etanoloaminą lub aminoarabinozą. W bakteriach o oporności naturalnej (np. Proteus mirabilis, Burkholderia cepacia) wszystkie lipidy fosforanowe są w ten sposób podstawione. Między kolistyną (polimyksyną E) a polimyksyną B możliwa oporność krzyżowa. Z uwagi na odmienny od innych klas mechanizm działania nie oczekuje się, by oporność na kolistynę i polimyksyny wywoływała oporność na inne grupy leków.

Ciężkie zakażenia wywołane wybranymi tlenowymi drobnoustrojami chorobotwórczymi Gram-ujemnymi, u pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia – u dorosłych i dzieci, w tym u noworodków; postać do wstrzykiwań i infuzji. Przewlekłe zakażenia płuc wywołane przez Pseudomonas aeruginosa u chorych z mukowiscydozą – u dorosłych oraz dzieci i młodzieży; postać do nebulizacji oraz do inhalacji. Zakażenia ośrodkowego układu nerwowego – podanie dooponowe i do komory mózgowej. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkę i czas leczenia dobiera się w zależności od ciężkości zakażenia i odpowiedzi klinicznej. Dobierając dawkę do podawania i czas trwania leczenia należy uwzględniać ciężkość zakażenia i odpowiedź kliniczną. Dawkę wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) kolistymetatu sodowego; czystej kolistynie przypisano moc 1000 µg aktywności podstawowej/mg (30 000 j.m./mg), a nominalna moc kolistymetatu sodowego wynosi 12 500 j.m./mg. Podanie dożylne (leczenie ogólnoustrojowe): Dorośli i młodzież – dawka podtrzymująca wynosi 9 mln j.m./dobę, w 2-3 dawkach podzielonych. U pacjentów w stanie krytycznym należy podać dawkę nasycającą 9 milionów j.m. Nie określono, jaki powinien być najwłaściwszy odstęp czasu do podania pierwszej dawki podtrzymującej. Modelowanie wskazuje, że w niektórych przypadkach, u pacjentów z dobrą czynnością nerek, może być konieczne podawanie dawki nasycającej i podtrzymującej do 12 mln j.m.; doświadczenie kliniczne z takimi dawkami jest jednak skrajnie ograniczone i nie określono bezpieczeństwa stosowania. Dawka nasycająca dotyczy pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z zaburzeniami czynności nerek, w tym pacjentów poddawanych leczeniu nerkozastępczemu. Zaburzenia czynności nerek: w zaburzeniach czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki, ale dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone. Dawkowanie wg klirensu kreatyniny stanowi jedynie wskazówkę. Leczenie nerkozastępcze: wydaje się, że kolistyna podlega dializie przeprowadzanej za pomocą konwencjonalnej hemodializy i ciągłej dożylnej hemofiltracji lub hemodiafiltracji (CVVHF, CVVHDF). Nie można podać dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania; można rozważyć poniższe schematy. Hemodializa – dni bez HD: 2,25 mln j.m./dobę (2,2 do 2,3 mln j.m./dobę). Dni z HD: 3 mln j.m. w dniach z hemodializą, do podawania po sesji HD; zalecane jest podawanie dwa razy na dobę. CVVHF lub CVVHDF – jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek; zalecane jest podawanie trzy razy na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; należy zachować ostrożność podczas podawania kolistymetatu sodowego u tych pacjentów. Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Dzieci i młodzież: dane potwierdzające dawkowanie są bardzo ograniczone; podczas doboru dawki należy uwzględnić dojrzałość nerek, a dawkę określić na podstawie beztłuszczowej masy ciała. Należy zachować ostrożność podczas podawania kolistymetatu sodowego dzieciom poniżej 1 roku życia, ponieważ czynność nerek w tej grupie wiekowej nie jest w pełni dojrzała; nie jest też znany wpływ niedojrzałej czynności nerek i metabolizmu na przekształcanie kolistymetatu sodowego w kolistynę. Noworodki, niemowlęta i dzieci o masie ciała ≤40 kg – 75 000 do 150 000 j.m./kg mc./dobę, w 3 dawkach podzielonych. U dzieci o masie ciała większej niż 40 kg należy rozważyć zastosowanie zaleceń dotyczących dawkowania u dorosłych. Stosowanie dawek >150 000 j.m./kg mc./dobę zgłaszano u dzieci z mukowiscydozą. Brak danych dotyczących stosowania lub wielkości dawki nasycającej u dzieci w stanie krytycznym. Nie określono zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podania dożylnego: roztwór można podawać dożylnie we wstrzyknięciach lub w powolnej infuzji trwającej 30-60 minut. Wg jednego ze schematów kolistymetat sodowy zwykle podaje się w infuzji dożylnej w 50 mL roztworu przez około 30 minut lub we wstrzyknięciu dożylnym (dawkę do 2 mln IU) w 10 mL roztworu przez co najmniej 5 minut. Kolistymetat sodowy w roztworze wodnym ulega hydrolizie do substancji czynnej, kolistyny; przygotowanie dawki, zwłaszcza przy łączeniu wielu fiolek, wymaga techniki ściśle aseptycznej. Podanie domięśniowe: jeśli podanie dożylne jest niemożliwe, kolistymetat sodowy można podać domięśniowo (wstrzykiwać powoli w duże mięśnie). Podanie dooponowe i do komory mózgowej (dorośli): na podstawie ograniczonych danych zaleca się dawkę 125 000 j.m./dobę. Zwykle dawka jednorazowa odpowiada dawce dobowej. U dzieci nie można podać szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania w podaniu dooponowym i do komory mózgowej. Podanie wziewne/inhalacja: dawkowanie należy dostosować w zależności od ciężkości choroby i odpowiedzi klinicznej. Dorośli, młodzież i dzieci w wieku ≥2 lat – od 1 do 2 mln j.m. dwa do trzech razy na dobę (maksymalnie 6 mln j.m./dobę). Podaje się metodą nebulizacji przy użyciu odpowiednich nebulizatorów. Podczas nebulizacji pacjent powinien siedzieć w pozycji wyprostowanej i oddychać normalnie, bez przerywania normalnego oddychania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na kolistynę lub polimyksynę B Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek – konieczna kontrola czynności nerek i dostosowanie dawki wg klirensu kreatyniny - hipowolemia lub jednoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych, zwiększające ryzyko nefrotoksyczności - niemowlęta poniżej 1. roku życia z uwagi na niedojrzałą czynność nerek - miastenia, gdyż kolistymetat zmniejsza uwalnianie acetylocholiny z zakończeń nerwowo-mięśniowych - porfiria - biegunka lub podejrzenie zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykami, w tym rzekomobłoniastego, o nasileniu od umiarkowanego do zagrażającego życiu

Jednoczesne podanie dożylne z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym wymaga dużej ostrożności ze względu na ryzyko sumowania toksyczności. Ostrożności wymaga też łączenie z innymi postaciami tej samej substancji ze względu na małe doświadczenie i prawdopodobieństwo sumarycznej toksyczności. Z uwagi na wpływ kolistyny na uwalnianie acetylocholiny, niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie należy kojarzyć ostrożnie – możliwe wydłużenie ich działania. U pacjentów z miastenią ostrożnie kojarzyć z makrolidami (azytromycyna, klarytromycyna) oraz fluorochinolonami (norfloksacyna, cyprofloksacyna). Uwzględniać możliwość interakcji z lekami hamującymi lub indukującymi enzymy metabolizujące leki oraz z substratami nerkowych mechanizmów nośnikowych. W badaniach in vitro w ludzkich hepatocytach kolistymetat sodowy ani kolistyna nie indukowały aktywności izoenzymów CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5).

