Diacomit
Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej
Podmiot odpowiedzialny: Biocodex
Diacomit
Refundacja · Ryczałt
dopłata od 3,20 zł
Opakowania i refundacja
Dawka 250 mg
CENdoustna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 30 sasz. 250 mg | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 60 sasz. 250 mg | 820,64 zł | 811,72 zł | 12,12 zł | Ryczałt | DZ | |
| 90 sasz. 250 mg | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Dawka 500 mg
CENdoustna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 30 sasz. 500 mg | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 60 sasz. 500 mg | 1623,43 zł | 1623,43 zł | 3,20 zł | Ryczałt | DZ | |
| 90 sasz. 500 mg | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Każda saszetka zawiera 250 mg styrypentolu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda saszetka zawiera 2,5 mg aspartamu, 500 mg płynnej glukozy otrzymywanej przez suszenie rozpryskowe oraz 2,4 mg sorbitolu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej Proszek krystaliczny o barwie bladoróżowej
Produkt Diacomit jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z klobazamem i walproinianem w terapii wspomagającej u pacjentów cierpiących na ciężką miokloniczną padaczkę niemowląt (Severe myoclonic epilepsy of infancy [SMEI], zespół Draveta) z uogólnionymi napadami toniczno klonicznymi opornymi na leczenie klobazamem i walproinianem.
Diacomit powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza pediatry lub neurologa dziecięcego dysponującego doświadczeniem w zakresie diagnostyki oraz leczenia padaczki u niemowląt i dzieci.
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dawkę styrypentolu oblicza się w miligramach na kilogram masy ciała.
Dawkę dobową można podawać w 2 lub 3 dawkach podzielonych.
Leczenie skojarzone z użyciem styrypentolu powinno być podejmowane stopniowo, poprzez zwiększanie dawki, aż do osiągnięcia zalecanej dawki 50 mg/kg m.c./dobę podawanej w połączeniu z klobazamem i walproinianem.
Dawka styrypentolu powinna być zwiększana stopniowo, począwszy od 20 mg/kg m.c./dobę w 1 szym tygodniu, a następnie 30 mg/kg m.c./dobę przez kolejny 1 tydzień. Dalsze zwiększanie dawki zależy od wieku:
-
- dzieci w wieku do 6 lat powinny otrzymywać w trzecim tygodniu dodatkowe 20 mg/kg m.c./dobę, osiągając zalecaną dawkę 50 mg/kg m.c./dobę w ciągu trzech tygodni;
-
- dzieci w wieku od 6 do 12 lat powinny otrzymywać dodatkowe 10 mg/kg m.c./dobę w każdym tygodniu, aby osiągnąć zalecaną dawkę 50 mg/kg m.c./dobę w ciągu czterech tygodni;
-
- dzieci i młodzież w wieku 12 lat lub więcej powinny otrzymywać dodatkowe 5 mg/kg m.c./dobę w każdym tygodniu, aż do osiągnięcia optymalnej dawki określonej na podstawie badania klinicznego.
Zalecana dawka wynosząca 50 mg/kg m.c./dobę została ustalona na podstawie dostępnych wyników badań klinicznych i była to jedyna dawka produktu Diacomit, jaką oceniano w badaniach głównych (patrz punkt 5.1).
Styrypentol należy zawsze przyjmować podczas posiłku, ponieważ szybko rozkłada się w środowisku kwaśnym (np. po kontakcie sokiem żołądkowym w pustym żołądku). Nie należy zażywać styrypentolu z mlekiem ani produktami nabiałowymi (jogurtem, serem twarogowym itp.), napojami gazowanymi, sokami owocowymi ani żywnością lub napojami zawierającymi kofeinę bądź teofilinę.
Dzieci w wieku poniżej 3 lat Kluczowe badanie kliniczne styrypentolu obejmowało dzieci w wieku 3 lat i starsze chorujące na SMEI. Decyzję o stosowaniu styrypentolu u dzieci ze SMEI w wieku poniżej 3 lat należy podejmować indywidualnie, uwzględniając możliwe korzyści kliniczne i zagrożenia. W tej młodszej grupie wiekowej leczenie wspomagające produktem Diacomit należy rozpocząć jedynie wtedy, kiedy rozpoznanie SMEI zostało potwierdzone klinicznie (patrz punkt 5.1). Istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania styrypentolu u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. W ich przypadku styrypentol może być podawany wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza.
Pacjenci w wieku ≥18 lat Nie zgromadzono wystarczająco licznych danych z długotrwałych obserwacji dorosłych pacjentów, aby potwierdzić utrzymanie się efektu w tej populacji. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść.
Modyfikacja dawkowania innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych w skojarzeniu ze styrypentolem
Chociaż brak wyczerpujących danych farmakologicznych dotyczących interakcji lekowych. Tym niemniej na podstawie doświadczenia klinicznego zaleca się następujące modyfikacje dawek i schematów dawkowania innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych w skojarzeniu ze styrypentolem.
- Klobazam W kluczowych badaniach po rozpoczęciu leczenia styrypentolem klobazam podawano w dawce 0,5 mg/kg mc. na dobę, zwykle w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku klinicznych objawów działań niepożądanych lub przedawkowania klobazamu (senność, niedociśnienie tętnicze i drażliwość u młodszych dzieci) dawkę dobową zmniejszano o 25% tygodniowo. U dzieci z zespołem Draveta otrzymujących styrypentol w leczeniu skojarzonym stwierdzano około od 2- do 3-krotne zwiększenie stężenia klobazamu i 5-krotne zwiększenie stężenia norklobazamu w osoczu.
- Walproinian Uważa się, że możliwość wystąpienia interakcji metabolicznych styrypentolu z walproinianem jest znikoma. Dlatego po włączeniu leczenia styrypentolem modyfikacja dawkowania walproinianu nie powinna być konieczna (nie dotyczy sytuacji zagrożenia bezpieczeństwa). W kluczowych badaniach, w przypadach działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, takich jak utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała, dobową dawkę walproinianu zmniejszano o około 30% tygodniowo.
Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych W razie wystąpienia zaburzeń morfologii krwi lub nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, decyzję o kontynuowaniu leczenia lub modyfikacji dawki styrypentolu w skojarzeniu z dostosowanymi dawkami klobazamu i walproinianu należy podjąć indywidualnie, uwzględniając możliwe korzyści kliniczne i zagrożenia (patrz punkt 4.4).
Wpływ postaci leku Postać leku w saszetce ma nieco wyższą wartość Cmax niż kapsułki, dlatego postacie te nie są równoważne biologicznie. Jeśli wymagana jest zmiana postaci, zaleca się przeprowadzenie tego pod nadzorem klinicznym, na wypadek wystąpienia problemów z tolerancją (patrz rozdział 5.2).
Zaburzenie czynności nerek i wątroby Nie zaleca się stosowania styrypentolu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.4).
Sposób podawania
Podanie doustne
Proszek należy przyjąć natychmiast po rozmieszaniu w szklance wody. Interakcje styrypentolu z żywnością opisano w punkcie 4.5.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości psychoz przyjmujących postać stanów majaczeniowych.
Karbamazepina, fenytoina i fenobarbital
Podczas leczenia zespołu Draveta nie należy stosować styrypentolu w skojarzeniu z tymi substancjami. Jeżeli podczas leczenia styrypentolem wystąpią działania niepożądane, należy zmniejszyć dobową dawkę klobazamu i (lub) walproinianu (patrz punkt 4.2).
Tempo wzrostu dziecka
Z uwagi na częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (jadłowstręt, utrata łaknienia, nudności, wymioty) podczas leczenia styrypentolem w skojarzeniu z walproinianem należy starannie obserwować tempo wzrostu dziecka.
