Colistimethatum natricum Noridem

Jedna fiolka zawiera 1 000 000 j.m. kolistymetatu sodowego (Colistimethatum natricum).

Jedna fiolka zawiera 2 000 000 j.m. kolistymetatu sodowego (Colistimethatum natricum).

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji.

Proszek ma barwę białą lub zbliżoną do białej.

pH 1 fiolki kolistymetatu sodowego 1 000 000 j.m. w 10 ml: 6.5 - 8.5 pH 1 fiolki kolistymetatu sodowego 2 000 000 j.m. w 10 ml: 6.5 - 8.5

Lek Colistimethatum natricum Noridem jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci, w tym noworodków, w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych wybranymi tlenowymi drobnoustrojami chorobotwórczymi Gram-ujemnymi, u pacjentów z ograniczonymi opcjami leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Podawana dawka i czas trwania leczenia powinny uwzględniać ciężkość zakażenia oraz odpowiedź kliniczną Należy przestrzegać oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania produktów leczniczych.

Dawka wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.) kolistymetatu sodowego (CMS). Tabela przeliczenia kolistymetatu sodowego w j.m. na kolistymetat sodowy w mg oraz na mg aktywności zasady kolistyny (CBA) znajduje się na końcu tej sekcji.

Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania opracowano na podstawie ograniczonych populacyjnych danych farmakokinetycznych u pacjentów w stanie krytycznym (patrz punkt 4.4):

Dorośli i młodzież

Dawka podtrzymująca 9 000 000 j.m./dobę w 2-3 dawkach podzielonych.

U pacjentów w stanie krytycznym należy podać dawkę nasycającą 9 000 000 j.m.

Nie określono, jaki powinien być najwłaściwszy odstęp czasu do podania pierwszej dawki podtrzymującej.

Modelowanie wskazuje, że w niektórych przypadkach, u pacjentów z dobrą czynnością nerek, może być konieczne podawanie dawki nasycającej i podtrzymującej do 12 000 000 j.m. Doświadczenie kliniczne z takimi dawkami jest jednak skrajnie ograniczone i nie określono bezpieczeństwa stosowania.

Dawka nasycająca dotyczy pacjentów z prawidłową i zaburzeniami czynności nerek, w tym pacjentów poddawanych leczeniu nerkozastępczemu.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Uważa się, że u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.

Zaburzenia czynności nerek

W zaburzeniach czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki, ale dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są bardzo ograniczone.

Następujący sposób dostosowywania dawki proponuje się jako wytyczną.

U pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki:

Zaleca się podawanie dwóch dawek na dobę.

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawka na dobę
< 50-30	5,5 do 7,5 milionów j.m.
< 30-10	4,5 do 5,5 milionów j.m.
< 10	3,5 miliona j.m.

Hemodializa i ciągła hemofilitracja lub hemodiafilitracja

Wydaje się, że kolistyna podlega dializie przeprowadzonej za pomocą konwencjonalnej hemodializy i ciągłej dożylnej hemofilitracji lub hemodiafiltracji (ang. Continuous venovenous haemofilitration, CVVHF, ang. Continuous venovenous haemodifilitration, CVVHDF). Dostępne dane pochodzące z badań populacyjnych farmakokinetyki z udziałem bardzo małej liczby pacjentów poddawanych leczeniu nerkozastępczemu, są skrajnie ograniczone. Nie można podać dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Można rozważyć poniższe schematy.

Hemodializa

Dni bez HD: 2,25 miliona j.m./dobę (2,2 do 2,3 miliona j.m./dobę).

Dni z HD: 3 000 000 j.m./dobę w dniach z hemodializą, do podawania po sesji HD.

Zaleca się podawanie dwóch dawek na dobę.

CVVHF/ CVVHDF

Pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Zaleca się podawanie trzech dawek na dobę.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania kolistymetatu sodowego u tych pacjentów.