Leczenie ogólnoustrojowe: neurotoksyczność – możliwa wskutek przedawkowania, braku obniżenia dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, jednoczesnego stosowania leków blokujących przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe lub innych leków o podobnym działaniu neurologicznym; obniżenie dawki może złagodzić objawy; obejmuje bezdech, zaburzenia zmysłów (takie jak parestezje i zawroty głowy) oraz rzadziej niestabilność naczynioruchową, niewyraźne mówienie, zaburzenia widzenia, dezorientację czy psychozę. Wg innego opisu przemijające zaburzenia czucia (parestezje w obrębie twarzy), zawroty głowy, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, stan splątania i psychozy mogą pojawić się u pacjentów otrzymujących duże dawki, u pacjentów z niewydolnością nerek z niewłaściwie zmniejszoną dawką oraz przy jednoczesnym stosowaniu leków typu kurary lub leków o działaniu neurotoksycznym. U pacjentów z mukowiscydozą zaburzenia neurologiczne odnotowano nawet u 27% chorych; na ogół są łagodne i ustępują w trakcie lub krótko po leczeniu. Zaburzenia nerek: działania niepożądane dotyczące czynności nerek u pacjentów stosujących dawki wyższe niż zalecane przy prawidłowej czynności nerek, bez zmniejszenia dawki w zaburzeniach czynności nerek lub przy równoczesnym stosowaniu innych leków nefrotoksycznych; zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. U chorych z mukowiscydozą leczonych w zalecanych granicach dawkowania nefrotoksyczność występowała rzadko (mniej niż 1%), natomiast u ciężko chorych hospitalizowanych bez mukowiscydozy zgłaszano ją u około 20% przypadków. Zaburzenia metabolizmu: po podaniu dożylnym z częstością nieznaną zgłaszano rzekomy zespół Barttera. Nadwrażliwość: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka skórna i gorączka polekowa – wymagają przerwania leczenia. Miejsce podania: podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka. Podanie w nebulizacji/inhalacji: kaszel lub skurcz oskrzeli; ból w gardle lub jamie ustnej spowodowany nadwrażliwością lub zakażeniem drożdżakami Candida albicans oraz wysypki skórne spowodowane nadwrażliwością.

Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych danych u kobiet w ciąży. W badaniach z pojedynczą dawką wykazano, że kolistymetat sodowy przenika przez barierę łożyskową. Podanie dawek wielokrotnych w ciąży może wiązać się z ryzykiem toksycznego działania na płód. Dopuszczalny w ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść terapeutyczna dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu. Płodność/rozwój: badania na zwierzętach są niewystarczające do oceny działania na rozmnażanie i rozwój; badania na szczurach i myszach nie wykazały działania teratogennego. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka matki; u kobiet karmiących piersią stosować ostrożnie, tylko w razie bezwzględnej konieczności.

Leczenie pozajelitowe może wywołać objawy neurotoksyczne – zawroty głowy, dezorientację, zaburzenia widzenia; ogólnie osłabia sprawność psychofizyczną. W razie wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Kolistymetat sodowy jest nieczynnym prolekiem, który po podaniu ulega przekształceniu w czynną kolistynę; po infuzji kolistymetatu sodowego nieczynny prekursor ulega przekształceniu w czynną kolistynę. Maksymalne stężenie kolistyny w osoczu u pacjentów w stanie krytycznym występuje z opóźnieniem do 7 godzin po podaniu kolistymetatu sodowego. Wchłanianie: u zdrowej osoby kolistymetat sodowy nie wchłania się z przewodu pokarmowego w znacznym stopniu. Wchłanianie z błon śluzowych oraz przez skórę nieuszkodzoną i pozbawioną naskórka nie zachodzi. Maksymalne stężenie w osoczu zwykle występuje 2–3 godziny po wstrzyknięciu domięśniowym kolistymetatu sodowego. Po podaniu wziewnym wchłanianie jest zmienne, najprawdopodobniej zależne od wielkości cząstek aerozolu, rodzaju nebulizatora i wydolności płuc; stężenie w surowicy wahało się od zera do potencjalnie terapeutycznego 