Morfologia krwi
Podawanie styrypentolu, klobazamu i walproinianu może powodować neutropenię. Przed rozpoczęciem leczenia styrypentolem należy wykonać badanie morfologii krwi. Badanie należy powtarzać co 6 miesięcy, jeśli nie ma innych wskazań klinicznych.
Badanie czynności wątroby
Przed rozpoczęciem leczenia styrypentolem należy wykonać badanie czynności wątroby. Należy je powtarzać co 6 miesięcy, jeśli nie istnieją inne wskazania kliniczne.
Zaburzenie czynności wątroby lub nerek
Ze względu na brak swoistych danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, nie zaleca się stosowania styrypentolu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.2).
Substancje mające wpływ na działanie enzymów CYP
Styrypentol jest inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 i może znacznie zwiększać osoczowe stężenia substancji metabolizowanych przez te enzymy oraz zwiększać ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Badania in vitro sugerują, że I faza metabolizmu styrypentolu jest katalizowana przez CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, niewykluczone, że również i przez inne enzymy.
Zaleca się ostrożność podczas łączenia styrypentolu z innymi substancjami, które zwiększają lub zmniejszają aktywność jednego lub większej liczby tych enzymów.
Dzieci i młodzież
Ponieważ w kluczowych badaniach klinicznych nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 3 lat, podczas leczenia styrypentolem zaleca się dokładną obserwację stanu dzieci w wieku od 6 miesięcy do 3 lat.
Styrypentol proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera aspartam, stanowiący źródło fenyloalaniny. Brak dostępnych danych klinicznych i nieklinicznych pozwalających na ocenienie stosowania aspartamu u dzieci poniżej 12 tygodnia życia. Dlatego nie można wykluczyć, że jest on szkodliwy dla osób mających fenyloketonurię. Lek zawiera glukozę, dlatego pacjenci z rzadko występującym zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Ponieważ składnik smakowy zawiera niewielką ilość sorbitolu, pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na saszetkę, w związku z czym uważa się, że zasadniczo „nie zawiera sodu”.
Potencjalne interakcje produktów leczniczych wpływające na styrypentol
Nie ustalono jednoznacznie wpływu innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych na farmakokinetykę styrypentolu. Nie wiadomo, jaki jest wpływ makrolidów oraz przeciwgrzybiczych pochodnych azolowych, które są inhibitorami CYP3A4 i jego substratów, na metabolizm styrypentolu. Nie jest znany także wpływ styrypentolu na ich metabolizm.
Badania in vitro sugerują, że I faza metabolizmu styrypentolu jest katalizowana przez CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, niewykluczone, że również i przez inne enzymy. Zaleca się ostrożność podczas łączenia styrypentolu z innymi substancjami, które zwiększają lub zmniejszają aktywność jednego lub większej liczby tych enzymów.
Wpływ styrypentolu na enzymy układu cytochromu P450
Wiele tego rodzaju interakcji częściowo potwierdzono w badaniach in vitro oraz badaniach klinicznych. Jednoczesne zastosowanie styrypentolu, walproinianu i klobazamu prowadzi do zwiększenia stężeń leków w stanie stacjonarnym w podobnym stopniu u osób dorosłych i dzieci chociaż zaznaczona jest zmienność międzyosobnicza
W stężeniach terapeutycznych styrypentol w znacznym stopniu hamuje aktywność kilku izoenzymów CYP450, np. CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A4. Dlatego można oczekiwać występowania farmakokinetycznych interakcji o podłożu metabolicznym z innymi lekami. Interakcje te mogą powodować zwiększenie stężeń substancji czynnych w ustroju, co może zwiększać ich efekt farmakologiczny oraz nasilać działania niepożądane.
Należy zachować ostrożność, jeżeli wskazania kliniczne przemawiają za jednoczesnym stosowaniem styrypentolu z substancjami metabolizowanymi przez CYP2C19 (np. cytalopram, omeprazol) lub CYP3A4 (np. inhibitory proteazy HIV, leki przeciwhistaminowe takie jak astemizol i chlorfeniramina, blokery kanałów wapniowych, statyny, doustne środki antykoncepcyjne, kodeina) z uwagi na zwiększone ryzyko działań niepożądanych (leki przeciwpadaczkowe, patrz dalsza część tego punktu). Zaleca się monitorowanie stężeń leków w osoczu lub obserwację w kierunku działań niepożądanych. Może być konieczna modyfikacja dawkowania.
Należy unikać jednoczesnego podawania z substratami układu enzymatycznego CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na znaczne zwiększenie ryzyka ciężkich działań niepożądanych.
Dostępne są jedynie ograniczone dane na temat hamowania układu CYP1A2, zatem nie można wykluczyć interakcji z teofiliną i kofeiną, gdyż zahamowanie metabolizmu wątrobowego teofiliny i kofeiny może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu i objawów toksycznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych związków ze styrypentolem. Dotyczy to nie tylko produktów leczniczych, ale również znacznej liczby artykułów spożywczych (na przykład: napojów typu cola, czekolady, herbaty i napojów energetyzujących) i produktów przeznaczonych dla dzieci. Pacjenci nie powinni pić napojów typu cola, zawierających znaczne ilości kofeiny, lub czekolady, zawierającej śladowe ilości teofiliny (patrz punkt 4.2).
Wykazano, że styrypentol w stężeniach występujących w osoczu w warunkach klinicznych hamuje in vitro aktywność CYP2D6. W związku z tym mogą występować metaboliczne interakcje produktów metabolizowanych przez ten izoenzym, np. beta-adrenolityków (propranolol, karwedilol, tymolol), leków przeciwdepresyjnych (fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, imipramina, klomipramina), leków przeciwpsychotycznych (haloperydol) lub przeciwbólowych (kodeina, dekstrometorfan, tramadol) ze styrypentolem. Konieczna może być modyfikacja dawki w przypadku substancji o indywidualnie dobieranym schemacie dawkowania, metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6.
Możliwość interakcji styrypentolu z innymi produktami leczniczymi
Ze względu na brak dostępnych danych klinicznych należy zachować ostrożność w przypadku następujących istotnych klinicznie interakcji styrypentolu:
Niezalecane skojarzenia leków (należy ich unikać, chyba że są bezwzględnie konieczne)
- Alkaloidy sporyszu żytniego (ergotamina, dihydroergotamina) Zatrucie alkaloidami sporyszu zagrażające martwicą kończyn (hamowanie eliminacji wątrobowej alkaloidów sporyszu żytniego).
- Cyzapryd, halofantryna, pimozyd, chinidyna, beprydyl Zwiększenie ryzyka arytmii serca, szczególnie typu torsades de pointes lub wave burst.
- Leki immunosupresyjne (takrolimus, cyklosporyna, syrolimus) Zwiększenie stężenia leków immunosupresyjnych we krwi (zaburzenie metabolizmu wątrobowego).
- Statyny (atorwastatyna, symwastatyna itp.) Zwiększenie ryzyka zależnych od dawki działań niepożądanych, np. rabdomiolizy (zaburzenie metabolizmu wątrobowego produktów leczniczych zmniejszających stężenie cholesterolu).
Skojarzenia leków wymagające stosowania środków ostrożności
- Midazolam, triazolam, alprazolam Może wystąpić zaburzenie metabolizmu wątrobowego prowadzące do zwiększenia stężenia benzodiazepin w osoczu i nadmiernej sedacji.
- Chlorpromazyna Styrypentol wzmaga ośrodkowe działanie hamujące chlorpromazyny.