Dzieci

Dane potwierdzające schemat dawkowania u dzieci są bardzo ograniczone. Podczas doboru dawki należy uwzględnić dojrzałość nerek. Dawkę należy określić na podstawie beztłuszczowej masy ciała.

Dzieci o masie ciała ≤ 40kg

75 000 j.m. do 150 000 j.m/kg m.c./ dobę podzielone na 3 dawki.

U dzieci o masie ciała większej niż 40 kg należy rozważyć zastosowanie zaleceń dotyczących dawkowania u dorosłych.

Stosowanie dawek >150 000 j.m./kg m.c./dobę zgłaszano u dzieci z mukowiscydozą

Brak danych dotyczących stosowania lub wielkości dawki nasycającej u dzieci w stanie krytycznym.

Nie określono zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci z zaburzeniami czynności nerek.

Podanie dooponowe i podanie do komory mózgowej.

Na podstawie ograniczonych danych, u dorosłych zalecana jest następująca dawka:

Podanie do komory mózgowej

125 000 j.m./dobę

Dawki podawane dooponowo nie powinny przekraczać dawek zalecanych do podania do komory mózgowej.

Nie można podać szczegółowych zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci drogą dooponową i do podania do komory mózgowej.

Sposób podawania

Podanie dożylne, dooponowe lub do komory mózgowej

Lek Colistimethatum natricum Noridem podawany jest w powolnej infuzji dożylnej trwającej 30-60 minut. Pacjenci z implantowanym na stałe portem dożylnym (TIVAD) mogą tolerować jednorazowe wstrzyknięcie dożylne (tzw. bolus) dawki do 2 milionów jednostek w 10 ml roztworu podawane przez co najmniej 5 minut (patrz punkt 6.6)

Kolistymetat sodowy w roztworze wodnym ulega hydrolizie do substancji czynnej, kolistyny. W celu przygotowania dawki, szczególnie gdy konieczne jest połączenie kilku fiolek, rekonstytucję wymaganej dawki należy przeprowadzić przy użyciu ściśle antyseptycznej techniki stosowania.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Tabela przeliczenia dawek:

W UE dawka kolistymetatu sodowego musi być przepisywana i podawana wyłącznie w jednostkach międzynarodowych (j.m.). Na oznakowaniu produktu podana jest liczba j.m w fiolce.

Z powodu różnych sposobów wyrażania dawki w odniesieniu do mocy, dochodziło do zamieszania i błędów w leczeniu. W Stanach Zjednoczonych i innych częściach świata dawka jest wyrażana w miligramach aktywności kolistyny zasady (mg CBA).

Poniższa tabela przeliczeniowa jest przygotowana w celach informacyjnych, a wartości należy traktować tylko jako nominalne i przybliżone

Tabela przeliczenia kolistymetatu sodowego

Moc		≈ masa kolistymetatu sodowego w (mg) *
j.m.	≈ mg CBA
12 500	0,4	1
150 000	5	12
1 000 000	34	80
4 500 000	150	360
9 000 000	300	720

• Nominalna moc substancji leczniczej = 12 500 j.m/mg

Uczulenie na kolistymetat sodowy, kolistynę lub inne polimyksyny.

Należy rozważyć podawanie dożylne kolistymetatu sodowego z innym lekiem przeciwbakteryjnym, gdy jest to możliwe, biorąc pod uwagę pozostałą wrażliwość drobnoustroju lub drobnoustrojów objętych leczeniem. Ze względu na to, że zgłaszano rozwój oporności na kolistynę podawaną dożylnie, w szczególności w przypadku stosowania w monoterapii, aby zapobiec rozwojowi oporności należy rozważyć jednoczesne podawanie z innym lekiem przeciwbakteryjnym,

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dożylnego kolistymetatu sodowego są ograniczone. Zalecane dawki we wszystkich podgrupach są w równym stopniu oparte na ograniczonych danych (dane farmakokinetyczne i farmakodynamiczne). W szczególności są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dużych dawek (>6 000 000 j.m./dobę) oraz stosowania dawki nasycającej i dawek dla szczególnej populacji (pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i dzieci i młodzież). Kolistymetat sodowy należy stosować tylko wtedy, gdy inne, częściej przepisywane antybiotyki nie są skuteczne lub nie są właściwe.