4 mg/L lub wyższego, dlatego zawsze należy brać pod uwagę możliwość wchłaniania ogólnoustrojowego. Dystrybucja: objętość dystrybucji kolistyny u zdrowych osób jest mała i odpowiada w przybliżeniu objętości płynu pozakomórkowego (ECF), a istotnie zwiększa się u pacjentów w stanie krytycznym. Wiązanie z białkami jest umiarkowane i zmniejsza się przy większych stężeniach. Wiązanie kolistyny z białkami osocza przekracza 50%, natomiast wiązanie samego kolistymetatu jest niskie; kolistyna wiąże się odwracalnie z tkankami, natomiast kolistymetat nie. Antybiotyk przenika do wątroby, nerek, tkanki mózgowej, serca i mięśni. Objętość dystrybucji u pacjentów z mukowiscydozą w jednym z badań określono na 0,09 L/kg. Przy braku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego jest minimalne, ale zwiększa się w zapaleniu opon. Kolistyna przenika przez łożysko oraz przenika do mleka kobiecego. Zarówno kolistymetat sodowy, jak i kolistyna wykazują liniową farmakokinetykę w zakresie dawek istotnych klinicznie. Metabolizm i eliminacja: u zdrowych osób około 30% kolistymetatu sodowego jest przekształcane w kolistynę; klirens zależy od klirensu kreatyniny, a w miarę pogarszania się czynności nerek większa część jest przekształcana w kolistynę. U pacjentów z bardzo słabą czynnością nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stopień przekształcania może wynosić 60–70%. Nie stwierdzono wydalania żółcią, co wskazuje, że pozostała część leku jest unieczynniana w tkankach, choć mechanizm tych procesów jest nieznany. Kolistymetat sodowy jest wydalany głównie przez nerki na drodze przesączania kłębuszkowego. Wydalanie przez nerki wynosi około 40% podanej dawki w ciągu pierwszych 8 godzin i około 80% po 24 godzinach. U zdrowych osób 60–70% kolistymetatu sodowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin. Eliminacja czynnej kolistyny nie jest w pełni opisana; kolistyna ulega rozległemu kanalikowemu wchłanianiu zwrotnemu w nerkach i może być usuwana inną drogą niż nerkowa lub podlegać metabolizmowi nerkowemu z możliwą kumulacją w nerkach. Klirens kolistyny zmniejsza się w zaburzeniach czynności nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonego przekształcania CMS. Okres półtrwania: okres półtrwania kolistyny u zdrowych osób i u osób z mukowiscydozą wynosi odpowiednio około 3 godziny i 4 godziny, z klirensem całkowitym około 3 L/godzinę. U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania jest wydłużony o około 9–18 godzin. Okres półtrwania samego kolistymetatu sodowego wynosi 2–3 godziny, lecz ulega wydłużeniu w niewydolności nerek – u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 20 mL/min opisywano wartości 10–20 godzin. Kolistymetat jest wydalany głównie przez przesączanie kłębuszkowe w postaci zmienionej i niezmienionej, a do 80% dawki pozajelitowej odzyskuje się w moczu w ciągu 24 godzin; wydalanie jest szybsze u dzieci niż u dorosłych i zmniejszone w niewydolności nerek. Populacje szczególne: kinetyka kolistymetatu sodowego jest podobna u dzieci i dorosłych (w tym u osób w podeszłym wieku) z prawidłową czynnością nerek. U noworodków kinetyka jest podobna jak u dzieci i dorosłych, jednak z uwagi na możliwość osiągania większych stężeń maksymalnych i dłuższego okresu półtrwania należy regularnie kontrolować stężenie antybiotyku w surowicy. Okres półtrwania u noworodków może być początkowo wydłużony, lecz opisywano jego spadek do 2–3 godzin po 3–4 dniach. Konieczne jest dostosowanie dawek i odstępów między dawkami u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Monitorowanie stężeń w osoczu zaleca się podczas leczenia układowego u noworodków, pacjentów z niewydolnością nerek oraz z mukowiscydozą, przy zalecanym stężeniu maksymalnym kolistyny 10–15 mg/L. Po podaniu wziewnym wydalanie kolistymetatu sodowego nie było badane; u pacjentów z mukowiscydozą po podawaniu dawki 1 mln IU wziewnie dwa razy na dobę przez 3 miesiące nie wykryto kolistymetatu sodowego w moczu.