Descovy

Każda tabletka zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru.

Tabletka powlekana.

Szara tabletka powlekana w kształcie prostokąta, o wymiarach 12,5 mm × 6,4 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie z wytłoczoną liczbą „210”.

Produkt Descovy jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

Produkt Descovy należy podawać w sposób przedstawiony w tabeli 1.

Tabela 1: Dawkowanie produktu Descovy w zależności od innego produktu leczniczego stosowanego w schemacie leczenia HIV

Dawka produktu Descovy	Produkt leczniczy stosowany w skojarzeniu w schemacie leczenia HIV (patrz punkt 4.5)=
Descovy 200/10 mg raz na dobę	Atazanawir z rytonawirem lub kobicystatem= Darunawir z rytonawirem lub kobicystatem1 Lopinawir z rytonawirem=
Descovy 200/25 mg raz na dobę=	Dolutegrawir, efawirenz, marawirok, newirapina, rylpiwiryna, raltegrawir=

1 Descovy 200/10 mg w skojarzeniu z darunawirem 800 mg i kobicystatem 150 mg, podawanymi w postaci jednej tabletki,

badano u dotychczas nieleczonych pacjentów, patrz punkt 5.1.

Pominięte dawki Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Descovy i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Descovy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Niewydolność nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance, CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawania produktu Descovy u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2).

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Descovy u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Descovy należy podawać po zakończeniu hemodializy.

Należy unikać podawania produktu Descovy u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy w tych grupach pacjentów.

Brak dostępnych danych umożliwiających wydanie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Descovy u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt Descovy należy przyjmować raz na dobę, z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletki powlekanej nie żuć ani nie rozgniatać.

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta od razu.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Descovy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV).

Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV). Przerwanie stosowania produktu Descovy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Descovy, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

Choroby wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Descovy u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Pacjenci zakażeni HIV-1 z mutacjami

Należy unikać podawania produktu Descovy pacjentom zakażonym HIV-1 z mutacją K65R wcześniej leczonym przeciwretrowirusowo (patrz punkt 5.1).

Leczenie trzema nukleozydami

Istnieją doniesienia o występowaniu dużego odsetka niepowodzeń wirusologicznych i pojawienia się oporności na wczesnym etapie po podawaniu dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną w schemacie raz na dobę. Z tego powodu mogą wystąpić te same problemy w przypadku podawania produktu Descovy z trzecim analogiem nukleozydów.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących produkt Descovy, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Nefrotoksyczność

Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3).

Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Descovy wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Descovy.

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani

Ogólnie należy unikać podawania produktu Descovy, ale można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacząco większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i niektórych leków przeciwdrgawkowych (np. karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital i fenytoina), leków przeciwprątkowych (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna), dziurawca zwyczajnego i inhibitorów proteazy HIV (ang. protease inhibitor, PI) innych niż atazanawir, lopinawir i darunawir (patrz punkt 4.5).

Produktu Descovy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, emtrycytabinę, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produktu Descovy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, emtrycytabinę, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru.

Emtrycytabina

Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które zmniejszają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny.

Alafenamid tenofowiru

Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Oczekuje się, że produkty lecznicze, które indukują aktywność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital), zmniejszają wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Descovy i rozwoju oporności. Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Descovy z innymi produktami leczniczymi, które hamują aktywność P-gp i BCRP (np. kobicystat, rytonawir, cyklosporyna), zwiększa wchłanianie alafenamidu tenofowiru oraz jego stężenie w osoczu. Na podstawie danych pochodzących z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo.

Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 in vitro. Nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo. Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Na dystrybucję alafenamidu tenofowiru w organizmie może wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3.

Inne interakcje

Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ludzkiej glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) 1A1 in vitro. Nie wiadomo, czy alafenamid tenofowiru jest inhibitorem innych enzymów z grupy UGT. Emtrycytabina nie hamowała reakcji glukuronidacji nieswoistego substratu UGT in vitro.

W tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Descovy a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”). Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Descovy lub składników produktu Descovy jako pojedynczych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami lekowymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Descovy.

Tabela 2: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Descovy i innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol= Itrakonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. W przypadku równoczesnego podawania ketokonazolu lub itrakonazolu, które są silnymi inhibitorami P-gp, oczekuje się zwiększenia stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Zalecana dawkaproduktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Flukonazol= Izawukonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Równoczesne podawanie flukonazolu lub isawukonazolu może zwiększyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna Ryfampicyna Ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Równoczesne podawanie ryfampicyny, ryfabutyny lub ryfapentyny, z których wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i ryfabutyny, ryfampicyny lub ryfapentyny.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir (90 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Ledipaswir:= AUC: ↑ 79% Cmax: ↑ 65% Cmin: ↑ 93% Sofosbuwir: AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 29% Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki ledipaswiru lub sofosbuwiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Ledipaswir (90 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)4	Ledipaswir:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki ledipaswiru lub sofosbuwiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/ welpataswir (100 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Sofosbuwir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↔ Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58% Welpataswir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 30% Cmin: ↑ 60% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔ Cmax: ↓ 20%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Sofosbuwir/welpataswir/= woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg+ 100 mg raz na dobę)7/ emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Sofosbuwir:= AUC: ↔ Cmax: ↑ 27% Metabolit sofosbuwiru GS 331007: AUC: ↑ 43% Cmax: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Woksylaprewir: AUC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔ Cmax: ↓=21%=
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg+ 100 mg raz na dobę)7/ emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)4	Sofosbuwir:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Metaoblit sofosbuwiru GS 331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Woksylaprewir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 52% Cmax: ↑=32%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy HIV
Atazanawir/kobicystat (300 mg/150 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↑ 75% Cmax: ↑ 80% Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Atazanawir/rytonawir (300/100=mg= raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↑ 91% Cmax: ↑ 77% Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Darunawir/kobicystat (800/150=mg= raz na dobę), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)5	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 224% Cmax: ↑ 216% Cmin: ↑ 221% Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Darunawir/rytonawir (800/100 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 105% Cmax: ↑ 142% Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Lopinawir/rytonawir (800/200=mg= raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 119% Lopinawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Typranawir/rytonawir=	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Typranawir/rytonawir prowadzi do indukcji P-gp. W przypadku stosowania typranawiru/rytonawiru w skojarzeniu z produktem Descovy oczekuje się zmniejszenia ekspozycji na alafenamid tenofowiru.	Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktem Descovy.
Inne inhibitory proteazy=	Działanie nie jest znane.=	Nie ma dostępnych danych umożliwiających sformułowanie zaleceń dawkowania dla równoczesnego podawania z innymi inhibitorami proteazy.
Inne leki przeciwretrowirusowe
Dolutegrawir (50mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Dolutegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
Rylpiwiryna (25=mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
Efawirenz (600=mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (40 mg raz na dobę)4	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 14% Cmax: ↓=22%=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Marawirok= Newirapina Raltegrawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Nie oczekuje się wpływu marawiroku, newirapiny lub raltegrawiru na ekspozycję na alafenamid tenofowiru. Nie oczekuje się również wpływu na drogi metabolizmu i wydalania związane z marawirokiem, newirapiną lub raltegrawirem.	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Równoczesne podawanie okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny, z których wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy z okskarbazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną.
Karbamazepina (dawka dostosowywana w zakresie od 100 mg do 300 mg dwa razy na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200 mg/25 mg raz na dobę)5,6	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↓ 55% Cmax: ↓ 57% Równoczesne podawanie karbamazepiny, induktora P-gp, zmniejsza stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy z karbamazepiną.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Sertralina: AUC: ↑ 9% Cmax: ↑ 14%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sertraliny. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Równoczesne podawanie dziurawca zwyczajnego, induktora P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i dziurawca zwyczajnego.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna=	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. W przypadku równoczesnego podawania cyklosporyny, która jest silnym inhibitorem P-gp, oczekuje się zwiększenia stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę), etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200/25 mg raz na dobę)5	Norelgestromin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etynyloestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki norgestymatu/etynyloestradiolu. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie przyjmowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam podawany doustnie (2,5 mg dawka pojedyncza), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki midazolamu. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Midazolam podawany dożylnie (1 mg dawka pojedyncza), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔

1 Jeśli podano dawki, są to dawki stosowane w badaniach klinicznych dotyczących interakcji lekowych.

2 Jeśli dostępne są dane z badań dotyczących interakcji lekowych.

3 Badanie przeprowadzono z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru w postaci jednej

tabletki.

4 Badanie przeprowadzono z emtrycytabiną/rylpiwiryną/alafenamidem tenofowiru w postaci jednej tabletki.

5 Badanie przeprowadzone z produktem Descovy.

6 Emtrycytabina/alafenamid tenofowiru były przyjmowane w tym badaniu z pożywieniem.

7 Badanie przeprowadzone z wykorzystaniem dodatkowej dawki woksylaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na

woksylaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych HCV.

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Descovy lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania alafenamidu tenofowiru u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują jednak, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu emtrycytabiny na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Badania na zwierzętach dotyczące alafenamidu tenofowiru nie wykazały szkodliwego wpływu na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3).

Produkt Descovy należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy alafenamid tenofowiru przenika do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka.

Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Descovy nie należy stosować podczas karmienia piersią.

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących płodności po zastosowaniu produktu Descovy u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt lub na parametry płodności (patrz punkt 5.3).

Produkt Descovy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Descovy zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocena działań niepożądanych opiera się na danych bezpieczeństwa stosowania uzyskanych z wszystkich badań II i III fazy, w których pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali produkty lecznicze zawierające emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych, otrzymujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki zawierającej 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 10 mg alafenamidu tenofowiru (w postaci fumaranu) (E/C/F/TAF) przez 144 tygodni, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (7%), nudności (11%) i ból głowy (6%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane w tabeli 3 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).

Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych1

Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: niedokrwistość2 Zaburzenia psychiczne Często: niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia Niezbyt często: niestrawność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3,4, świąd, pokrzywka4 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zmęczenie

1 Z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego,niedokrwistości i pokrzywki (patrz przypisy 2,3 i 4), wszystkie działania

niepożądane zidentyfikowano w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi F/TAF. Częstość występowania określono podczas 144 tygodni leczenia w badaniach klinicznych III fazy z E/C/F/TAF u 866 dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych (GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111).

2 To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi F/TAF, ale

zostało odnotowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

3 To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu.

4 To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do

obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących lipidów W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, w obu leczonych grupach, grupie leczonej fumaranem alafenamidu tenofowiru i grupie leczonej fumaranem dizoproksylu tenofowiru, w 144. tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu bezpośrednio transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein, LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein, HDL) oraz triglicerydów. Mediana zwiększenia tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była w 144. tygodniu większa w grupie leczonej E/C/F/TAF niż w grupie leczonej elwitegrawirem 150 mg/ kobicystatem 150 mg/emtrycytabiną 200 mg/dizoproksylem tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) (p < 0,001 dla różnicy między leczonymi grupami dla stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL i HDL i triglicerydów na czczo). Mediana (Q1, Q3) zmiany względem wartości początkowej stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL w 144. tygodniu wynosiła 0,2 (-0,3; 0,7) w grupie leczonej E/C/F/TAF i 0,1 (-0,4; 0,6) w grupie leczonej E/C/F/TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami leczonymi).

W badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów ze zmniejszoną wiremią, przy zmianie schematu leczenia z emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na produkt Descovy przy zachowaniu trzeciego leku przeciwretrowirusowego (badanie GS-US-311-1089), w grupie produktu Descovy obserwowano zwiększenie parametrów lipidów na czczo: cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oznaczanego bezpośrednio oraz triglicerydów w odniesieniu do wartości początkowych w porównaniu z niewielką zmianą w grupie przyjmującej emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (p ≤ 0,009 dla różnicy pomiędzy grupami dla zmian w stosunku do wartości początkowej). W 96. tygodniu zmiany mediany wartości dla cholesterolu HDL i glukozy na czczo lub stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL na czczo w stosunku do wartości początkowej w obu grupach były niewielkie. Żadna ze zmian nie została uznana za klinicznie istotną.

W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których zmieniono schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną na produkt Descovy, kontynuując stosowanie trzeciego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego (badanie GS-US-311-1717), wystąpiły minimalne zmiany w parametrach lipidów.

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0106), w którym zakażone HIV-1, dotychczas nieleczone dzieci i młodzież w wieku od 12 do < 18 lat otrzymywały emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem u 50 pacjentów z grupy młodzieży był podobny do tego u dorosłych (patrz punkt 5.1).

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 144 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112), w którym 248 pacjentów zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych (n = 6) lub ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 242), z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR CG]: 30-69 ml/min) otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do tego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1).

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, przyjmujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru [E/C/F/TAF]) oceniono u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący fumaran dizoproksylu tenofowiru [TDF] u 69 z 72 pacjentów) na E/C/F/TAF. Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1 (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Descovy obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 godzin dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR17.

Mechanizm działania

Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA) za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase, RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV.

Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż fumaran dizoproksylu tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) lub w komórkach docelowych HIV, w tym w limfocytach i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.

Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Emtrycytabina i alafenamid tenofowiru wykazały synergistyczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Nie zaobserwowano działania antagonistycznego emtrycytabiny ani alafenamidu tenofowiru w przypadku skojarzenia z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50) dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 μM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 μM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 μM).

Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM).

Oporność

In vitro Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1.

Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1.

Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej dotyczącej pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki w badaniach III fazy GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111, przeprowadzono genotypowanie izolatów HIV-1 z osocza wszystkich pacjentów z wiremią RNA HIV-1 ≥ 400 kopii/ml, z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego przerwania terapii badanym lekiem. Do 144. tygodnia obserwowano rozwój jednej lub kilku pierwotnych mutacji związanych z opornością na emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru lub elwitegrawir w izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 z 22 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowania z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia E/C/F/TAF (12 z 866 pacjentów [1,4%]) w porównaniu z 12 z 20 izolatów w chwili niepowodzenia leczenia uzyskanych od pacjentów z możliwymi do oceny danymi genotypowania, z grupy leczonej E/C/F/TDF (12 z 867 pacjentów [1,4%]). W grupie leczonej E/C/F/TAF występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie. W izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów, u których rozwinęła się oporność w grupie leczonej E/C/F/TDF, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) w RT oraz E92Q/V (n = 4) i Q148R (n = 2), i N155H/S (n = 3) w integrazie. W większości izolatów HIV-1 uzyskanych od pacjentów w obu grupach terapeutycznych, w których doszło do rozwoju mutacji oporności wirusa na elwitegrawir w integrazie, doszło również do rozwoju mutacji oporności wirusa na emtrycytabinę w RT.

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) przez 48 tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności. Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV-1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu E/C/F/TAF.

Oporność krzyżowa u pacjentów zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych lub ze zmniejszonym mianem wirusa Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę.

Oporny na wiele nukleozydów HIV-1 z mutacją polegającą na podwójnym podstawieniu T69S lub z mutacją złożoną Q151M zawierającą K65R wykazywał zmniejszoną wrażliwość na alafenamid tenofowiru.

Dane kliniczne

Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy u dotychczas nieleczonych pacjentów.

Skuteczność kliniczną produktu Descovy ustalono na podstawie badań z zastosowaniem emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki E/C/F/TAF.

Zakażeni HIV-1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej emtrycytabinę 200 mg i alafenamid tenofowiru 10 mg (n = 866) raz na dobę lub emtrycytabinę 200 mg + dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (n = 867) raz na dobę, w obu przypadkach podawane z elwitegrawirem 150 mg + kobicystatem 150 mg w postaci jednej tabletki. Średni wiek wynosił 36 lat (zakres: 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. 19% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log 10 kopii/ml (zakres: 1,3-7,0) i 23% miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii/ml. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm3 (zakres: 0-1 360) i 13% wykazywało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm3.

Wykazano statystycznie lepsze działanie E/C/F/TAF w odniesieniu do miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 w tygodniach 48. i 144.a,b

	48. tydzień		N44. tydzień
	E/C/F/TAF	E/C/F/TDFe	E/C/F/TAF	E/C/F/TDF
	⡮ Z 866)	⡮ Z 867)	En‽ 866)	En‽ 86F7
RNA efs J1 < 50 kopii/ml	92%	90%	84%	80%
Różnica w leczeniu	2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%)		4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%)
RNA HVI -1 ≥ 50 kopii/mlc	4%	4%	5%	4%
Brak danych wirusologicznych w	4%	6%	11%	16%
48. lubN44. tygodniu
Przerwanie przyjmowania	1%	2%	1%	3%
badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond
Przerwanie przyjmowania	2%=	4%=	9% =	11% =
badanego leku z innych przyczyn i ostatnie miano RNA=HIVJN=<=50=koéii/me=l
Brak danych w danym przedziale	1%	< 1%	1%	1%
czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek
Odsetek (%) pacjentów z mianem
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w podgrupach
Wiek	=	=	=
< 50 lat	716/777 (92%)	680/753 (90%)	647/777 (83%)	602/753 (80%)
≥=50=laí=	84/89 (94%)=	104/114 (91%)=	82/89 (92%)	92/114 (81%)
Płeć		=	=
Mężczyzna	674/733 (92%)	673/740 (91%)	616/733 (84%)	603/740 (81%)
Kobieta	126/133 (95%)=	111/127 (87%)=	113/133 (85%)	91/127 (72%)
Rasa	=	=	=
Czarna	197/223 (88%)	177/213 (83%)	168/223 (75%)	152/213 (71%)
Inna niż czarna=	603/643 (94%)=	607/654 (93%)=	561/643 (87%)	542/654 (83%)
Początkowe miano wirusa	=	=	=	=
≤ 100 000 kopii/ml	629/670 (94%)	610/672 (91%)	567/670 (85%)	537/672 (80%)
>=100=000=koéii/m=l	171/196 (87%)=	174/195 (89%)=	162/196 (83%) =	157/195 (81%)
Początkowa liczba komórek CD4+		=	=
< 200 komórek/mm3	96/112 (86%)	104/117 (89%)	93/112 (83%)	94/117 (80%)
≥=200=komórek/mm3	703/753 (93%)=	680/750 (91%)=	635/753 (84%)	600/750 (80%)
RNA HIV-1 < 20 kopii/ml	84,4%	84,0%	81,1%	75,8%
Różnica w leczeniu	0,4% (95% CI: -3,0% do 3,8%)		5,4% (95% CI: 1,5% do 9,2%)

E/C/F/TAF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie); 144. tydzień był między dniem 966. a 1049. (włącznie). b W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml, > 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu geograficznego (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 144. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event, AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 230 komórek/mm3 u pacjentów otrzymujących E/C/F/TAF oraz 211 komórek/mm3 u pacjentów otrzymujących E/C/F/TDF (p = 0,024) w 48. tygodniu oraz 326 komórek/mm3 u pacjentów leczonych E/C/F/TAF i 305 komórek/mm3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu.

Skuteczność kliniczną produktu Descovy u pacjentów dotychczas nieleczonych ustalono również na podstawie badania z zastosowaniem emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru (10 mg) podawanych z darunawirem (800 mg) i kobicystatem w postaci jednej tabletki (D/C/F/TAF). W badaniu GS-US-299-0102 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej jedną tabletkę D/C/F/TAF raz na dobę (n = 103) lub darunawir i kobicystat oraz emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru raz na dobę (n = 50). Odsetki pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml i < 20 kopii/ml w osoczu przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-299-0102 w tygodniu 24. i 48.a

	24. tydzień		48. tydzień
	D/C/F/TAF	Darunawir,	D/C/F/TAF	aarunawárI
	(n = 103)	kobicystat	(n = 103)	kobicystat i
		i emtrycytabina/		emtrycytabina/
		fumaran dizoproksylu		fumaran dizoproksylu
		tenofowiru		tenofowiru
		(n = 50)		(n = 50)
RNA HIV-1	75%=	74%=	77%=	84%=
< 50 kopii/ml
Różnica w leczeniu=	3,3% (95% CI: -11,4% do 18,1%)=		-6,2% (95% CI: -19,9% do 7,4%)=
RNA =efs J1	20%=	24%=	16%=	12%=
≥ 50 kopii/mlb
Brak danych	5%=	2%=	8%=	4%=
wirusologicznych w48Ktygodniu
Przerwanie	1%	0	1%	2%
przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgonc
Przerwanie przyjmowania badanego leku
z innych przyczyn	4%	2%	7%	2%
i ostatnie miano RNA HIV-1 <=50=koéii/md l
Brak danych	0	0	0	0
w danym przedziale, ale pacjent przyjmuje badany lek
RNA HIV-1	55%	62%	63%	76%
< 20 kopii/ml
Różnica w leczeniu	-3,5% (95% CI: -19,8% do 12,7%)		-10,7% (95% CI: -26,3% do 4,8%)

D/C/F/TAF = darunawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event, AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥50 kopii/ml. c Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

Zakażeni HIV-1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-311-1089 dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przy zmianie schematu leczenia emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru na produkt Descovy, kontynuując stosowanie innego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego, w ramach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z udziałem zakażonych HIV-1 pacjentów dorosłych ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 663). Na początku badania pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy stosowania schematu leczenia i nie wykazywać mutacji oporności w HIV-1 na emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru przed włączeniem do badania. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy ze zmianą leczenia na produkt Descovy (n = 333) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia obejmujący emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (n = 330). Pacjentów stratyfikowano według klasy trzeciej substancji czynnej poprzedniego schematu leczenia. Na początku badania 46% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmacnianym PI, a 54% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z innym niewzmacnionym produktem leczniczym.

Wyniki leczenia w badaniu GS-US-311-1089 po 48 i 96 tygodniach przedstawia tabela 6.

Tabela 6: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-311-1089 w tygodniu 48.a i 96.b

	48. tydzień		96.⁴ydzień
	Schemat leczenia	Schemat leczenáa	Schemat leczenia	Schemat leczenia
	obejmujący	obejmujący	obejmujący	obejmujący
	Descovy	emtrycytabinę/	Descovy	emtrycytabinę/
	(n = 333)	fumaran dizoproksylu	(n = 333)	fumaran dizoproksylu
		tenofowiru		tenofowiru
		(n = 330)		(n = 330)
RNA HIV-1	94%	93%	89%	89%
< 50 kopii/ml
Różnica w leczeniu=	1,3% (95% CI: -2,5% do 5,1%)		-0,5% (95% CI: -5,3% do 4,4%)
RNA HVI -1	< 1%	2%	2%	1%
≥ 50 âopmii/lc
Brak danych	5%	5%	9%	10%
wirusologicznych w 48. lub 9SqKygodniu
Przerwanie	2%	1%	2%	2%
przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond
Przerwanie			7%=	9%=
przyjmowania badanego leku
z innych przyczyn i	3%	5%
ostatnie miano HIV-1 RNA < 50 kopii/mle
Brak danych w	1%	0	0	<1%
danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek
Odsetek (%)
pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według poprzedniego schematu leczenia
Wzmacniany PI	142/155 (92%)	140/151 (93%)	133/155 (86%)	133/151 (88%)
Inny, trzeci produkt	172/178 (97%)	167/179 (93%)	162/178 (91%)	161/179 (90%)
leczniczy

PI = inhibitor proteazy a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b 96. tydzień był między dniem 630. a 713. (włącznie).

c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 96. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event, AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

W badaniu GS-US-311-1717 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) stosujący przez co najmniej 6 miesięcy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy, w której zmieniono schemat leczenia na produkt Descovy (n = 280) i kontynuowano stosowanie trzeciego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego od początku leczenia lub do grupy, w której kontynuowano początkowy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną (n = 276).

Pacjentów stratyfikowano według klasy trzeciego produktu leczniczego poprzedniego schematu leczenia. Na początku badania 30% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę w skojarzeniu ze wzmacnianym inhibitorem proteazy, a 70% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę w skojarzeniu z trzecim niewzmacnianym produktem leczniczym. Wskaźniki powodzenia wirologicznego w 48. tygodniu były następujące: schemat zawierający produkt Descovy: 89,7% (227 z 253 pacjentów); schemat zawierający abakawir/lamiwudynę: 92,7% (230 z 248 pacjentów). W 48. tygodniu wykazano równoważność zmiany leczenia na schemat zawierający produkt Descovy w stosunku do kontynuacji schematu początkowego zawierającego abakawir/lamiwudynę w utrzymaniu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml.

Zakażeni HIV-1 pacjenci z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek W badaniu GS-US-292-0112 poddano ocenie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w otwartym badaniu klinicznym, w którym u 242 pacjentów zakażonych HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR CG: 30-69 ml/min) zmieniono leczenie na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci tabletki złożonej ze stałą dawką. Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia.

Średni wiek wynosił 58 lat (zakres: 24-82), w tym 63 pacjentów (26%) w wieku ≥ 65 lat. 79% stanowili mężczyźni, 63% było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 13% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Na początku mediana eGFR wynosiła 56 ml/min, a 33% pacjentów miało eGFR od 30 do 49 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórek/mm3 (zakres: 126-1 813).

W 144. tygodniu, 83,1% (197/237) pacjentów utrzymało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki.

W badaniu klinicznym GS-US-292-1825 prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u 55 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia.

Średni wiek wynosił 48 lat (zakres: 23-64). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 82% było rasy czarnej, a 18% rasy białej. Piętnaście procent pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 545 komórek/mm3 (zakres: 205-1473). W 48. tygodniu u 81,8% pacjentów (45/55) utrzymało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w wynikach badań laboratoryjnych lipidów pobieranych na czczo u pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażoneniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowe TDF. Na początku leczenia E/C/F/TAF 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 636 komórek/mm3 (zakres: 263–1498). Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów (62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg.

Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg, na początu leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu. Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48. tygodniu.

W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła –2 komórki/mm3. U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72 ) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie). Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla 1 pacjenta brakuje danych.

Dane kliniczne, dotyczące stosowania E/C/F/TAF u dotychczas nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone.

Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, stosowanie emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem, w postaci jednej tabletki, w porównaniu z E/C/F/TDF leczenie przez 144 tygodnie wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) mierzonej metodą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang. dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) biodra (średnia zmiana: −0,8% w porównaniu do −3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: -0,9 % w porównaniu do –3,0 %, p < 0,001). W innym badaniu stosowanie przez 48 tygodni emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru z darunawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki również wiązało się z mniejszym zmniejszeniem BMD (mierzonej metodą DXA biodra i kręgosłupa lędźwiowego) w porównaniu z darunawirem, kobicystatem, emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru.

W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, poprawę BMD odnotowano w ciągu 96 tygodni po zmianie schematu leczenia na obejmujący produkt Descovy ze schematu zawierającego TDF w porównaniu do minimalnych zmian w przypadku zachowania schematu zawierającego TDF zmierzonych w drodze analizy DXA biodra (średnia zmiana od wartości początkowej wynosząca 1,9%, w porównaniu do −0,3%, p < 0,001) i kręgosłupa w odcinku lędźwiowym (średnia zmiana od wartości początkowej wynosząca 2,2% w porównaniu do −0,2%, p < 0,001).

W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa do 48. tygodnia leczenia nie zaobserwowano znaczącej zmiany w mineralnej gęstości kości po zmianie schematu leczenia z abakawiru/lamiwudyny na produkt Descovy w porównaniu z grupą, u której kontynuowano schemat zawierający abakawir/lamiwudynę według pomiaru z zastosowaniem analizy DXA biodra (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wyniosła 0,3% w porównaniu do 0,2%, p = 0,55) i kręgosłupa w odcinku lędźwiowym (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wyniosła 0,1% w porównaniu do < 0,1%, p = 0,78).

Zmiany w wynikach badań czynności nerek W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, stosowanie przez 144 tygodnie emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek (według pomiaru eGFR CG po 144 tygodniach leczenia oraz stosunku białka do kreatyniny w moczu i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu z E/C/F/TDF. W ciągu 144 tygodni leczenia żaden pacjent nie przerwał leczenia E/C/F/TAF z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczącychnerek w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001).

Podczas innego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, leczenie przez 48 tygodni emtrycytabiną i alafenamidem tenofowiru w skojarzeniu z darunawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek w porównaniu z darunawirem i kobicystatem podawanych z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz również punkt 4.4).

W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa wyniki pomiarów białkomoczu kanalikowego były podobne u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia na produkt Descovy w porównaniu do pacjentów, u których kontynuowano początkowy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną. W 48. tygodniu mediana zmiany procentowej stosunku białka wiążącego retinol w moczu do kreatyniny wynosiła 4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt Descovy i 16% w grupie pacjentów, u których kontynuowano schemat leczenia zawierający abakawir/lamiwudynę; natomiast stosunek beta-2 mikroglobuliny w moczu do kreatyniny wynosił 4% w porównaniu do 5%.

Dzieci i młodzież

W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w badaniu otwartym, w którym 50 zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych nastoletnich pacjentów otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres: 12-17), spośród których 56% było płci żeńskiej, 12% było rasy azjatyckiej, a 88% było rasy czarnej. Na początku badania, mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,7 log kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm3 (zakres: 95-1 110), 10 a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7-45%). Ogólnie u 22% początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło > 100 000 kopii/ml. W 48. tygodniu, 92% (46/50) osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, podobnie do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wynosiło 224 komórek/mm3. Do 48. tygodnia nie wykryto pojawiającej się oporności na E/C/F/TAF.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Descovy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1 do 2 godzin po podaniu. Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 osobom zakażonym HIV-1, (średnie ± SD) wartości maksymalnego stężenia emtrycytabiny w osoczu (C max) w stanie stacjonarnym wynosiły 1,8 ± 0,7 μg/ml, a powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w zależności od czasu przez 24-godzinny odstęp między dawkami (AUC) wynosiła 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w osoczu po 24 godzinach po podaniu dawki było równe lub większe niż średnia wartość IC90 in vitro aktywności przeciw HIV-1.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy emtrycytabinę podawano z pożywieniem.

Po podaniu pożywienia osobom zdrowym zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla alafenamidu tenofowiru około 1 godzinę po podaniu jako F/TAF (25 mg) lub E/C/F/TAF (10 mg). Średnie wartości C max i AUClast (wartość średnia ± SD) po spożyciu pożywienia i po pojedynczej dawce 25 mg alafenamidu tenofowiru podanego w produkcie Descovy wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,13 μg/ml i 0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Średnie wartości C max i AUClast po pojedynczej dawce 10 mg alafenamidu tenofowiru podanego w schemacie E/C/F/TAF wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,10 μg/ml i 0,25 ± 0,08 μg•h/ml.

W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie alafenamidu tenofowiru z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zmniejszenie C max (15-37%) i zwiększenie AUC last (17-77%) alafenamidu tenofowiru.

Dystrybucja

W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 μg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0.

W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania się alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%.

Metabolizm

Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP u człowieka. Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów.

Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach. W warunkach in vivo, alafenamid tenofowiru jest hydrolizowany w komórkach, w wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 10 mg alafenamidu tenofowiru (podawana z emtrycytabiną oraz elwitegrawirem i kobicystatem) prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i > 90% mniejszego stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) (podawaną z emtrycytabiną oraz elwitegrawirem i kobicystatem).

W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Równoczesne podawanie z efawirenzem, będącym próbnym umiarkowanym induktorem CYP3A, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru. Po podaniu alafenamidu tenofowiru, radioaktywność 14C w osoczu wykazała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie.

Eliminacja

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.

Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie, przy czym < 1% dawki wydala się z moczem. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie w następstwie metabolizmu do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek, płeć i pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru ze względu na wiek, płeć lub pochodzenie etniczne.

Dzieci i młodzież

Ekspozycje na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (podawane z elwitegrawirem i kobicystatem) osiągnięte u 24 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w badaniu GS-US-292-0106 były podobne do ekspozycji osiągniętych u dotychczas nieleczonych dorosłych (tabela 7).

Tabela 7: Farmakokinetyka emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

	Młodzież			Dorośli
	FTCa	TAFb	TFVb	FTCa	TAFc	TFVc
AUC tau (ng•h/ml)	14 424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	11 714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
C max (ng/ml)	2 265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2 056,3 (20,2)=	162,2 (51,1)=	15,2 (26,1)=
Ctau (ng/ml)	102,4 (38,9)b	nd.	10,0 (19,6)	95,2 (46,7)	nd.	10,6 (28,5)

E/C/F/TAF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako wartości średnie (%CV). a n = 24 nastoletnich pacjentów (GS-US-292-0106); n = 19 dorosłych (GS-US-292-0102) b n = 23 nastoletnich pacjentów (GS-US-292-0106, analiza farmakokinetyki populacji) c n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych (GS-US-292-0111 i GS-US-292-0104, analiza farmakokinetyki populacji)

Niewydolność nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) w badaniu fazy I alafenamidu tenofowiru. W oddzielnym badaniu fazy I samej emtrycytabiny, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 μg•h/ml). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min).

Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) w badaniu GS-US-292-1825, były znaczaco większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, przyjmujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 4.8).

Brak danych na temat farmakokinetyki emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u tych pacjentów.

Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób z niewydolnością wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby całkowite stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu jest mniejsze niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie niezwiązanego (wolnego) alafenamidu tenofowiru w osoczu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, po uwzględnieniu wartości skorygowanej o wiązanie z białkami osocza.

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych HBV i (lub) HCV.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Emtrycytabina wykazała niewielką rakotwórczość u myszy i szczurów.

Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów wykazały, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kości odnotowano jako zmniejszoną wartość BMD u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Descovy. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 4- i 17-krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Descovy.

Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności.

Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak fumaran dizoproksylu tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych. Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową.

Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 60 (2 butelki po 30) i 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/16/1099/001 EU/1/16/1099/002 EU/1/16/1099/005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 kwietnia 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 lutego 2021

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Każda tabletka zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru.

Tabletka powlekana.

Niebieska tabletka powlekana w kształcie prostokąta, o wymiarach 12,5 mm × 6,4 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie z wytłoczoną liczbą „225”.

Produkt Descovy jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

Produkt Descovy należy podawać w sposób przedstawiony w tabeli 1.

Tabela 1: Dawkowanie produktu Descovy w zależności od innego produktu leczniczego stosowanego w schemacie leczenia HIV

Dawka produktu Descovy	Produkt leczniczy stosowany w skojarzeniu w schemacie leczenia HIV (patrz punkt 4.5)=
Descovy 200/10 mg raz na dobę	Atazanawir z rytonawirem lub kobicystatem= Darunawir z rytonawirem lub kobicystatem1 Lopinawir z rytonawirem=
Descovy 200/25 mg raz na dobę=	Dolutegrawir, efawirenz, marawirok, newirapina, rylpiwiryna, raltegrawir=

1 Descovy 200/10 mg w skojarzeniu z darunawirem 800 mg i kobicystatem 150 mg, podawanymi w postaci jednej tabletki,

badano u dotychczas nieleczonych pacjentów, patrz punkt 5.1.

Pominięte dawki Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Descovy i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Descovy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Niewydolność nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance, CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawania produktu Descovy u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2).

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnieo należy unikać podawania produktu Descovy u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Descovy należy podawać po zakończeniu hemodializy.

Należy unikać podawania produktu Descovy u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy w tych grupach pacjentów.

Brak dostępnych danych umożliwiających wydanie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Descovy u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt Descovy należy przyjmować raz na dobę, z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletki powlekanej nie żuć ani nie rozgniatać.

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta od razu.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Descovy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV).

Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV). Przerwanie stosowania produktu Descovy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Descovy, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

Choroby wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Descovy u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Pacjenci zakażeni HIV-1 z mutacjami

Należy unikać podawania produktu Descovy pacjentom zakażonym HIV-1 z mutacją K65R wcześniej leczonym przeciwretrowirusowo (patrz punkt 5.1).

Leczenie trzema nukleozydami

Istnieją doniesienia o występowaniu dużego odsetka niepowodzeń wirusologicznych i pojawienia się oporności na wczesnym etapie po podawaniu dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną w schemacie raz na dobę. Z tego powodu mogą wystąpić te same problemy w przypadku podawania produktu Descovy z trzecim analogiem nukleozydów.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących produkt Descovy, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Nefrotoksyczność

Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3).

Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Descovy wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Descovy.

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani

Ogólnie należy unikać podawania produktu Descovy, ale można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacząco większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i niektórych leków przeciwdrgawkowych (np. karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital i fenytoina), leków przeciwprątkowych (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna), dziurawca zwyczajnego i inhibitorów proteazy HIV (ang. protease inhibitor, PI) innych niż atazanawir, lopinawir i darunawir (patrz punkt 4.5).

Produktu Descovy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, emtrycytabinę, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produktu Descovy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, emtrycytabinę, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru.

Emtrycytabina

Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które zmniejszają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny.

Alafenamid tenofowiru

Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Oczekuje się, że produkty lecznicze, które indukują aktywność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital), zmniejszają wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Descovy i rozwoju oporności. Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Descovy z innymi produktami leczniczymi, które hamują aktywność P-gp i BCRP (np. kobicystat, rytonawir, cyklosporyna), zwiększa wchłanianie alafenamidu tenofowiru oraz jego stężenie w osoczu. W oparciu o dane pochodzące z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo.

Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 in vitro. Nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo. Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Na dystrybucję alafenamidu tenofowiru w organizmie może wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3.

Inne interakcje

Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ludzkiej glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) 1A1 in vitro. Nie wiadomo, czy alafenamid tenofowiru jest inhibitorem innych enzymów z grupy UGT. Emtrycytabina nie hamowała reakcji glukuronidacji nieswoistego substratu UGT in vitro.

W tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Descovy a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”). Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Descovy lub składników produktu Descovy jako pojedynczych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami lekowymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Descovy.

Tabela 2: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Descovy i innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol= Itrakonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. W przypadku równoczesnego podawania ketokonazolu lub itrakonazolu, które są silnymi inhibitorami P-gp, oczekuje się zwiększenia stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Flukonazol= Izawukonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Równoczesne podawanie flukonazolu lub isawukonazolu może zwiększyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna Ryfampicyna Ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Równoczesne podawanie ryfampicyny, ryfabutyny lub ryfapentyny, z których wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i ryfabutyny, ryfampicyny lub ryfapentyny.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir (90 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Ledipaswir:= AUC: ↑ 79% Cmax: ↑ 65% Cmin: ↑ 93% Sofosbuwir: AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 29% Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki ledipaswiru lub sofosbuwiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Ledipaswir (90 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)4	Ledipaswir:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki ledipaswiru lub sofosbuwiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/ welpataswir (100 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Sofosbuwir:= AUC: ↑ 37% Cmax: ↔ Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58% Welpataswir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 30% Cmin: ↑ 60% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔ Cmax: ↓ 20%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Sofosbuwir/welpataswir/= woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg raz na dobę)7/ emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Sofosbuwir:= AUC: ↔ Cmax: ↑ 27% Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↑ 43% Cmax: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Woksylaprewir: AUC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔ Cmax: ↓=21%=
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg raz na dobę)7/ emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)4	Sofosbuwir:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Metaoblit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Woksylaprewir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 52% Cmax: ↑=32%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy HIV
Atazanawir/kobicystat (300 mg/150 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↑ 75% Cmax: ↑ 80% Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Atazanawir/rytonawir (300/100 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↑ 91% Cmax: ↑ 77% Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Darunawir/kobicystat (800/150 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)5	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 224% Cmax: ↑ 216% Cmin: ↑ 221% Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Darunawir/rytonawir (800/100 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 105% Cmax: ↑ 142% Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Lopinawir/rytonawir (800/200 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 119% Lopinawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Typranawir/rytonawir=	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Typranawir/rytonawir prowadzi do indukcji P-gp. W przypadku stosowania typranawiru/rytonawiru w skojarzeniu z produktem Descovy oczekuje się zmniejszenia ekspozycji na alafenamid tenofowiru.	Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktem Descovy.
Inne inhibitory proteazy=	Działanie nie jest znane.=	Nie ma dostępnych danych umożliwiających sformułowanie zaleceń dawkowania dla równoczesnego podawania z innymi inhibitorami proteazy.
Inne leki przeciwretrowirusowe
Dolutegrawir (50mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Dolutegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
Rylpiwiryna (25=mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
Efawirenz (600=mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (40 mg raz na dobę)4	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 14% Cmax: ↓=22%=	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Marawirok= Newirapina Raltegrawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Nie oczekuje się wpływu marawiroku, newirapiny lub raltegrawiru na ekspozycję na alafenamid tenofowiru. Nie oczekuje się również wpływu na drogi metabolizmu i wydalania związane z marawirokiem, newirapiną lub raltegrawirem.	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Równoczesne podawanie okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny, z których wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy z okskarbazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną.
Karbamazepina (dawka dostosowywana w zakresie od 100 mg do 300 mg dwa razy na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200 mg/25 mg raz na dobę)5,6	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 55% Cmax: ↓ 57% Równoczesne podawanie karbamazepiny, induktora P-gp, zmniejsza stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy z karbamazepiną.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Sertralina: AUC: ↑ 9% Cmax: ↑ 14%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sertraliny. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. Równoczesne podawanie dziurawca zwyczajnego, induktora P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i dziurawca zwyczajnego.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin2	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna=	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy. W przypadku równoczesnego podawania cyklosporyny, która jest silnym inhibitorem P-gp, oczekuje się zwiększenia stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.	Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę), etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200/25 mg raz na dobę)5	Norelgestromin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etynyloestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki norgestymatu/etynyloestradiolu. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie przyjmowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam podawany doustnie (2,5 mg dawka pojedyncza), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki midazolamu. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Midazolam podawany dożylnie (1 mg dawka pojedyncza), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔

1 Jeśli podano dawki, są to dawki stosowane w badaniach klinicznych dotyczących interakcji lekowych.

2 Jeśli dostępne są dane z badań dotyczących interakcji lekowych.

3 Badanie przeprowadzono z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru w postaci jednej

tabletki.

4 Badanie przeprowadzono z emtrycytabiną/rylpiwiryną/alafenamidem tenofowiru w postaci jednej tabletki.

5 Badanie przeprowadzone z produktem Descovy.

6 Emtrycytabina/alafenamid tenofowiru były przyjmowane w tym badaniu z pożywieniem.

7 Badanie przeprowadzone z wykorzystaniem dodatkowej dawki woksylaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na

woksylaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych HCV.

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Descovy lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania alafenamidu tenofowiru u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują jednak, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu emtrycytabiny na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Badania na zwierzętach dotyczące alafenamidu tenofowiru nie wykazały szkodliwego wpływu na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3).

Produkt Descovy należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy alafenamid tenofowiru przenika do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka.

Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Descovy nie należy stosować podczas karmienia piersią.

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących płodności po zastosowaniu produktu Descovy u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt lub na parametry płodności (patrz punkt 5.3).

Produkt Descovy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Descovy zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocena działań niepożądanych opiera się na danych bezpieczeństwa stosowania uzyskanych z wszystkich badań II i III fazy, w których pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali produkty lecznicze zawierające emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych, otrzymujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki zawierającej 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 10 mg alafenamidu tenofowiru (w postaci fumaranu) (E/C/F/TAF) przez 144 tygodni, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (7%), nudności (11%) i ból głowy (6%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane w tabeli 3 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).

Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych1

Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: niedokrwistość2 Zaburzenia psychiczne Często: niezwykłe sny Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia Niezbyt często: niestrawność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3, 4, świąd, pokrzywka4 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zmęczenie

1 Z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego,niedokrwistości i pokrzywki (patrz przypisy 2, 3 i 4), wszystkie działania

niepożądane zidentyfikowano w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi F/TAF. Częstość występowania określono podczas 144 tygodni leczenia w badaniach klinicznych III fazy z E/C/F/TAF u 866 dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych (GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111).

2 To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi F/TAF, ale

zostało odnotowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

3 To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu.

4 To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do

obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących lipidów W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, w obu leczonych grupach, grupie leczonej fumaranem alafenamidu tenofowiru i grupie leczonej fumaranem dizoproksylu tenofowiru, w 144. tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu bezpośrednio transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein, LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein, HDL) oraz triglicerydów. Mediana zwiększenia tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była w 144. tygodniu większa w grupie leczonej E/C/F/TAF niż w grupie leczonej elwitegrawirem 150 mg/ kobicystatem 150 mg/emtrycytabiną 200 mg/dizoproksylem tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) (p < 0,001 dla różnicy między leczonymi grupami dla stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL i HDL i triglicerydów na czczo). Mediana (Q1, Q3) zmiany względem wartości początkowej stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL w 144. tygodniu wynosiła 0,2 (-0,3; 0,7) w grupie leczonej E/C/F/TAF i 0,1 (-0,4; 0,6) w grupie leczonej E/C/F/TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami leczonymi).

W badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów ze zmniejszoną wiremią, przy zmianie schematu leczenia z emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na produkt Descovy przy zachowaniu trzeciego leku przeciwretrowirusowego (badanie GS-US-311-1089), w grupie produktu Descovy obserwowano zwiększenie parametrów lipidów na czczo: cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oznaczanego bezpośrednio oraz triglicerydów w odniesieniu do wartości początkowych w porównaniu z niewielką zmianą w grupie przyjmującej emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (p ≤ 0,009 dla różnicy pomiędzy grupami dla zmian w stosunku do wartości początkowej). W 96. tygodniu zmiany mediany wartości dla cholesterolu HDL i glukozy na czczo lub stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL na czczo w stosunku do wartości początkowej w obu grupach były niewielkie. Żadna ze zmian nie została uznana za klinicznie istotną.

W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których zmieniono schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną na produkt Descovy, kontynuując stosowanie trzeciego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego (badanie GS-US-311-1717), wystąpiły minimalne zmiany w parametrach lipidów.

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0106), w którym zakażone HIV-1, dotychczas nieleczone dzieci i młodzież w wieku od 12 do < 18 lat otrzymywały emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem u 50 pacjentów z grupy młodzieży był podobny do tego u dorosłych (patrz punkt 5.1).

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 144 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112), w którym 248 pacjentów zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych (n = 6) lub ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 242), z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR CG]: 30-69 ml/min) otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do tego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1).

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, przyjmujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru [E/C/F/TAF]) oceniano u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący fumaran dizoproksylu tenofowiru [TDF] u 69 z 72 pacjentów) na E/C/F/TAF. Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny+alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1 (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Descovy obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 godzin dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR17.

Mechanizm działania

Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA) za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase, RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV.

Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż fumaran dizoproksylu tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) lub w komórkach docelowych HIV, w tym w limfocytach i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.

Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Emtrycytabina i alafenamid tenofowiru wykazały synergistyczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Nie zaobserwowano działania antagonistycznego emtrycytabiny ani alafenamidu tenofowiru w przypadku skojarzenia z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50) dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 μM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 μM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 μM).

Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM).

Oporność

In vitro Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1.

Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1.

Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej dotyczącej pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki w badaniach III fazy GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 przeprowadzono genotypowanie izolatów HIV-1 z osocza wszystkich pacjentów z wiremią RNA HIV-1 ≥ 400 kopii/ml, z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego przerwania terapii badanym lekiem. Do 144. tygodnia obserwowano rozwój jednej lub kilku pierwotnych mutacji związanych z opornością na emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru lub elwitegrawir w izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 z 22 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowania z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia E/C/F/TAF (12 z 866 pacjentów [1,4%]) w porównaniu z 12 z 20 izolatów w chwili niepowodzenia leczenia uzyskanych od pacjentów z możliwymi do oceny danymi genotypowania, z grupy leczonej E/C/F/TDF (12 z 867 pacjentów [1,4%]). W grupie leczonej E/C/F/TAF występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie. W izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów, u których rozwinęła się oporność w grupie leczonej E/C/F/TDF, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) w RT oraz E92Q/V (n = 4) i Q148R (n = 2), i N155H/S (n = 3) w integrazie. W większości izolatów HIV-1 uzyskanych od pacjentów w obu grupach terapeutycznych, w których doszło do rozwoju mutacji oporności wirusa na elwitegrawir w integrazie, doszło również do rozwoju mutacji oporności wirusa na emtrycytabinę w RT.

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) przez 48. tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności. Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV-1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu E/C/F/TAF.

Oporność krzyżowa u pacjentów zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych lub ze zmniejszonym mianem wirusa Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę.

Oporny na wiele nukleozydów HIV-1 z mutacją polegającą na podwójnym podstawieniu T69S lub z mutacją złożoną Q151M zawierającą K65R wykazywał zmniejszoną wrażliwość na alafenamid tenofowiru.

Dane kliniczne

Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy u dotychczas nieleczonych pacjentów.

Skuteczność kliniczną produktu Descovy ustalono na podstawie badań z zastosowaniem emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki E/C/F/TAF.

Zakażeni HIV-1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej emtrycytabinę 200 mg i alafenamid tenofowiru 10 mg (n = 866) raz na dobę lub emtrycytabinę 200 mg + dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (n = 867) raz na dobę, w obu przypadkach podawane z elwitegrawirem 150 mg + kobicystatem 150 mg w postaci jednej tabletki. Średni wiek wynosił 36 lat (zakres: 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. 19% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log 10 kopii/ml (zakres: 1,3-7,0) i 23% miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii/ml. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm3 (zakres: 0-1 360) i 13% wykazywało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm3.

Wykazano statystycznie lepsze działanie E/C/F/TAF w odniesieniu do miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 w tygodniach 48. i 144.a,b

	48 . tydzień		144. tydzień
	E/C/F/TAF	E/C/F/TDFe	E/C/F/TAF	E/C/F/TDF
	⡮ Z 866)	⡮ Z 867)	En‽ 866)	En‽ 867)
RNA efs J1 < 50 kopii/ml	92%	90%	84%	80%
Różnica w leczeniu	2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%)		4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%)
RNA HVI -1 ≥ 50 kopii/mlc	4%	4%	5%	4%
Brak danych wirusologicznych w	4%	6%	11%	16%
48. lub144Ktygodniu
Przerwanie przyjmowania	1%	2%	1%	3%
badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond
Przerwanie przyjmowania	2%=	4%=	9%=	11%=
badanego leku z innych przyczyn i ostatnie miano RNA=HIVJN=<=50=koéii/me=l
Brak danych w danym przedziale	1%	< 1%	1%	1%
czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek
Odsetek (%) pacjentów z mianem
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w podgrupach
Wiek	=	=	=
< 50 lat	716/777 (92%)	680/753 (90%)	647/777 (83%)	602/753 (80%)
≥=50=laí=	84/89 (94%)=	104/114 (91%)=	82/89 (92%)	92/114 (81%)
Płeć		=	=
Mężczyzna	674/733 (92%)	673/740 (91%)	616/733 (84%)	603/740 (81%)
Kobieta	126/133 (95%)=	111/127 (87%)=	113/133 (85%)	91/127 (72%)
Rasa	=	=	=
Czarna	197/223 (88%)	177/213 (83%)	168/223 (75%)	152/213 (71%)
Inna niż=czarna=	603/643 (94%)=	607/654 (93%)=	561/643 (87%)	542/654 (83%)
Początkowe miano wirusa	=	=	=	=
≤ 100 000 kopii/ml	629/670 (94%)	610/672 (91%)	567/670 (85%)	537/672 (80%)
>=100=000=koéii/m=l	171/196 (87%)=	174/195 (89%)=	162/196 (83%)=	157/195 (81%)
Początkowa liczba komórek CD4+		=	=
< 200 komórek/mm3	96/112 (86%)	104/117 (89%)	93/112 (83%)	94/117 (80%)
≥=200=komórek/mm3	703/753 (93%)=	680/750 (91%)=	635/753 (84%)	600/750 (80%)
RNA HIV-1 < 20 kopii/ml	84,4%	84,0%	81,1%	75,8%
Różnica w leczeniu	0,4% (95% CI: -3,0% do 3,8%)		5,4% (95% CI: 1,5% do 9,2%)

E/C/F/TAF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie); 144. tydzień był między dniem 966. a 1049. (włącznie). b W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml, > 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu geograficznego (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 144. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event, AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 230 komórek/mm3 u pacjentów otrzymujących E/C/F/TAF oraz 211 komórek/mm3 u pacjentów otrzymujących E/C/F/TDF (p = 0,024) w 48. tygodniu oraz 326 komórek/mm3 u pacjentów leczonych E/C/F/TAF i 305 komórek/mm3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu.

Skuteczność kliniczną produktu Descovy u pacjentów dotychczas nieleczonych ustalono również na podstawie badania z zastosowaniem emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru (10 mg) podawanych z darunawirem (800 mg) i kobicystatem w postaci jednej tabletki (D/C/F/TAF). W badaniu GS-US-299-0102 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej jedną tabletkę D/C/F/TAF raz na dobę (n = 103) lub darunawir i kobicystat oraz emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru raz na dobę (n = 50). Odsetki pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml i < 20 kopii/ml w osoczu przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-299-0102 w tygodniu 24. i 48.a

	24. tydzień		48. tydzień
	D/C/F/TAF	Darunawir,	D/C/F/TAF	aarunawárI
	(n = 103)	kobicystat	(n = 103)	kobicystat i
		i emtrycytabina/		emtrycytabina/
		fumaran dizoproksylu		fumaran dizoproksylu
		tenofowiru		tenofowiru
		(n = 50)		(n = 50)
RNA HIV-1	75%=	74%=	77%=	84%=
< 50 kopii/ml
Różnica w leczeniu=	3,3% (95% CI: -11,4% do 18,1%)=		-6,2% (95% CI: -19,9% do 7,4%)=
RNA =efs J1	20%=	24%=	16%=	12%=
≥ 50 kopii/mlb
Brak danych	5%=	2%=	8%=	4%=
wirusologicznych w48Ktygodniu
Przerwanie	1%	0	1%	2%
przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgonc
Przerwanie przyjmowania badanego leku
z innych przyczyn	4%	2%	7%	2%
i ostatnie miano RNA HIV-1 <=50=koéii/md l
Brak danych	0	0	0	0
w danym przedziale, ale pacjent przyjmuje badany lek
RNA HIV-1	55%	62%	63%	76%
< 20 kopii/ml
Różnica w leczeniu	-3,5% (95% CI: -19,8% do 12,7%)		-10,7% (95% CI: -26,3% do 4,8%)

D/C/F/TAF = darunawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event, AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥50 kopii/ml. c Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

Zakażeni HIV-1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-311-1089 dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przy zmianie schematu leczenia emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru na produkt Descovy, kontynuując stosowanie innego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego, w ramach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z udziałem zakażonych HIV-1 pacjentów dorosłych ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 663). Na początku badania pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy stosowania schematu leczenia i nie wykazywać mutacji oporności w HIV-1 na emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru przed włączeniem do badania. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy ze zmianą leczenia na produkt Descovy (n = 333) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia obejmujący emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (n = 330). Pacjentów stratyfikowano według klasy trzeciej substancji czynnej poprzedniego schematu leczenia. Na początku badania 46% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmacnianym PI, a 54% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z innym niewzmacnionym produktem leczniczym.

Wyniki leczenia w badaniu GS-US-311-1089 po 48 i 96 tygodniach przedstawia tabela 6.

Tabela 6: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-311-1089 w tygodniu 48.a lub 96.b

	48. tydzień		96Ktydzień
	Schemat leczenia	Schemat leczenáa	Schemat leczenia	Schemat leczenia
	obejmujący	obejmujący	obejmujący	obejmujący
	Descovy	emtrycytabinę/	Descovy	emtrycytabinę/
	(n = 333)	fumaran	(n = 333)	fumaran
		dizoproksylu		dizoproksylu
		tenofowiru		tenofowiru
		(n = 330)		(n = 330)
RNA HIV-1	94%	93%	89%	89%
< 50 kopii/ml
Różnica w leczeniu=	1,3% (95% CI: -2,5% do 5,1%)		-0,5% (95% CI: -5,3% do 4,4%)
RNA HVI -1	< 1%	2%	2%	1%
≥ 50 kopii/mlc
Brak danych	5%	5%	9%	10%
wirusologicznych w 48. lub 96. tygodniu
Przerwanie	2%	1%	2%	2%
przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond
Przerwanie			7%=	9%=
przyjmowania badanego leku
z innych przyczyn i	3%	5%
ostatnie miano HIV-1 RNA < 50 kopii/mle
Brak danych w	1%	0	0	<1%
danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek
Odsetek (%) pacjentów
z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według poprzedniego schematu leczenia
Wzmacniany PI	142/155 (92%)	140/151 (93%)	133/155 (86%)	133/151 (88%)
Inny, trzeci produkt	172/178 (97%)	167/179 (93%)	162/178 (91%)	161/179 (90%)
leczniczy

PI = inhibitor proteazy a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b 96. tydzień był między dniem 630. a 713. (włącznie).

c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu lub 96. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event, AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

W badaniu GS-US-311-1717 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) stosujący przez co najmniej 6 miesięcy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy, w której zmieniono schemat leczenia na produkt Descovy (n = 280) i kontynuowano stosowanie trzeciego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego od początku leczenia lub do grupy, w której kontynuowano początkowy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną (n = 276).

Pacjentów stratyfikowano według klasy trzeciego produktu leczniczego poprzedniego schematu leczenia. Na początku badania 30% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę w skojarzeniu ze wzmacnianym inhibitorem proteazy, a 70% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę w skojarzeniu z trzecim niewzmacnianym produktem leczniczym.Wskaźniki powodzenia wirologicznego w 48. tygodniu były następujące: schemat zawierający produkt Descovy: 89,7% (227 z 253 pacjentów); schemat zawierający abakawir/lamiwudynę: 92,7% (230 z 248 pacjentów). W 48. tygodniu wykazano równoważność zmiany leczenia na schemat zawierający produkt Descovy w stosunku do kontynuacji schematu początkowego zawierającego abakawir/lamiwudynę w utrzymaniu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml.

Zakażeni HIV-1 pacjenci z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek W badaniu GS-US-292-0112 poddano ocenie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w otwartym badaniu klinicznym, w którym u 242 pacjentów zakażonych HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR CG: 30-69 ml/min) zmieniono leczenie na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci tabletki złożonej ze stałą dawką. Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia.

Średni wiek wynosił 58 lat (zakres: 24-82), w tym 63 pacjentów (26%) w wieku ≥ 65 lat. 79% pacjentów stanowili mężczyźni, 63% było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 13% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Na początku mediana eGFR wynosiła 56 ml/min, a 33% pacjentów miało eGFR od 30 do 49 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórek/mm3 (zakres: 126-1 813).

W 144. tygodniu, 83,1% (197/237) pacjentów utrzymało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki.

W badaniu klinicznym GS-US-292-1825 prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u 55 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia.

Średni wiek wynosił 48 lat (zakres: 23-64). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 82% było rasy czarnej, a 18% rasy białej. Piętnaście procent pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 545 komórek/mm3 (zakres: 205-1473). W 48. tygodniu u 81,8% pacjentów (45/55) utrzymało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w wynikach badań laboratoryjnych lipidów pobieranych na czczo u pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażoneniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo TDF. Na początku leczenia E/C/F/TAF 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 636 komórek/mm3 (zakres: 263–1498). Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów (62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg.

Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg, na początu leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu. Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48. tygodniu.

W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła –2 komórki/mm3. U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie). Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla 1 pacjenta brakuje danych.

Dane kliniczne, dotyczące stosowania E/C/F/TAF u dotychczas nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone.

Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, stosowanie emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem, w postaci jednej tabletki, w porównaniu z E/C/F/TDF leczenie przez 144 tygodnie wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) mierzonej metodą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang. dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) biodra (średnia zmiana: −0,8% w porównaniu do −3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: -0,9 % w porównaniu do –3,0 %, p < 0,001). W innym badaniu stosowanie przez 48 tygodni emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru z darunawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki również wiązało się z mniejszym zmniejszeniem BMD (mierzonej metodą DXA biodra i kręgosłupa lędźwiowego) w porównaniu z darunawirem, kobicystatem, emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru.

W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mnianem wirusa, poprawę BMD odnotowano w ciągu 96 tygodni po zmianie schematu leczenia na obejmujący produkt Descovy ze schematu zawierającego TDF w porównaniu do minimalnych zmian w przypadku zachowania schematu zawierającego TDF zmierzonych w drodze analizy DXA biodra (średnia zmiana od wartości początkowej wynosząca 1,9%, w porównaniu do -0,3%, p < 0,001) i kręgosłupa w odcinku lędźwiowym (średnia zmiana od wartości początkowej wynosząca 2,2% w porównaniu do -0,2%, p < 0,001).

W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa do 48. tygodnia leczenia nie zaobserwowano znaczącej zmiany w mineralnej gęstości kości po zmianie schematu leczenia z abakawiru/lamiwudyny na produkt Descovy w porównaniu z grupą, u której kontynuowano schemat zawierający abakawir/lamiwudynę według pomiaru z zastosowaniem analizy DXA biodra (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wyniosła 0,3% w porównaniu do 0,2%, p = 0,55) i kręgosłupa w odcinku lędźwiowym (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wyniosła 0,1% w porównaniu do < 0,1%, p = 0,78).

Zmiany w wynikach badań czynności nerek W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, stosowanie przez 144 tygodnie emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek (według pomiaru eGFR CG po 144 tygodniach leczenia oraz stosunku białka do kreatyniny w moczu i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu z E/C/F/TDF. W ciągu 144 tygodni leczenia żaden pacjent nie przerwał leczenia E/C/F/TAF z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczącychnerek w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001).

Podczas innego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, leczenie przez 48 tygodni emtrycytabiną i alafenamidem tenofowiru w skojarzeniu z darunawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek w porównaniu z darunawirem i kobicystatem podawanych z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz również punkt 4.4).

W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa wyniki pomiarów białkomoczu kanalikowego były podobne u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia na produkt Descovy w porównaniu do pacjentów, u których kontynuowano początkowy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną. W 48. tygodniu mediana zmiany procentowej stosunku białka wiążącego retinol w moczu do kreatyniny wynosiła 4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt Descovy i 16% w grupie pacjentów, u których kontynuowano schemat leczenia zawierający abakawir/lamiwudynę; natomiast stosunek beta-2 mikroglobuliny w moczu do kreatyniny wynosił 4% w porównaniu do 5%.

Dzieci i młodzież

W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w badaniu otwartym, w którym 50 zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych nastoletnich pacjentów otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres: 12-17), spośród których 56% było płci żeńskiej, 12% było rasy azjatyckiej, a 88% było rasy czarnej. Na początku badania, mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,7 log kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm3 (zakres: 95-1 110), 10 a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7-45%). Ogólnie u 22% początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło > 100 000 kopii/ml. W 48. tygodniu, 92% (46/50) osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, podobnie do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wynosiło 224 komórek/mm3. Do 48. tygodnia nie wykryto pojawiającej się oporności na E/C/F/TAF.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Descovy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1 do 2 godzin po podaniu. Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 osobom zakażonym HIV-1, (średnie ± SD) wartości maksymalnego stężenia emtrycytabiny w osoczu (C max) w stanie stacjonarnym wynosiły 1,8 ± 0,7 μg/ml, a powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w zależności od czasu przez 24-godzinny odstęp między dawkami (AUC) wynosiła 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w osoczu po 24 godzinach po podaniu dawki było równe lub większe niż średnia wartość IC90 in vitro aktywności przeciw HIV-1.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy emtrycytabinę podawano z pożywieniem.

Po podaniu pożywienia osobom zdrowym zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla alafenamidu tenofowiru około 1 godzinę po podaniu jako F/TAF (25 mg) lub E/C/F/TAF (10 mg). Średnie wartości C max i AUClast (wartość średnia ± SD) po spożyciu pożywienia i po pojedynczej dawce 25 mg alafenamidu tenofowiru podanego w produkcie Descovy wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,13 μg/ml i 0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Średnie wartości C max i AUClast po pojedynczej dawce 10 mg alafenamidu tenofowiru podanego w schemacie E/C/F/TAF wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,10 μg/ml i 0,25 ± 0,08 μg•h/ml.

W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie alafenamidu tenofowiru z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zmniejszenie C max (15-37%) i zwiększenie AUC last (17-77%) alafenamidu tenofowiru.

Dystrybucja

W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 μg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0.

W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania się alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%.

Metabolizm

Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP u człowieka. Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów.

Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach. W warunkach in vivo, alafenamid tenofowiru jest hydrolizowany w komórkach, w wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 10 mg alafenamidu tenofowiru (podawana z emtrycytabiną oraz elwitegrawirem i kobicystatem) prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i > 90% mniejszego stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) (podawaną z emtrycytabiną oraz elwitegrawirem i kobicystatem).

W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Równoczesne podawanie z efawirenzem, będącym próbnym umiarkowanym induktorem CYP3A, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru. Po podaniu alafenamidu tenofowiru, radioaktywność 14C w osoczu wykazała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie.

Eliminacja

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.

Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie, przy czym < 1% dawki wydala się z moczem. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie w następstwie metabolizmu do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek, płeć i pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru ze względu na wiek, płeć lub pochodzenie etniczne.

Dzieci i młodzież

Ekspozycje na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (podawane z elwitegrawirem i kobicystatem) osiągnięte u 24 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w badaniu GS-US-292-0106 były podobne do ekspozycji osiągniętych u dotychczas nieleczonych dorosłych (tabela 7).

Tabela 7: Farmakokinetyka emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

	Młodzież			Dorośli
	FTCa	TAFb	TFVb	FTCa	TAFc	TFVc
AUC tau (ng•h/ml)	14 424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	11 714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
C max (ng/ml)	2 265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2 056,3 (20,2)=	162,2 (51,1)=	15,2 (26,1)=
Ctau (ng/ml)	102,4 (38,9)b	nd.	10,0 (19,6)	95,2 (46,7)	nd.	10,6 (28,5)=

E/C/F/TAF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako wartości średnie (%CV). a n = 24 nastoletnich pacjentów (GS-US-292-0106); n = 19 dorosłych (GS-US-292-0102) b n = 23 nastoletnich pacjentów (GS-US-292-0106, analiza farmakokinetyki populacji) c n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych (GS-US-292-0111 i GS-US-292-0104, analiza farmakokinetyki populacji)

Niewydolność nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) w badaniu fazy I alafenamidu tenofowiru. W oddzielnym badaniu fazy I samej emtrycytabiny, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 μg•h/ml). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min).

Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle leczonych hemodializą, którzy otrzymywali emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) w badaniu GS-US-292-1825, były znacznie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle leczonych hemodializą, przyjmujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 4.8).

Brak danych na temat farmakokinetyki emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), nieleczonych przewlekle hemodializą. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u tych pacjentów.

Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób z niewydolnością wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby całkowite stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu jest mniejsze niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie niezwiązanego (wolnego) alafenamidu tenofowiru w osoczu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, po uwzględnieniu wartości skorygowanej o wiązanie z białkami osocza.

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych HBV i (lub) HCV.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Emtrycytabina wykazała niewielką rakotwórczość u myszy i szczurów.

Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów wykazały, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kości odnotowano jako zmniejszoną wartość BMD u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Descovy. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 4- i 17-krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Descovy.

Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności.

Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak fumaran dizoproksylu tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek Makrogol 3350 Talk Indygotyna, lak aluminiowy (E132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych. Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową.

Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 60 (2 butelki po 30) i 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/16/1099/003 EU/1/16/1099/004 EU/1/16/1099/006

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 kwietnia 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 lutego 2021

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.