Zgłoszono kilka przypadków rzekomego zespołu Barttera u dzieci i osób dorosłych po dożylnym podaniu kolistymetatu sodowego. W podejrzewanych przypadkach należy rozpocząć monitorowanie stężeń elektrolitów w surowicy i wdrożyć odpowiednie postępowanie, jednak normalizacja zaburzeń równowagi elektrolitowej może nie zostać osiągnięta bez przerwania podawania kolistymetatu sodowego.

U każdego pacjenta należy kontrolować czynność nerek na początku leczenia i regularnie w czasie leczenia. Dawkę kolistymetatu sodowego należy dostosować zgodnie z klirensem kreatyniny (patrz punkt 4.2). Pacjenci z hipowolemią lub otrzymujący inne potencjalnie nefrotoksyczne leki, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka nefrotoksyczności spowodowanej kolistyną (patrz punkty 4.5 i 4.8). Nefrotoksyczność zgłaszano w niektórych badaniach jako powiązaną z dawką skumulowaną i czasem trwania leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z przedłużonego czasu trwania leczenia wobec zwiększonego ryzyka toksyczności dla nerek.

Należy zachować ostrożność podczas podawania kolistymetatu niemowlętom w wieku <1 roku życia, ponieważ czynność nerek w tej grupie wiekowej nie jest w pełni dojrzała. Ponadto nie jest znany wpływ niedojrzałej czynności nerek i metabolizmu na przekształcenie kolistymetatu sodowego w kolistynę.

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy bezwzględnie przerwać leczenie kolistymetatem sodowym i wdrożyć odpowiednie działania.

Zgłaszano, że duże stężenie kolistymetatu sodowego w surowicy, które może być spowodowane przedawkowaniem lub niezmniejszeniem dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, prowadziło do wystąpienia objawów działania neurotoksycznego, takich jak parestezje twarzy, osłabienie mięśni, zawroty głowy, niewyraźna mowa, niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia widzenia, splątanie, psychoza i bezdech. Należy prowadzić obserwację w celu wykrycia parestezji okołoustnych i parestezji kończyn, będących oznakami przedawkowania (patrz punkt 4.9).

Jak wiadomo, kolistymetat sodowy zmniejsza ilość acetylocholiny uwalnianej z presynaptycznych połączeń nerwowo-mięśniowych i u pacjentów z miastenią należy go stosować z zachowaniem największej ostrożności i tylko w razie wyraźnej konieczności.

Zgłaszano zatrzymanie czynności oddechowej po podaniu domięśniowym kolistymetatu sodowego. Zaburzenia czynności nerek zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia bezdechu i blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego po podaniu kolistymetatu sodowego.

U pacjentów z porfirią kolistymetat sodowy należy stosować ze skrajną ostrożnością.

Zapalenie okrężnicy i rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniem antybiotyków zgłaszano po zastosowaniu prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych i może ono również wystąpić po zastosowaniu kolistymetatu sodowego. Ich nasilenie może być od umiarkowanego do zagrażającego życiu. Ważne jest, aby wziąć pod uwagę rozpoznanie u pacjentów, u których w czasie stosowania lub stosowaniu kolistymetatu sodowego występuje biegunka (patrz punkt 4.8.). Należy rozważyć przerwanie leczenia cefazoliną oraz rozpoczęcie specyficznego leczenia w kierunku zakażenia Clostridium difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych, które hamują perystaltykę.

Podawany dożylnie kolistymetat sodowy nie przenika przez barierę krew-mózg w stopniu istotnym klinicznie. Dooponowe lub do komory mózgowej podawanie kolistymetatu sodowego w leczeniu zapalenia opon mózgowych nie było systematycznie badane w badaniach klinicznych i jest wsparte tylko opisami przypadków. Dane dotyczące dawkowanie są bardzo ograniczone. Najczęściej obserwowanym objawem niepożądanym podawania kolistymetatu sodowego było jałowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.8).