- Działanie na inne leki przeciwpadaczkowe Zahamowanie aktywności izoenzymów CYP2C19 i CYP3A4 układu enzymatycznego CYP450 może wywoływać interakcje farmakokinetyczne (hamowanie metabolizmu wątrobowego) z fenobarbitalem, prymidonem, fenytoiną, karbamazepiną, klobazamem (patrz punkt 4.2), walproinianem (patrz punkt 4.2), diazepamem (nasilenie działania miorelaksacyjnego), etosuksymidem i tiagabiną. W rezultacie może dojść do zwiększenia osoczowego stężenia wymienionych leków przeciwdrgawkowych i ryzyka ich przedawkowania. Zaleca się monitorowanie stężeń osoczowych i, w razie konieczności, modyfikację dawkowania innych leków przeciwdrgawkowych stosowanych jednocześnie ze styrypentolem.
- Topiramat W przeprowadzonym we Francji „ programie humanitarnego stosowania leku ” dla styrypentolu (compassionate use) u 41% z 230 pacjentów leczonych styrypentolem w skojarzeniu z klobazamem i
walproinianem dodano topiramat. Na podstawie obserwacji klinicznych tej grupy pacjentów nie stwierdzono konieczności zmiany dawki ani schematu dawkowania topiramatu u pacjentów otrzymujących styrypentol. Uważa się, że nie występuje kompetycyjne hamowanie układu enzymatycznego CYP2C19, ponieważ ten efekt prawdopodobnie zachodzi w stężeniach osoczowych od 5- do 15-krotnie większych niż stężenia występujące podczas stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów dawkowania topiramatu.
- Lewetyracetam Ponieważ lewetyracetam nie podlega metabolizmowi wątrobowemu w znacznym stopniu, nie należy spodziewać się metabolicznych interakcji farmakokinetycznych styrypentolu z lewetyracetamem.
Ciąża
Ryzyko związane z padaczką i przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi Wykazano, że częstość wad rozwojowych u dzieci kobiet chorujących na padaczkę jest od 2- do 3 krotnie większa w porównaniu z populacją ogólną (o wskaźniku około 3%). Wprawdzie inne czynniki (np. sama padaczka) mogą odgrywać rolę, jednak uznane dowody wskazują, że to zwiększenie częstości jest spowodowane przez leczenie. W obrębie leczonej populacji odnotowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej. Mimo to nie powinno się przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego u kobiet w ciąży, ponieważ zaostrzenie objawów choroby jest niekorzystne zarówno dla matki, jak i dla płodu.
Ryzyko związane ze stosowaniem styrypentolu Nie ma danych dotyczących ekspozycji ogólnoustrojowej w okresie ciąży. Badania na zwierzętach otrzymujących dawki nietoksyczne dla samic nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój płodu, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Uwzględniając wskazania terapeutyczne nie należy oczekiwać, że styrypentol będzie stosowany u kobiet w ciąży lub kobiet w wieku rozrodczym. Decyzję o stosowaniu styrypentolu u kobiet w ciąży należy podejmować indywidualnie, uwzględniając ewentualne korzyści kliniczne i zagrożenia. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży. Zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych.
Karmienie piersią
Nie przeprowadzono u ludzi badań dotyczących wydzielania do mleka karmiących matek, jednak uwzględniając przenikanie styrypentolu z osocza do mleka u kóz, nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia. Jeżeli leczenie styrypentolem jest kontynuowane w okresie karmienia piersią, należy prowadzić ścisłą obserwację niemowlęcia karmionego piersią pod kątem potencjalnych działań niepożądanych.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie ma danych klinicznych, ryzyko dla ludzi jest nieznane.
Styrypentol wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może powodować zawroty głowy i ataksję. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie zdobędą wystarczającego doświadczenia w ocenie, czy wpływa to niekorzystnie na ich zdolności (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstsze działania niepożądane podczas stosowania produktu styrypentol to jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, bezsenność, senność, ataksja, hipotonia i dystonia.
Tabela działań niepożądanych
Działania niepożądane grupuje się jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
| Układ narządów (zgodnie z terminologią MedDRA) | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Częstość nieznana |
|---|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropenia | Małopłytkowość* | |||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Jadłowstręt, utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała | ||||
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | Agresywność, drażliwość, zaburzenia behawioralne, zachowania buntownicze, nadpobudliwość, zaburzenia snu | |||
| Zaburzenia układu nerwowego | Senność, ataksja, hipotonia, dystonia | Hiperkineza | |||
| Zaburzenia oka | Podwójne widzenie | ||||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności, wymioty | ||||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Nadwrażliwość na światło, wysypka, alergia skórna, pokrzywka | ||||
| Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku | Zmęczenie |
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie aktywności γGT | Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych | |
|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zapalenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc |
*Dane dotyczące małopłytkowości pochodzą z badań klinicznych oraz zgłoszeń uzyskanych po wprowadzeniu produktu na rynek.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych jest następstwem zwiększenia w osoczu stężenia innych leków przeciwdrgawkowych (patrz punkt 4.4 i 4.5) i może ustąpić po zmniejszeniu dawki tych produktów leczniczych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie ma danych klinicznych dotyczących przedawkowania. Stosuje się leczenie wspomagające (objawowe na oddziale intensywnej opieki medycznej).
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX17
Mechanizm działania
W badaniach na zwierzętach styrypentol przerywał napady indukowane wstrząsem elektrycznym, pentetrazolem i bikukuliną. W badaniach na mózgach gryzoni stwierdzono, że styrypentol zwiększał stężenia kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), głównego hamującego neuroprzekaźnika w mózgach ssaków. U podłoża tego zjawiska może leżeć hamowanie wychwytu synaptycznego GABA i (lub) hamowanie aminotransferazy GABA. Wykazano, że styrypentol nasila transmisję w receptorach GABAA w hipokampach niedojrzałych szczurów i zwiększa średni czas otwarcia (jednak nie częstotliwość) kanałów chlorkowych receptorów GABAA w mechanizmie zbliżonym do działania barbituranów. W wyniku interakcji farmakokinetycznych styrypentol nasila działanie innych leków przeciwdrgawkowych, np. karbamazepiny, walproinianu sodu, fenytoiny, fenobarbitalu i wielu benzodiazepin. Drugi efekt styrypentolu jest głównie wywołany hamowaniem aktywności metabolicznej kilku izoenzymów, szczególnie CYP450 3A4 i 2C19, uczestniczących w metabolizmie wątrobowym innych leków przeciwpadaczkowych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Kluczowe badanie kliniczne produktu styrypentol obejmowało dzieci w wieku 3 lat i starsze cierpiące na SMEI.
Do przeprowadzonego we Francji„ programu humanitarnego stosowania leku ” (compassionate use) zakwalifikowano dzieci w wieku ponad 6 miesięcy, ponieważ w tej grupie wiekowej można (w pewnych przypadkach) postawić jednoznaczne rozpoznanie zespołu Draveta. Decyzję o stosowaniu produktu Diacomit u dzieci w wieku poniżej 3 lat chorujących na SMEI należy podejmować indywidualnie, uwzględniając ewentualne korzyści kliniczne i zagrożenia (patrz punkt 4.2).
41 dzieci z rozpoznaniem SMEI uczestniczyło w badaniu prowadzonym metodą rosnącej intensywności leczenia (add-on) z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Po zakończeniu jednomiesięcznego okresu początkowego przez dwa miesiące prowadzono badanie metodą podwójnie ślepej próby, podczas którego leczenie walproinianem i klobazamem poszerzono o placebo (n=20) lub styrypentol (n=21). Następnie podawano styrypentol bez maskowania danych. Odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako zmniejszenie o ponad 50% częstości napadów klonicznych (lub toniczno-klonicznych) w 2. miesiącu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w porównaniu z okresem początkowym. U 15 pacjentów (71%) stwierdzono odpowiedź na leczenie styrypentolem (u 9 pacjentów nie wystąpiły napady kloniczne ani toniczno-kloniczne), a tylko u jednego pacjenta (5%) wystąpiła odpowiedź na placebo (żaden z uczestników grupy placebo nie był wolny od napadów). 95% przedział ufności wynosił 52,1 – 90,7 w grupie leczonej styrypentolem i 0 – 14,6 w grupie placebo (95% przedział ufności dla podanej różnicy wyniósł 42,2 – 85,7). Zmiana procentowa w porównaniu do wartości początkowych była większa w grupie leczonej styrypentolem (-69%) niż w grupie otrzymującej placebo (+7%); p<0,0001. Działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu wystąpiły u 21 pacjentów leczonych styrypentolem (senność, utrata łaknienia) oraz u 8 pacjentów otrzymujących placebo; po zmniejszeniu dawki równocześnie stosowanego leku ustąpienie działań niepożądanych stwierdzono u 12 z 21 pacjentów (Chiron et al, Lancet, 2000).
Brak danych z badań klinicznych świadczących o bezpieczeństwie klinicznym styrypentolu podawanego w dawkach dobowych przekraczających 50 mg/kg/dobę. Brak danych klinicznych świadczących o bezpieczeństwie klinicznym styrypentolu stosowanego w monoterapii u chorych z zespołem Draveta.
5.2 Farmakokinetyka
W badaniach obejmujących dorosłych zdrowych i dorosłych ochotników i dorosłych pacjentów opisywano następujące właściwości farmakokinetyczne styrypentolu.
Wchłanianie
Styrypentol jest szybko wchłaniany, a okres do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi około 1,5 godz. Nie jest znana bezwzględna dostępność biologiczna styrypentolu, ponieważ do badań nie udostępniono produktów dożylnych. Lek jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym – większość dawki podanej doustnie jest wydalana z moczem.
Porównano względną dostępność biologiczną leku w kapsułkach i w proszku do sporządzania zawiesiny doustnej w saszetkach po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1 000 mg zdrowym ochotnikom płci męskiej. Obie postacie leku okazały się biorównoważne pod względem AUC, lecz nie pod względem Cmax. Wartość Cmax dla saszetek była nieco wyższa (23%) niż dla kapsułek, i nie spełniała kryteriów biorównoważności. Wartość Tmax była podobna dla obu postaci leku. Zaleca się, aby zmianę postaci dawkowanego leku z kapsułek styrypentolu na proszek do zawiesiny doustnej w saszetkach przeprowadzać pod nadzorem klinicznym.
Dystrybucja
Styrypentol wiąże się w znacznym (ok. 99%) stopniu z białkami osocza.
Eliminacja
Zwiększeniu dawki towarzyszy nieproporcjonalnie duży wzrost ekspozycji układowej na styrypentol. Duże dawki powodują znaczne zmniejszenie klirensu osoczowego z około 40 l/kg mc./dobę po podaniu dawki 600 mg/dobę do około 8 l/kg mc./dobę po podaniu dawki 2 400 mg. Klirens ulega zmniejszeniu po podaniu powtarzanych dawek styrypentolu, prawdopodobnie na skutek hamowania izoenzymów cytochromu P450 odpowiedzialnych za metabolizm leku. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5-13 godzin i ulega wydłużeniu wraz ze zwiększeniem dawki.
Metabolizm
Styrypentol podlega intensywnym przemianom metabolicznym. W moczu zidentyfikowano 13 różnych metabolitów. Wprawdzie jak dotąd nie zidentyfikowano poszczególnych enzymów, jednak metabolizm przebiega głównie na drodze demetylacji i glukuronidacji. W oparciu o badania in vitro uważa się, że główne izoenzymy wątrobowe układu cytochromu P450 biorące udział w fazie I metabolizmu to CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.
Wydalanie
Styrypentol jest wydalany głównie przez nerki. Po podaniu doustnym większość (73%) metabolitów styrypentolu wykrywa się w moczu, a pozostała ilość (13 – 24%) jest wydalana z kałem w postaci niezmienionej.
Badanie farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży
Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w grupie 35 dzieci z zespołem Draveta, leczonych styrypentolem oraz dwiema substancjami (walproinianem i klobazamem), o których wiadomo, że nie wpływają na farmakokinetykę styrypentolu. Mediana wieku to 7,3 lat (przedział wiekowy: od 1 do 17,6 roku życia), a mediana dawki dobowej styrypentolu wynosiła 45,4 mg/kg/dobę (przedział: od 27,1 do 89,3 mg/kg/dobę) podawanego w dwóch lub trzech podzielonych dawkach.
Dane najlepiej pasowały do modelu jednokompartmentowego z procesami I rzędu, które dotyczyły absorpcji i eliminacji. Oszacowanie populacyjne dla stałej współczynnika absorpcji Ka wyniosło 2,08 h-1 (standardowe odchylenie wyniku losowego = 122%). Klirens i objętość dystrybucji zostały powiązane z masą ciała wg modelu allometrycznego z wykładnikami odpowiednio 0,433 i 1: kiedy masa ciała wzrastała od 10 do 60 kg, pozorny klirens w jamie ustnej wzrastał od 2,60 do 5,65 L/h, a pozorna objętość dystrybucji wzrastała od 32,0 do 191,8 L. W rezultacie, okres półtrwania w fazie eliminacji wzrastał z 8,5 h (dla 10 kg) do 23,5 h (dla 60 kg).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności na zwierzętach (szczurach, małpach i myszach) nie stwierdzono jednoznacznych objawów toksyczności oprócz powiększenia wątroby na skutek przerostu komórek wątrobowych po podaniu dużych dawek styrypentolu zarówno u gryzoni, jak u innych zwierząt. Uważa się, że obserwowane objawy są wyrazem reakcji adaptacyjnej wątroby w odpowiedzi na znaczne obciążenie metaboliczne. W badaniach na szczurach i królikach nie wykazano działania teratogennego styrypentolu. W jednym badaniu na myszach wykazano małą częstość występowania rozszczepu podniebienia po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic (800 mg/kg mc./dobę). Tej obserwacji nie potwierdzono w innych podobnych badaniach na myszach. Wymienione badania na myszach i królikach odbyły się przed wprowadzeniem zasad Dobrej Praktyki Laboratoryjnej. W badaniach płodności i rozrodczości oraz rozwoju płodowego i po urodzeniu przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono zaburzeń poza nieznacznym zmniejszeniem przeżywalności młodych karmionych przez matki u których występowały objawy toksyczności po podaniu styrypentolu w dawce 800 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 4.6). W badaniach genotoksyczności nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. Rezultaty badań rakotwórczości na szczurach były negatywne. U myszy wystąpiło jedynie nieznaczne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby po leczeniu dawkami 200 lub 600 mg/kg mc./dobę przez 78 tygodni (tego efektu nie stwierdzono w grupie zwierząt otrzymujących dawkę 60 mg/kg mc./dobę). Uważa się, że stwierdzone zjawisko nie wiąże się z zagrożeniem dla ludzi wobec braku działania genotoksycznego styrypentolu oraz ze względu na szczególną wrażliwość wątroby myszy na tworzenie się nowotworów po indukcji enzymów wątrobowych.
6.1 Substancje pomocnicze
Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Płynna glukoza (otrzymywana w procesie suszenia rozpryskowego) Erytrozyna (E127) Tytanu dwutlenek (E171) Aspartam (E951) Substancja smakowa tutti frutti (zawiera sorbitol) Karmeloza sodowa Hydroksyetyloceluloza
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Saszetki są wykonane z kompozytowej warstwy papierowo-aluminiowo-polietylenowej. Pudełka po 30, 60 i 90 saszetek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Biocodex, 22 rue des Aqueducs, 94250 Gentilly, Francja
8. Numer pozwolenia
EU/1/06/367/007-9
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 stycznia 2007 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 września 2018 r.
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu
Każda saszetka zawiera 500 mg styrypentolu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
. Każda saszetka zawiera 5 mg aspartamu, 1000 mg płynnej glukozy otrzymywanej przez suszenie rozpryskowe oraz 4,8 mg sorbitolu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej Proszek krystaliczny o barwie bladoróżowej
Produkt Diacomit jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z klobazamem i walproinianem w terapii wspomagającej u pacjentów cierpiących na ciężką miokloniczną padaczkę niemowląt (Severe myoclonic epilepsy of infancy [SMEI], zespół Draveta) z uogólnionymi napadami toniczno klonicznymi opornymi na leczenie klobazamem i walproinianem.
Diacomit powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza pediatry lub neurologa dziecięcego dysponującego doświadczeniem w zakresie diagnostyki oraz leczenia padaczki u niemowląt i dzieci.
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dawkę styrypentolu oblicza się w miligramach na kilogram masy ciała.
Dawkę dobową można podawać w 2 lub 3 dawkach podzielonych.
Leczenie skojarzone przy użyciu styrypentolu powinno być rozpoczynane stopniowo, poprzez zwiększanie dawki aż do osiągnięcia zalecanej dawki 50 mg/kg/dzień w połączeniu z klobazamem i walproinianem.
Dawka styrypentolu powinna być zwiększana stopniowo, począwszy od 20mg/kg/dzień w 1-szym tygodniu, a następnie 30mg/kg/dzień przez kolejny 1 tydzień. Dalsze zwiększanie dawki zależy od wieku:
-
dzieci w wieku do 6 lat powinny otrzymywać w trzecim tygodniu dodatkowe 20 mg/kg/dzień, aby osiągnąć zalecaną dawkę 50 mg/kg/dzień w ciągu trzech tygodni;
-
dzieci w wieku od 6 do 12 lat powinny otrzymywać dodatkowe 10 mg/kg/dzień w każdym tygodniu, aby osiągnąć zalecaną dawkę 50 mg/kg/dzień w ciągu czterech tygodni;
-
dzieci i młodzież w wieku wynoszącym 12 lat lub więcej powinny otrzymywać dodatkowe 5 mg/kg/dzień w każdym tygodniu aż do osiągnięcia optymalnej dawki określonej na podstawie badania klinicznego.
Zalecana dawka wynosząca 50 mg/kg/dzień została określona na podstawie wyników przeprowadzonych badań klinicznych i stanowiła jedyną dawkę leku Diacomit przebadaną w badaniach głównych (patrz punkt 5.1).
Styrypentol należy zawsze przyjmować podczas posiłku, ponieważ szybko rozkłada się w środowisku kwaśnym (np. po kontakcie sokiem żołądkowym w pustym żołądku). Nie należy zażywać styrypentolu z mlekiem ani produktami nabiałowymi (jogurtem, serem twarogowym itp.), napojami gazowanymi, sokami owocowymi ani żywnością lub napojami zawierającymi kofeinę bądź teofilinę.
Dzieci w wieku poniżej 3 lat Kluczowe badanie kliniczne styrypentolu obejmowało dzieci w wieku 3 lat i starsze chorujące na SMEI. Decyzję o stosowaniu styrypentolu u dzieci ze SMEI w wieku poniżej 3 lat należy podejmować indywidualnie, uwzględniając możliwe korzyści kliniczne i zagrożenia. W tej młodszej grupie wiekowej leczenie wspomagające produktem Diacomit należy rozpocząć jedynie wtedy, kiedy rozpoznanie SMEI zostało potwierdzone klinicznie (patrz punkt 5.1). Istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania styrypentolu u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. W ich przypadku styrypentol może być podawany wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza.
Pacjenci w wieku ≥18 lat Nie zgromadzono wystarczająco licznych danych z długotrwałych obserwacji dorosłych pacjentów, aby potwierdzić utrzymanie się efektu w tej populacji. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść.
Modyfikacja dawkowania innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych w skojarzeniu ze styrypentolem
Chociaż brak wyczerpujących danych farmakologicznych dotyczących interakcji lekowych. Tym niemniej na podstawie doświadczenia klinicznego zaleca się następujące modyfikacje dawek i schematów dawkowania innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych w skojarzeniu ze styrypentolem.
- Klobazam W kluczowych badaniach po rozpoczęciu leczenia styrypentolem klobazam podawano w dawce 0,5 mg/kg mc. na dobę, zwykle w dwóch dawkach podzielonych. W przypadku klinicznych objawów działań niepożądanych lub przedawkowania klobazamu (senność, niedociśnienie tętnicze i drażliwość u młodszych dzieci) dawkę dobową zmniejszano o 25% tygodniowo. U dzieci z zespołem Draveta otrzymujących styrypentol w leczeniu skojarzonym stwierdzano około od 2- do 3-krotne zwiększenie stężenia klobazamu i 5-krotne zwiększenie stężenia norklobazamu w osoczu.
- Walproinian Uważa się, że możliwość wystąpienia interakcji metabolicznych styrypentolu z walproinianem jest znikoma. Dlatego po włączeniu leczenia styrypentolem modyfikacja dawkowania walproinianu nie powinna być konieczna (nie dotyczy sytuacji zagrożenia bezpieczeństwa). W kluczowych badaniach, w przypadach działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, takich jak utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała, dobową dawkę walproinianu zmniejszano o około 30% tygodniowo.
Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych W razie wystąpienia zaburzeń morfologii krwi lub nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, decyzję o kontynuowaniu leczenia lub modyfikacji dawki styrypentolu w skojarzeniu z dostosowanymi dawkami klobazamu i walproinianu należy podjąć indywidualnie, uwzględniając możliwe korzyści kliniczne i zagrożenia (patrz punkt 4.4).
Wpływ postaci leku Postać leku w saszetce ma nieco wyższą wartość Cmax niż kapsułki, dlatego postacie te nie są równoważne biologicznie. Jeśli wymagana jest zmiana postaci, zaleca się przeprowadzenie tego pod nadzorem klinicznym, na wypadek wystąpienia problemów z tolerancją (patrz rozdział 5.2).
Zaburzenie czynności nerek i wątroby Nie zaleca się stosowania styrypentolu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.4).
Sposób podawania
Podawanie doustne
Proszek należy przyjąć natychmiast po rozmieszaniu w szklance wody. Interakcje styrypentolu z żywnością opisano w punkcie 4.5.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości psychoz przyjmujących postać stanów majaczeniowych.
Karbamazepina, fenytoina i fenobarbital
Podczas leczenia zespołu Draveta nie należy stosować styrypentolu w skojarzeniu z tymi substancjami. Jeżeli podczas leczenia styrypentolem wystąpią działania niepożądane, należy zmniejszyć dobową dawkę klobazamu i (lub) walproinianu (patrz punkt 4.2).
Tempo wzrostu dziecka
Z uwagi na częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (jadłowstręt, utrata łaknienia, nudności, wymioty) podczas leczenia styrypentolem w skojarzeniu z walproinianem należy starannie obserwować tempo wzrostu dziecka.
Morfologia krwi
Podawanie styrypentolu, klobazamu i walproinianu może powodować neutropenię. Przed rozpoczęciem leczenia styrypentolem należy wykonać badanie morfologii krwi. Badanie morfologii krwi należy powtarzać co 6 miesięcy, jeśli nie ma innych wskazania klinicznych.
Badanie czynności wątroby
Przed rozpoczęciem leczenia styrypentolem należy wykonać badanie czynności wątroby. Należy je powtarzać co 6 miesięcy, jeśli nie istnieją inne wskazania kliniczne.
Zaburzenie czynności wątroby lub nerek
Ze względu na brak swoistych danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, nie zaleca się stosowania styrypentolu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.2).
Substancje mające wpływ na działanie enzymów CYP
Styrypentol jest inhibitorem enzymów CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 i może znacznie zwiększać osoczowe stężenia substancji metabolizowanych przez te enzymy oraz zwiększać ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Badania in vitro sugerują, że I faza metabolizmu styrypentolu jest katalizowana przez CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, niewykluczone, że również i przez inne enzymy.
Zaleca się ostrożność podczas łączenia styrypentolu z innymi substancjami, które zwiększają lub zmniejszają aktywność jednego lub większej liczby tych enzymów.
Dzieci i młodzież
Ponieważ w kluczowych badaniach klinicznych nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 3 lat, podczas leczenia produktem Diacomit zaleca się dokładną obserwację stanu dzieci w wieku od 6 miesięcy do 3 lat.
Diacomit proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera aspartam, stanowiący źródło fenyloalaniny. Brak dostępnych danych klinicznych i innych niż kliniczne pozwalających na ocenienie stosowania aspartamu u dzieci poniżej 12 tygodnia życia. Dlatego może być szkodliwy dla osób cierpiących na fenyloketonurię. Ponieważ lek zawiera glukozę, pacjenci z rzadko występującym zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Ponieważ składnik smakowy zawiera niewielką ilość sorbitolu, pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na saszetkę, w związku z czym uważa się, że zasadniczo „nie zawiera sodu”.
Potencjalne interakcje produktów leczniczych wpływające na styrypentol
Nie ustalono jednoznacznie wpływu innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych na farmakokinetykę styrypentolu. Nie wiadomo, jaki jest wpływ makrolidów oraz produktów leczniczych przeciwgrzybiczych pochodnych azolowych, które są inhibitorami CYP3A4 i jego substratów, na metabolizm styrypentolu. Nie jest znany także wpływ styrypentolu na ich metabolizm.
Badania in vitro sugerują, że I faza metabolizmu styrypentolu jest katalizowana przez CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, niewykluczone, że również i przez inne enzymy. Zaleca się ostrożność podczas łączenia styrypentolu z innymi substancjami, które zwiększają lub zmniejszają aktywność jednego lub większej liczby tych enzymów.
Wpływ styrypentolu na enzymy układu cytochromu P450
Wiele tego rodzaju interakcji częściowo potwierdzono w badaniach in vitro oraz badaniach klinicznych. Jednoczesne zastosowanie styrypentolu, walproinianu i klobazamu prowadzi do zwiększenia stężeń leków w stanie stacjonarnym w podobnym stopniu u osób dorosłych i dzieci chociaż zaznaczona jest zmienność międzyosobnicza.
W stężeniach terapeutycznych styrypentol w znacznym stopniu hamuje aktywność kilku izoenzymów CYP450, np. CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A4. Dlatego można oczekiwać występowania farmakokinetycznych interakcji o podłożu metabolicznym z innymi lekami. Interakcje te mogą powodować zwiększenie stężeń substancji czynnych w ustroju, co może zwiększać ich efekt farmakologiczny oraz nasilać działania niepożądane.
Należy zachować ostrożność, jeżeli wskazania kliniczne przemawiają za jednoczesnym stosowaniem styrypentolu z substancjami metabolizowanymi przez CYP2C19 (np. cytalopram, omeprazol) lub CYP3A4 (np. inhibitory proteazy HIV, leki przeciwhistaminowe takie jak astemizol i chlorfeniramina, blokery kanałów wapniowych, statyny, doustne środki antykoncepcyjne, kodeina) z uwagi na zwiększone ryzyko działań niepożądanych (leki przeciwpadaczkowe, patrz dalsza część tego punktu). Zaleca się monitorowanie stężeń leków w osoczu lub obserwację w kierunku działań niepożądanych. Może być konieczna modyfikacja dawkowania.
Należy unikać jednoczesnego podawania z substratami układu enzymatycznego CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na znaczne zwiększenie ryzyka ciężkich działań niepożądanych.
Dostępne są jedynie ograniczone dane na temat hamowania układu CYP1A2, zatem nie można wykluczyć interakcji z teofiliną i kofeiną, gdyż zahamowanie metabolizmu wątrobowego teofiliny i kofeiny może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu i objawów toksycznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych związków ze styrypentolem. Dotyczy to nie tylko produktów leczniczych, ale również znacznej liczby artykułów spożywczych (na przykład: napojów typu cola, czekolady, herbaty i napojów energetyzujących) i produktów przeznaczonych dla dzieci. Pacjenci nie powinni pić napojów typu cola, zawierających znaczne ilości kofeiny, lub czekolady, zawierającej śladowe ilości teofiliny (patrz punkt 4.2).
Wykazano, że styrypentol w stężeniach występujących w osoczu w warunkach klinicznych hamuje in vitro aktywność CYP2D6. W związku z tym mogą występować metaboliczne interakcje produktów metabolizowanych przez ten izoenzym, np. beta-adrenolityków (propranolol, karwedilol, tymolol), leków przeciwdepresyjnych (fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, imipramina, klomipramina), leków przeciwpsychotycznych (haloperydol) lub przeciwbólowych (kodeina, dekstrometorfan, tramadol) ze styrypentolem. Konieczna może być modyfikacja dawki w przypadku substancji o indywidualnie dobieranym schemacie dawkowania, metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6.
Możliwość interakcji styrypentolu z innymi produktami leczniczymi
Ze względu na brak dostępnych danych klinicznych należy zachować ostrożność w przypadku istotnych klinicznie interakcji styrypentolu:
Niezalecane skojarzenia leków (należy ich unikać, chyba że są bezwzględnie konieczne)
- Alkaloidy sporyszu żytniego (ergotamina, dihydroergotamina) Zatrucie alkaloidami sporyszu zagrażające martwicą kończyn (hamowanie eliminacji wątrobowej alkaloidów sporyszu żytniego).
- Cyzapryd, halofantryna, pimozyd, chinidyna, beprydyl Zwiększenie ryzyka arytmii serca, szczególnie typu torsades de pointes lub wave burst.
- Leki immunosupresyjne (takrolimus, cyklosporyna, syrolimus) Zwiększenie stężenia leków immunosupresyjnych we krwi (zaburzenie metabolizmu wątrobowego).
- Statyny (atorwastatyna, symwastatyna itp.) Zwiększenie ryzyka zależnych od dawki działań niepożądanych, np. rabdomiolizy (zaburzenie metabolizmu wątrobowego produktów leczniczych zmniejszających stężenie cholesterolu).
Skojarzenia leków wymagające stosowania środków ostrożności
- Midazolam, triazolam, alprazolam Może wystąpić zaburzenie metabolizmu wątrobowego prowadzące do zwiększenia stężenia benzodiazepin w osoczu i nadmiernej sedacji.
- Chlorpromazyna Styrypentol wzmaga ośrodkowe działanie hamujące chlorpromazyny.
- Działanie na inne leki przeciwpadaczkowe Zahamowanie aktywności izoenzymów CYP2C19 i CYP3A4 układu enzymatycznego CYP450 może wywoływać interakcje farmakokinetyczne (hamowanie metabolizmu wątrobowego) z fenobarbitalem, prymidonem, fenytoiną, karbamazepiną, klobazamem (patrz punkt 4.2), walproinianem (patrz punkt 4.2), diazepamem (nasilenie działania miorelaksacyjnego), etosuksymidem i tiagabiną. W rezultacie może dojść do zwiększenia osoczowego stężenia wymienionych leków przeciwdrgawkowych i ryzyka ich przedawkowania. Zaleca się monitorowanie stężeń osoczowych i, w razie konieczności, modyfikację dawkowania innych leków przeciwdrgawkowych stosowanych jednocześnie ze styrypentolem.
- Topiramat W przeprowadzonym we Francji „ programie humanitarnego stosowania leku ” dla styrypentolu (compassionate use) u 41% z 230 pacjentów leczonych styrypentolem w skojarzeniu z klobazamem i
walproinianem dodano topiramat. Na podstawie obserwacji klinicznych tej grupy pacjentów nie stwierdzono konieczności zmiany dawki ani schematu dawkowania topiramatu u pacjentów otrzymujących styrypentol. Uważa się, że nie występuje kompetycyjne hamowanie układu enzymatycznego CYP2C19, ponieważ ten efekt prawdopodobnie zachodzi w stężeniach osoczowych od 5- do 15-krotnie większych niż stężenia występujące podczas stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów dawkowania topiramatu.
- Lewetyracetam Ponieważ lewetyracetam nie podlega metabolizmowi wątrobowemu w znacznym stopniu, nie należy spodziewać się metabolicznych interakcji farmakokinetycznych styrypentolu z lewetyracetamem.
Ciąża
Ryzyko związane z padaczką i przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi Wykazano, że częstość wad rozwojowych u dzieci kobiet chorujących na padaczkę jest od 2- do 3 krotnie większa w porównaniu z populacją ogólną (o wskaźniku około 3%). Wprawdzie inne czynniki (np. sama padaczka) mogą odgrywać rolę, jednak uznane dowody wskazują, że to zwiększenie częstości jest spowodowane przez leczenie. W obrębie leczonej populacji odnotowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej. Mimo to nie powinno się przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego u kobiet w ciąży, ponieważ zaostrzenie objawów choroby jest niekorzystne zarówno dla matki, jak i dla płodu.
Ryzyko związane ze stosowaniem Styrypentolu Nie ma danych dotyczących ekspozycji ogólnoustrojowej w okresie ciąży. Badania na zwierzętach otrzymujących dawki nietoksyczne dla samic nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój płodu, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Uwzględniając wskazania terapeutyczne nie należy oczekiwać, że styrypentol będzie stosowany u kobiet w ciąży lub kobiet w wieku rozrodczym. Decyzję o stosowaniu styrypentolu u kobiet w ciąży należy podejmować indywidualnie, uwzględniając ewentualne korzyści kliniczne i zagrożenia. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży. Zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych.
Karmienie piersią
Nie przeprowadzono u ludzi badań dotyczących wydzielania do mleka karmiących matek, jednak uwzględniając przenikanie styrypentolu z osocza do mleka u kóz, nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia. Jeżeli leczenie styrypentolem jest kontynuowane w okresie karmienia piersią, należy prowadzić ścisłą obserwację niemowlęcia karmionego piersią pod kątem potencjalnych działań niepożądanych.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie ma danych klinicznych, ryzyko dla ludzi jest nieznane.
Styrypentol wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może powodować zawroty głowy i ataksję. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie zdobędą wystarczającego doświadczenia w ocenie, czy wpływa to niekorzystnie na ich zdolności (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie działań niepożądanych
Najczęstsze działania niepożądane podczas stosowania produktu styrypentol to jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, bezsenność, senność, ataksja, hipotonia i dystonia.
Tabela działań niepożądanych
Działania niepożądane grupuje się jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
| Układ narządów (zgodnie z terminologią MedDRA) | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Częstość nieznana |
|---|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropenia | Małopłytkowość* | |||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Jadłowstręt, utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała | ||||
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | Agresywność, drażliwość, zaburzenia behawioralne, zachowania buntownicze, nadpobudliwość, zaburzenia snu | |||
| Zaburzenia układu nerwowego | Senność, ataksja, hipotonia, dystonia | Hiperkineza | |||
| Zaburzenia oka | Podwójne widzenie | ||||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności, wymioty | ||||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Nadwrażliwość na światło, wysypka, alergia skórna, pokrzywka | ||||
| Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku | Zmęczenie | ||||
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie aktywności γGT | Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zapalenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc |
|---|
*Dane dotyczące małopłytkowości pochodzą z badań klinicznych oraz zgłoszeń uzyskanych po wprowadzeniu produktu na rynek.
Opis wybranych działań niepożądanych
Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych jest następstwem zwiększenia w osoczu stężenia innych leków przeciwdrgawkowych (patrz punkt 4.4 i 4.5) i może ustąpić po zmniejszeniu dawki tych produktów leczniczych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie ma danych klinicznych dotyczących przedawkowania. Stosuje się leczenie wspomagające (objawowe na oddziale intensywnej opieki medycznej).
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX17
Mechanizm działania
W badaniach na zwierzętach styrypentol przerywał napady indukowane wstrząsem elektrycznym, pentetrazolem i bikukuliną. W badaniach na mózgach gryzoni stwierdzono, że styrypentol zwiększał stężenia kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), głównego hamującego neuroprzekaźnika w mózgach ssaków. U podłoża tego zjawiska może leżeć hamowanie wychwytu synaptycznego GABA i (lub) hamowanie aminotransferazy GABA. Wykazano, że styrypentol nasila transmisję w receptorach GABAA w hipokampach niedojrzałych szczurów i zwiększa średni czas otwarcia (jednak nie częstotliwość) kanałów chlorkowych receptorów GABAA w mechanizmie zbliżonym do działania barbituranów. W wyniku interakcji farmakokinetycznych styrypentol nasila działanie innych leków przeciwdrgawkowych, np. karbamazepiny, walproinianu sodu, fenytoiny, fenobarbitalu i wielu benzodiazepin. Drugi efekt styrypentolu jest głównie wywołany hamowaniem aktywności metabolicznej kilku izoenzymów, szczególnie CYP450 3A4 i 2C19, uczestniczących w metabolizmie wątrobowym innych leków przeciwpadaczkowych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Kluczowe badanie kliniczne produktu styrypentol obejmowało dzieci w wieku 3 lat i starsze cierpiące na SMEI.
Do przeprowadzonego we Francji „ programu humanitarnego stosowania leku ” (compassionate use) zakwalifikowano dzieci w wieku ponad 6 miesięcy, ponieważ w tej grupie wiekowej można (w pewnych przypadkach) postawić jednoznaczne rozpoznanie zespołu Draveta. Decyzję o stosowaniu produktu Diacomit u dzieci w wieku poniżej 3 lat chorujących na SMEI należy podejmować indywidualnie, uwzględniając ewentualne korzyści kliniczne i zagrożenia (patrz punkt 4.2).
41 dzieci z rozpoznaniem SMEI uczestniczyło w badaniu prowadzonym metodą rosnącej intensywności leczenia (add-on) z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Po zakończeniu jednomiesięcznego okresu początkowego przez dwa miesiące prowadzono badanie metodą podwójnie ślepej próby, podczas którego leczenie walproinianem i klobazamem poszerzono o placebo (n=20) lub styrypentol (n=21). Następnie podawano styrypentol bez maskowania danych. Odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako zmniejszenie o ponad 50% częstości napadów klonicznych (lub toniczno-klonicznych) w 2. miesiącu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w porównaniu z okresem początkowym. U 15 pacjentów (71%) stwierdzono odpowiedź na leczenie styrypentolem (u 9 pacjentów nie wystąpiły napady kloniczne ani toniczno-kloniczne), a tylko u jednego pacjenta (5%) wystąpiła odpowiedź na placebo (żaden z uczestników grupy placebo nie był wolny od napadów). 95% przedział ufności wynosił 52,1 – 90,7 w grupie leczonej styrypentolem i 0 – 14,6 w grupie placebo (95% przedział ufności dla podanej różnicy wyniósł 42,2 – 85,7). Zmiana procentowa w porównaniu do wartości początkowych była większa w grupie leczonej styrypentolem (-69%) niż w grupie otrzymującej placebo (+7%); p<0,0001. Działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu wystąpiły u 21 pacjentów leczonych styrypentolem (senność, utrata łaknienia) oraz u 8 pacjentów otrzymujących placebo; po zmniejszeniu dawki równocześnie stosowanego leku ustąpienie działań niepożądanych stwierdzono u 12 z 21 pacjentów (Chiron et al, Lancet, 2000).
Brak danych z badań klinicznych świadczących o bezpieczeństwie klinicznym styrypentolu podawanego w dawkach dobowych przekraczających 50 mg/kg/dobę. Brak danych klinicznych świadczących o bezpieczeństwie klinicznym styrypentolu stosowanego w monoterapii u chorych z zespołem Draveta.
5.2 Farmakokinetyka
W badaniach obejmujących dorosłych zdrowych i dorosłych ochotników i dorosłych pacjentów opisywano następujące właściwości farmakokinetyczne styrypentolu.
Wchłanianie
Styrypentol jest szybko wchłaniany, a okres do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi około 1,5 godz. Nie jest znana bezwzględna dostępność biologiczna styrypentolu, ponieważ do badań nie udostępniono produktów dożylnych. Lek jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym – większość dawki podanej doustnie jest wydalana z moczem.
Porównano względną dostępność biologiczną leku w kapsułkach i w proszku do sporządzania zawiesiny doustnej w saszetkach po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1 000 mg zdrowym ochotnikom płci męskiej. Obie postacie leku okazały się biorównoważne pod względem AUC, lecz nie pod względem C . Wartość C dla saszetek była nieco wyższa (23%) niż dla kapsułek, i nie max max spełniała kryteriów biorównoważności. Wartość Tmax była podobna dla obu postaci leku. Zaleca się, aby zmianę postaci dawkowanego leku z kapsułek styrypentolu na proszek do zawiesiny doustnej w saszetkach przeprowadzać pod nadzorem klinicznym.
Dystrybucja
Styrypentol wiąże się w znacznym (ok. 99%) stopniu z białkami osocza.
Eliminacja
Zwiększeniu dawki towarzyszy nieproporcjonalnie duży wzrost ekspozycji układowej na styrypentol. Duże dawki powodują znaczne zmniejszenie klirensu osoczowego z około 40 l/kg mc./dobę po podaniu dawki 600 mg/dobę do około 8 l/kg mc./dobę po podaniu dawki 2 400 mg. Klirens ulega zmniejszeniu po podaniu powtarzanych dawek styrypentolu, prawdopodobnie na skutek hamowania izoenzymów cytochromu P450 odpowiedzialnych za metabolizm leku. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5-13 godzin i ulega wydłużeniu wraz ze zwiększeniem dawki.
Metabolizm
Styrypentol podlega intensywnym przemianom metabolicznym. W moczu zidentyfikowano 13 różnych metabolitów. Wprawdzie jak dotąd nie zidentyfikowano poszczególnych enzymów, jednak metabolizm przebiega głównie na drodze demetylacji i glukuronidacji. W oparciu o badania in vitro uważa się, że główne izoenzymy wątrobowe układu cytochromu P450 biorące udział w fazie I metabolizmu to CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4.
Wydalanie
Styrypentol jest wydalany głównie przez nerki. Po podaniu doustnym większość (73%) metabolitów styrypentolu wykrywa się w moczu, a pozostała ilość (13 – 24%) jest wydalana z kałem w postaci niezmienionej.
Badanie farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży
Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w grupie 35 dzieci z zespołem Draveta, leczonych styrypentolem oraz dwiema substancjami (walproinianem i klobazamem), o których wiadomo, że nie wpływają na farmakokinetykę styrypentolu . Mediana wieku to 7,3 lat (przedział wiekowy: od 1 do 17,6 roku życia), a mediana dawki dobowej styrypentolu wynosiła 45,4 mg/kg/dobę (przedział: od 27,1 do 89,3 mg/kg/dobę) podawanego w dwóch lub trzech podzielonych dawkach.
Dane najlepiej pasowały do modelu jednokompartmentowego z procesami I rzędu, które dotyczyły absorpcji i eliminacji. Oszacowanie populacyjne dla stałej współczynnika absorpcji Ka wyniosło 2,08 h-1 (standardowe odchylenie wyniku losowego = 122%). Klirens i objętość dystrybucji zostały powiązane z masą ciała wg modelu allometrycznego z wykładnikami odpowiednio 0,433 i 1: kiedy masa ciała wzrastała od 10 do 60 kg, pozorny klirens w jamie ustnej wzrastał od 2,60 do 5,65 L/h, a pozorna objętość dystrybucji wzrastała od 32,0 do 191,8 L. W rezultacie, okres półtrwania w fazie eliminacji wzrastał z 8,5 h (dla 10 kg) do 23,5 h (dla 60 kg).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksyczności na zwierzętach (szczurach, małpach i myszach) nie stwierdzono jednoznacznych objawów toksyczności oprócz powiększenia wątroby na skutek przerostu komórek wątrobowych po podaniu dużych dawek styrypentolu zarówno u gryzoni, jak u innych zwierząt. Uważa się, że obserwowane objawy są wyrazem reakcji adaptacyjnej wątroby w odpowiedzi na znaczne obciążenie metaboliczne. W badaniach na szczurach i królikach nie wykazano działania teratogennego styrypentolu. W jednym badaniu na myszach wykazano małą częstość występowania rozszczepu podniebienia po podaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic (800 mg/kg mc./dobę). Tej obserwacji nie potwierdzono w innych podobnych badaniach na myszach. Wymienione badania na myszach i królikach odbyły się przed wprowadzeniem zasad Dobrej Praktyki Laboratoryjnej. W badaniach płodności i rozrodczości oraz rozwoju płodowego i po urodzeniu przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono zaburzeń poza nieznacznym zmniejszeniem przeżywalności młodych karmionych przez matki u których występowały objawy toksyczności po podaniu styrypentolu w dawce 800 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 4.6). W badaniach genotoksyczności nie wykryto działania mutagennego ani klastogennego. Rezultaty badań rakotwórczości na szczurach były negatywne. U myszy wystąpiło jedynie nieznaczne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby po leczeniu dawkami 200 lub 600 mg/kg mc./dobę przez 78 tygodni (tego efektu nie stwierdzono w grupie zwierząt otrzymujących dawkę 60 mg/kg mc./dobę). Uważa się, że stwierdzone zjawisko nie wiąże się z zagrożeniem dla ludzi wobec braku działania genotoksycznego styrypentolu oraz ze względu na szczególną wrażliwość wątroby myszy na tworzenie się nowotworów po indukcji enzymów wątrobowych.
6.1 Substancje pomocnicze
Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Płynna glukoza (otrzymywana w procesie suszenia rozpryskowego) Erytrozyna (E127) Tytanu dwutlenek (E171) Aspartam (E951) Substancja smakowa tutti frutti (zawiera sorbitol) Karmeloza sodowa Hydroksyetyloceluloza
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Saszetki są wykonane z kompozytowej warstwy papierowo-aluminiowo-polietylenowej. Pudełka po 30, 60 i 90 saszetek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Biocodex, 22 rue des Aqueducs, 94250 Gentilly, Francja
8. Numer pozwolenia
EU/1/06/367/010-12
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 stycznia 2007 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 września 2018 r.
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu