Emtrycytabina

Nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NRTI); syntetyczny nukleozydowy analog cytydyny o wybiórczym działaniu przeciwko HIV-1, HIV-2 oraz HBV. Aktywność przeciwwirusowa obejmuje HIV-1 oraz wirus zapalenia wątroby typu B. Mechanizm: ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc 5′-trójfosforan emtrycytabiny, który kompetycyjnie hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1, co skutkuje zakończeniem łańcucha DNA. Wewnątrzkomórkowo przekształcana etapowo do trójfosforanu; trójfosforan zatrzymuje syntezę DNA HIV poprzez kompetycyjne hamowanie odwrotnej transkryptazy. Wobec polimeraz gospodarza: słaby inhibitor ssaczych polimeraz DNA α, β i ε oraz mitochondrialnej polimerazy γ; in vitro nie działa cytotoksycznie na jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC), ustalone linie limfocytarne i monocytarno-makrofagowe ani komórki prekursorowe szpiku kostnego, a działania toksycznego na mitochondria nie udowodniono ani in vitro, ani in vivo. Działanie in vitro: IC50 wobec izolatów laboratoryjnych i klinicznych HIV-1 w zakresie 0,0013–0,5 µmol/l; wobec laboratoryjnych szczepów HBV IC50 w przedziale 0,01–0,04 µmol/l. W skojarzeniach z inhibitorami proteazy (PI) oraz z nukleozydowymi, nukleotydowymi i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy obserwowano działanie addycyjne aż do synergicznego, przy czym większości tych kombinacji nie badano u ludzi. Oporność: rozwija się w wyniku zmian w kodonie 184 odwrotnej transkryptazy HIV, powodujących zamianę metioniny na walinę (obserwowano też wariant z izoleucyną); mutację tę stwierdzano in vitro oraz u pacjentów zakażonych HIV-1. Wirusy oporne na emtrycytabinę wykazują oporność krzyżową na lamiwudynę, lecz zachowują wrażliwość na inne NRTI (zydowudynę, stawudynę, tenofowir, abakawir, dydanozynę), wszystkie NNRTI i wszystkie PI; wirusy oporne na zydowudynę, dydanozynę oraz NNRTI zachowują wrażliwość na emtrycytabinę. W monoterapii oporność wirusa pojawia się szybko, dlatego stosuje się ją w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Zakażenie HIV-1 – u dorosłych i dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Podstawą wskazania są badania u pacjentów dotychczas nieleczonych oraz uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażenia HIV. Postać doustną można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia. Droga podania: doustnie, raz na dobę. Dorośli – postać roztworu doustnego (10 mg/ml): 240 mg (24 ml) raz na dobę. Postać kapsułek twardych: jedna kapsułka twarda 200 mg raz na dobę. Ze względu na różnicę w biodostępności emtrycytabiny w postaci kapsułki i roztworu, po podaniu 240 mg w postaci roztworu doustnego stężenie w osoczu jest zbliżone do tego po jednej kapsułce twardej 200 mg. Dzieci i młodzież – roztwór doustny: 6 mg/kg mc., maksymalnie 240 mg (24 ml) raz na dobę. Kapsułki twarde: dla dzieci w wieku od 4 miesięcy oraz młodzieży do 18 lat o masie ciała ≥33 kg, będących w stanie połykać kapsułki – jedna kapsułka 200 mg raz na dobę. Dzieci w wieku ≥4 miesięcy o masie ≥33 kg mogą przyjmować kapsułkę 200 mg lub roztwór doustny w dawce nie większej niż 240 mg raz na dobę. Ze względu na brak danych o skuteczności i bardzo ograniczone dane o bezpieczeństwie nie zaleca się stosowania u niemowląt poniżej 4 miesięcy. Postać roztworu doustnego jest przeznaczona do stosowania u niemowląt w wieku od 4 miesięcy, dzieci oraz pacjentów niebędących w stanie połykać kapsułek, a także u pacjentów z niewydolnością nerek. Osoby w podeszłym wieku: brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności u pacjentów powyżej 65 lat; przy braku dowodów niewydolności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej dla dorosłych. Niewydolność nerek: emtrycytabina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów z niewydolnością nerek narażenie było znacznie zwiększone. Konieczne dostosowanie dawki/odstępów wg klirensu kreatyniny. Roztwór doustny (co 24 h): 240 mg (24 ml); 80 mg (8 ml); 60 mg (6 ml); u pacjentów wymagających hemodializy. Kapsułki twarde: jedna kapsułka 200 mg co 24 h, co 72 h lub co 96 h; u pacjentów wymagających hemodializy. Zakłada się trzygodzinną hemodializę wykonywaną trzy razy w tygodniu, rozpoczynaną co najmniej 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki. Brak badań u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek poddawanych innym rodzajom dializy (np. ambulatoryjna dializa otrzewnowa), dlatego nie można podać zaleceń dawkowania. Brak danych do ustalenia dawkowania u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby: brak danych do ustalenia zaleceń; jednak z uwagi na minimalny metabolizm i eliminację nerkową modyfikacja dawki jest mało prawdopodobna. Pominięcie dawki: gdy od zwykłej pory minęło mniej niż 12 godzin – przyjąć dawkę jak najszybciej i powrócić do schematu. Gdy minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się kolejna dawka – pominąć zaległą dawkę i wrócić do zwykłego schematu. Wymioty: jeśli wystąpiły w ciągu 1 godziny od przyjęcia – przyjąć kolejną dawkę; jeśli po upływie ponad 1 godziny – druga dawka nie jest konieczna. Przerwanie leczenia: u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV konieczna ścisła obserwacja pod kątem objawów zaostrzenia zapalenia wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nie stosować w monoterapii zakażenia HIV – konieczne skojarzenie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi - nie łączyć z produktami zawierającymi emtrycytabinę ani lamiwudynę Ostrożnie: - ciężka niewydolność nerek ze znacząco zwiększonym narażeniem na substancję eliminowaną głównie przez nerki - uprzednio istniejące zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe czynne zapalenie wątroby, z częstszymi zaburzeniami czynności wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej - przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C z ryzykiem ciężkich, mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych ze strony wątroby - współistniejące zakażenie HIV i HBV z ryzykiem zaostrzenia zapalenia wątroby po odstawieniu leczenia, wymagające ścisłej kontroli przez co najmniej kilka miesięcy - zaawansowana choroba wątroby lub marskość wątroby, u których nie zaleca się przerywania leczenia z uwagi na ryzyko dekompensacji czynności wątroby - ciężki niedobór immunologiczny na początku leczenia z ryzykiem zespołu reaktywacji immunologicznej - podeszły wiek ze względu na większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek

Emtrycytabina jest wydalana przede wszystkim przez filtrację kłębuszkową i czynną sekrecję kanalikową. Jednoczesne podawanie z innymi lekami wydalanymi drogą czynnej sekrecji kanalikowej może – wskutek konkurowania o tę samą drogę eliminacji – zwiększać stężenie w surowicy krwi albo emtrycytabiny, albo leku podawanego równocześnie. Poza famcyklowirem i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie oceniano wpływu jednoczesnego stosowania z lekami wydalanymi przez nerki ani z lekami wpływającymi na czynność nerek. Ryzyko interakcji za pośrednictwem CYP450 jest małe: in vitro emtrycytabina nie hamuje izoform 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Nie hamuje także enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację. Biorąc pod uwagę te wyniki in vitro oraz znane drogi eliminacji, zdolność interakcji z innymi lekami za pośrednictwem CYP450 jest mała. Nie stwierdza się klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z indynawirem, zydowudyną, stawudyną, famcyklowirem oraz fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Nie zaleca się natomiast łączenia z analogami cytydyny, w tym z lamiwudyną.

Najczęstsze u dorosłych: biegunka (14,0%), ból głowy (10,2%), zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (10,2%) oraz nudności (10,0%). Bardzo często: ból głowy; biegunka, nudności; zwiększona aktywność kinazy kreatynowej. Często: neutropenia; reakcja alergiczna; hipertriglicerydemia, hiperglikemia; bezsenność, niezwykłe sny; zawroty głowy; ze strony przewodu pokarmowego zwiększona aktywność amylazy, w tym zwiększona aktywność amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja; ze strony wątroby zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy i (lub) zwiększona aktywność AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia; skórne wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja); ból, astenia. Niezbyt często: niedokrwistość; obrzęk naczynioruchowy – działanie odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, nieobserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. Przebarwienie skóry: objawia się hiperpigmentacją, szczególnie dłoni i (lub) podeszew stóp, zwykle o przebiegu lekkim i bezobjawowym oraz niewielkiej istotności klinicznej; mechanizm nieznany. Odrębności u dzieci i młodzieży: częściej niż u dorosłych występują niedokrwistość (9,5%), często, oraz przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) (31,8%), bardzo często. Parametry metaboliczne: podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia może dojść do reakcji zapalnych lub ujawnienia się bezobjawowych bądź śladowych zakażeń oportunistycznych; obserwowano także choroby autoimmunologiczne (np. choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), przy czym czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości: odnotowana głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale leczonych CART; częstość nieznana. U pacjentów współzakażonych HIV i HBV: przerwanie leczenia może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Jako właściwość klasy NRTI: kwasica mleczanowa, zwykle z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby; zaburzenia czynności mitochondriów manifestujące się nieprawidłowym zachowaniem, niedokrwistością, drgawkami, hiperlipazemią, wzmożonym napięciem mięśniowym i neutropenią. Obserwowano nagromadzenie lub redystrybucję tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym otyłość centralną, powiększenie tłuszczu karkowo-grzbietowego (bawoli kark), zanik tkanki na kończynach i twarzy, powiększenie piersi oraz wygląd cushingoidalny, a także zaburzenia metaboliczne, takie jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i hiperlaktatemia.

Dane z ograniczonej liczby ciąż (300–1000 kobiet) nie wskazują, że emtrycytabina wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka. W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na reprodukcję. Stosowanie w ciąży można rozważyć, jeśli to konieczne. Laktacja: przeciwwskazany – przeciwwskazana – emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na niewystarczające informacje dotyczące wpływu na organizm noworodków/dzieci, nie powinna być stosowana podczas karmienia piersią. Ponadto w celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia emtrycytabiną zgłaszano zawroty głowy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko i w znacznym stopniu wchłaniana; największe stężenia w osoczu występują w 1 do 2 godzin od przyjęcia dawki. Całkowita biodostępność z kapsułek twardych ok. 93%, a z roztworu doustnego 10 mg/ml ok. 75%. Może być przyjmowana z posiłkiem lub bez – pokarm nie zakłóca narażenia ogólnoustrojowego (AUC0-∞). Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza poniżej 4%. Metabolizm: ograniczony. Biotransformacja obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereomerów 3'-sulfotlenku (ok. 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (ok. 4% dawki). In vitro nie hamuje metabolizmu leków z udziałem izoenzymów CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Nie hamuje też transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja: wydalana głównie przez nerki; odzysk dawki całkowity – w moczu ok. 86% oraz kale ok. 14%. Klirens ogólnoustrojowy średnio 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi ok. 10 godzin. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trójfosforanu emtrycytabiny w PBMC wynosił 39 godzin. Częściowo usuwana podczas hemodializy. Aktywacja: wewnątrzkomórkowo przekształcana etapowo do postaci trójfosforanu. Liniowość: farmakokinetyka proporcjonalna do dawki w zakresie 25–200 mg. Niewydolność nerek: wskazana ostrożność i dostosowanie dawki. Dawkowanie zależne od klirensu kreatyniny (CC): CC ≥50 ml/min – zwykłe dawki dla dorosłych (kapsułki lub roztwór); CC 30–49 ml/min – 200 mg co 48 h (kapsułki) lub 120 mg co 24 h (roztwór); CC 15–29 ml/min – 200 mg co 72 h (kapsułki) lub 80 mg co 24 h (roztwór); CC <15 ml/min – 200 mg co 96 h (kapsułki). Niewydolność wątroby: nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób niezakażonych HBV o różnym stopniu niewydolności wątroby. Farmakokinetyka u osób zakażonych HBV była na ogół zbliżona do występującej u osób zdrowych i zakażonych HIV. Populacje szczególne: brak danych farmakokinetycznych dla osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). U kobiet Cmax i Cmin ok. 20% większe, a AUC o 16% większe niż u mężczyzn, bez znaczenia klinicznego. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic zależnych od pochodzenia etnicznego. Farmakokinetyka u niemowląt, dzieci i młodzieży (4 miesiące–18 lat) była na ogół zbliżona do obserwowanej u dorosłych.