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jednoczesne stosowanie dożylne kolistymetatu sodowego z innymi lekami, które mogą być nefrotoksyczne lub neurotoksyczne, należy przeprowadzać z zachowaniem dużej ostrożności.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z innymi postaciami kolistymetatu sodowego, ze względu na małe doświadczenie i prawdopodobieństwo sumarycznej toksyczności.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Mechanizm przekształcenia kolistymetatu sodowego w substancję czynną, kolistynę, nie jest opisany. Mechanizm klirensu kolistyny, w tym w nerkach, jest w równym stopniu nieznany. Kolistymetat sodowy ani kolistyna nie indukowały aktywności żadnego z badanych enzymów P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5) w badaniach in vitro w ludzkich hepatocytach.

Należy wziąć pod uwagę możliwość występowania interakcji lekowych podczas jednoczesnego podawania kolistymetatu sodowego z lekami o znanym hamującym lub indukującym działaniu na enzymy metabolizujące leki lub z lekami, o których wiadomo, że są substratami nerkowych mechanizmów nośnikowych.

Ze względu na wpływ kolistyny na uwalnianie acetylocholiny, u pacjentów otrzymujących kolistymetat sodowy, należy z zachowaniem ostrożności stosować niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie, ponieważ ich działanie może być wydłużone (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z miastenią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego leczenia kolistymetatem sodowym i makrolidami, takimi jak azytromycyna i klarytromycyna, lub fluorochinolonami, takimi jak norfloksacyna i cyprofloksacyna (patrz punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego stosowania kolistymetatu sodowego z innymi produktami leczniczymi o działaniu neurotoksycznym i (lub) nefrotoksycznym. Należą do nich antybiotyki aminoglikozydowe, takie jak gentamycyna, amikacyna, netylmycyna i tobramycyna. Istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej nefrotoksycznści w przypadku jednoczesnego podania z antybiotykami cefalosporynowymi.

Ciąża

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kolistymetatu sodowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone z pojedynczą dawką u kobiet w ciąży wykazały, że kolistymetat sodowy przenika przez łożysko, a tym samym potencjalnie może wywierać toksyczny wpływ na płód, jeśli będzie podawany wielokrotnie w trakcie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach dotyczące wpływu kolistymetatu sodowego na reprodukcję i rozwój są niewystarczające (patrz punkt 5.3, Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Kolistymetat sodowy powinien być stosowany u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść terapeutyczna dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią

Kolistymetat sodowy przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią podczas stosowania leku nie jest zalecane.

Płodność

Brak danych dotyczących możliwego wpływu kolistymetatu sodowego na płodność człowieka.

Pozajelitowe leczenie kolistymetatem sodowym może skutkować neurotoksycznością z możliwością wystąpienia objawów takich jak zawroty głowy, dezorientacja i zaburzenia widzenia. Należy pouczyć pacjentów aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn jeśli takie objawy wystąpią.

Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych może być związane z wiekiem, czynnością nerek i stanem klinicznym pacjenta.

U pacjentów z mukowiscydozą zaburzenia układu nerwowego zgłaszano nawet u 27% pacjentów. Zaburzenia te są przeważnie łagodne i ustępują w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu.

Neurotoksyczność może być kojarzona z przedawkowaniem, niewłaściwym zmniejszeniem dawki u pacjentów z niewydolnością nerek oraz jednoczesnym stosowaniem przez pacjenta leków typu kurary lub innych leków o działaniu neurotoksycznym. Zmniejszenie dawki leku łagodzi opisane zaburzenia. Do efektów ubocznych należą: bezdech, przemijające zaburzenie czucia (objawiające się drętwieniem twarzy i zawrotami głowy), i rzadziej: niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, uczucie dezorientacji oraz psychoza.

Po dożylnym podaniu kolistymetatu sodowego wystąpienie rzekomego zespołu Barttera zgłaszano z częstością nieznaną (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano niekorzystny wpływ na czynność nerek zwykle po zastosowaniu większych niż zalecane dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewłaściwym zmniejszeniem dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub podczas jednoczesnego stosowania innych nefrotoksycznych produktów leczniczych. Efekty działań niepożądanych są zazwyczaj odwracalne po przerwaniu leczenia.

Pacjenci z mukowiscydozą leczeni dawką leku mieszczącą się zalecanym przedziale, nefrotoksyczność wydaje się być rzadka (mniej niż 1%). Objawy nefrotoksyczności zgłoszono u około 20% pacjentów ciężko chorych i hospitalizowanych, nie chorujących na mukowiscydozę.

Były zgłaszane reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypki skórne oraz gorączkę polekową. W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości, leczenie należy przerwać.

W miejscu wstrzyknięcia może pojawić się podrażnienie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309; Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działanie niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Przedawkowanie może skutkować blokowaniem przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, które może z kolei może doprowadzić do osłabienia mięśni, bezdechu i ewentualnego zatrzymania oddechu. Ponadto przedawkowanie kolistymetatu może spowodować ostrą niewydolność nerek objawiającą się zmniejszeniem objętości oddawanego moczu, zwiększeniem stężenia azotu mocznika i kreatyniny w surowicy.

Brak konkretnego antidotum, dlatego należy stosować leczenie objawowe. Można zastosować środki zwiększające szybkość wydalania kolistyny, tj. diureza forsowana mannitolem, przedłużona hemodializa lub dializa otrzewnowa, jednak ich skuteczność pozostaje nieznana.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne, polimyksyny.

Kod ATC: J01XB01

Mechanizm działania

Kolistyna jest cyklicznym polipeptydowym lekiem przeciwbakteryjnym, należącym do grupy polimyksyn. Działanie polimyksyn polega na uszkadzaniu błony komórkowej, czego fizjologicznym następstwem jest śmierć bakterii. Polimyksyny działają wybiórczo na bakterie Gram-ujemne, które mają hydrofobową błonę zewnętrzną.

Oporność

Bakterie oporne charakteryzują się modyfikacją grup fosforanowych lipopolisacharydów, poprzez zastąpienie etanoloaminą lub aminoarabinozą. W naturalnie opornych bakteriach Gram-ujemnych, takich jak Proteus mirabilis i Burkholderia cepacia, wszystkie lipidy fosforanowe są zastąpione etanoloaminą lub aminoarabinozą.

Między kolistyną (polimyksyną E) a polimyksyną B można spodziewać się wystąpienia oporności krzyżowej. Ze względu na to, że mechanizm działania polimyksyn różni się od mechanizmu działania innych leków przeciwbakteryjnych, można spodziewać się, że oporność na kolistynę i polimyksyny nie spowoduje wystąpienia oporności na inne grupy leków.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zgłaszano, że polimyksyny mają zależne od stężenia działanie bakteriobójcze na wrażliwe bakterie. Uznaje się, że współczynnik fAUC/MIC jest powiązany ze skutecznością kliniczną.

Wartości graniczne wg EUCAST
	Wrażliwość (S)	Oporność (R)ᵃ
Acinetobacter spp. b	(≤2 mg/L)	(>2 mg/L)
Enterobacteralesᵇ	(≤2 mg/L)	(>2 mg/L)

Pseudomonas spp. b (≤4 mg/L) (>4 mg/L)

ᵃ Wartości graniczne dotyczą dawki 4 500 000 j.m. x 2. Może być konieczna dawka nasycająca (9 000 000 j.m.).

ᵇ Oznaczanie wartości MIC kolistyny powinno być przeprowadzone z mikrorozcieńczeniem w bulionie. Kontrola jakości powinna być wykonana dla obu szczepów kontrolnych: szczepu wrażliwego (E. coli ATCC 25922 lub P. aeruginosa ATCC 27853), i szczepu opornego na kolistynę E. coli NCTC 13846 (mcr-1 dodatni)

Wrażliwość

W przypadku wybranych gatunków częstość występowania oporności nabytej może różnić się pod względem regionu geograficznego i czasu, dlatego pożądane są na danym obszrze informacje dotyczące oporności, zwłaszcza w leczeniu ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć porady specjalistycznej, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że stosowanie środka przynajmniej w pewnych typach zakażeń jest wątpliwa.

Gatunki powszechnie wrażliwe

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella spp.

Gatunki, w przypadku których oporność nabyta może stanowić problem

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (dawniej Alcaligenes xylosoxidans)

Drobnoustroje naturalnie oporne

Burkholderia cepacia i gatunki pokrewne.

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia spp.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych kolistymetatu sodowego i kolistyny są ograniczone. Istnieją przesłanki, że właściwości farmakokinetyczne u pacjentów w stanie krytycznym różnią się od właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z mniej nasilonymi zaburzeniami fizjologicznymi, czy uzdrowych ochotników. Następujące dane są oparte na badaniach z zastosowaniem HPLC, w celu określenia stężenia kolistymetatu sodowego (kolistyny) w osoczu.

Po infuzji kolistymetatu sodowego, nieczynny prekursor ulega przekształceniu w czynną kolistynę. Wykazano,że maksymalne stężenie kolistyny w osoczu u pacjentów w stanie krytycznym występuje z opóźnieniem do 7 godzin po podaniu kolistymetatu sodowego.

Stopień absorpcji przez przewód pokarmowy u zdrowej osoby jest nieznaczny.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji kolistyny u zdrowych osób jest mała i odpowiada w przybliżeniu objętości płynu pozakomórkowego (ang. extracellular fluid, ECF). Objętość dystrybucji jest istotnie zwiększona u pacjentów w stanie krytycznym. Wiązanie z białkami jest umiarkowane i zmniejsza się przy większych stężeniach. Jeśli u pacjenta nie występuje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) jest minimalne, ale zwiększa się w zapaleniu opon.

Zarówno kolistymetat sodowy, jak i kolistyna mają liniową farmakokinetykę w zakresie dawek istotnych klinicznie.

Eliminacja

Szacuje się, że około 30% kolistymetatu sodowego jest przekształcane do kolistyny u zdrowych osób, klirens zależy od klirensu kreatyniny, a gdy czynność nerek słabnie, większa ilość kolistymetatu sodowego jest przekształcona do kolistyny. U pacjentów z obniżoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), stopień przekształcania może wynosić nawet 60-70%. Kolistymetat sodowy jest wydalany głównie przez nerki poprzez przesączanie kłębuszkowe. U zdrowych osób 60%-70% kolistymetatu sodowego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, w ciągu 24 godzin.

Eliminacja czynnej kolistyny nie jest w pełni opisana. Kolistyna ulega rozległemu kanalikowemu wchłanianiu zwrotnemu w nerkach i może być usunięta inną drogą niż przez nerki lub podlega metabolizmowi nerkowemu z możliwą kumulacją w nerkach. Klirens kolistyny zmniejsza się w zaburzeniach czynności nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonego przekształcania kolistymetatu sodowego.

Okres półtrwania kolistyny u zdrowych osób i u osób z mukowiscydozą wynosi odpowiednio około 3 godziny i 4 godziny, z klirensem całkowitym wynoszącym około 3 l/godzinę. U pacjentów w stanie krytycznym zgłaszano, że okres półtrwania jest wydłużony o około 9-18 godzin.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane dotyczące potencjalnej genotoksyczności są ograniczone i brak jest danych dotyczących rakotwórczości kolistymetatu sodowego. W badaniach ludzkich limfocytów wykazano indukcję aberracji chromosomalnych pod wpływem kolistymetatu sodowego w warunkach in vitro. Być może jest to związane ze zmniejszeniem obserwowanego indeksu mitotycznego.

Wyniki badań toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i myszach nie wykazały działania teratogennego. Tym niemniej, w badaniach na królikach w okresie organogenezy stwierdzono, że domięśniowe podanie kolistymetatu sodowego w dawce 4,15 mg/kg m.c. i 9,3 mg/kg m.c. powodowało wystąpienie stopy końsko-szpotawej u odpowiednio 2,6% i 2,9% płodów. Podane dawki stanowiły 0,5 i 1,2 maksymalnej dawki dobowej stosowanej u ludzi. Ponadto, stwierdzono że podawanie dawki 9,3 mg/kg m.c. wiązało się ze zwiększonym wchłanianiem.

Poza informacjami przedstawionymi w pozostałych częściach charakterystyki produktu leczniczego brak jest innych przedklinicznych danych o bezpieczeństwie istotnych z punktu widzenia lekarza przepisującego lek.

6.1 Substancje pomocnicze

Brak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Roztwory do infuzji oraz roztwory do wstrzykiwań zawierające kolistymetat sodowy nie powinny być łączone.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Roztwór rekonstytuowany / rozcieńczony:

Hydroliza kolistymetatu jest znacznie zwiększona po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu poniżej krytycznego stężenia micelarnego około 80 000 j.m. na ml.

Roztwory poniżej tego stężenia należy użyć natychmiast.

W przypadku roztworów do wstrzykiwań w bolusie wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową roztworu po rekonstytucji w oryginalnej fiolce, o stężeniu ≥80 000 j.m/ml dla:

• 1 000 000 j.m. przez 3 godziny w temperaturze 2-8°C po rozcieńczeniu w 10 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub wody do wstrzykiwań.
• 2 000 000 j.m. przez 3 godziny w temperaturze 2-8°C po rozcieńczeniu w 10 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub wody do wstrzykiwań.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda otwarcia/rekonstytucji/rozcieńczania uniemożliwia wystąpienie ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.

W razie niezużycia produktu od razu za czas zużycia i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

Roztwory do infuzji rozcieńczone poza pierwotną objętość fiolki i / lub o stężeniu < 80 000 j.m/ml należy zużyć natychmiast.

W przypadku roztworów do podania dooponowego i do komory mózgowej, przygotowany produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

Aby zobaczyć warunki przechowywania po pierwszym otwarciu / rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Dla 1 000 000 j.m.: Fiolki o pojemności > 10 ml z bezbarwnego szkła (typu I), zamknięte 20 mm korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) i zabezpieczone 20 mm plastikowym wieczkiem typu pull-off w kolorze białym oraz aluminiowym uszczelnieniem.

Dla 2 000 000 j.m.: Fiolki o pojemności >10 ml z bezbarwnego szkła (typu I), z 20 mm korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) i zabezpieczone 20 mm plastikowym wieczkiem typu pull-off w kolorze pomarańczowym oraz aluminiowym uszczelnieniem.

Wielkości opakowań: 1, 10 i 30 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja przygotowania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji

Do wstrzyknięcia bolusa:

Rozpuścić zawartość fiolki w nie więcej niż w 10 ml wody do wstrzykiwań lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

Do infuzji:

Po rozpuszczeniu zawartość fiolki należy rozcieńczyć w 50 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

W przypadku podawania drogą dooponową i do komory mózgowej podawana objętość nie powinna przekraczać 1 ml (stężenie po rozpuszczeniu 125 000 j.m./ml)

Po rekonstytucji, roztwór jest przejrzysty i bezbarwny lub nie bardziej intensywnie zabarwiony niż roztwór Y6, bez widocznych cząstek stałych.

Roztwory są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, a wszelkie pozostałości roztworu należy wyrzucić.

Produkt leczniczy należy dokładnie obejrzeć przed użyciem (również po rozcieńczeniu). Powinno się używać tylko klarownych roztworów pozbawionych cząstek stałych.

7. Podmiot odpowiedzialny

Noridem Enterprises Limited, Evagorou & Makariou,

Mitsi Building 3, Office 115, Nikosia 1065, Cypr

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr:

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: