Styrypentol

Lek przeciwpadaczkowy z grupy „innych leków przeciwpadaczkowych" (ATC N03AX17). W badaniach na zwierzętach przerywa napady wywoływane wstrząsem elektrycznym, pentetrazolem i bikukuliną. Działanie ośrodkowe wiąże się z układem GABA-ergicznym: w mózgach gryzoni zwiększa stężenie kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), głównego neuroprzekaźnika hamującego w mózgu ssaków; mechanizmem może być hamowanie synaptycznego wychwytu GABA i (lub) hamowanie aminotransferazy GABA. Ponadto nasila neurotransmisję w receptorach GABAA w hipokampie niedojrzałych szczurów oraz wydłuża średni czas otwarcia (bez wpływu na częstotliwość) kanałów chlorkowych receptora GABAA, podobnie do barbituranów. Drugi, istotny klinicznie mechanizm ma charakter farmakokinetyczny: nasila działanie innych leków przeciwdrgawkowych, m.in. karbamazepiny, walproinianu sodu, fenytoiny, fenobarbitalu i wielu benzodiazepin. Efekt ten wynika głównie z hamowania aktywności metabolicznej kilku izoenzymów, zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C19, uczestniczących w wątrobowym metabolizmie innych leków przeciwpadaczkowych. Jest silnym inhibitorem kilku izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, przez co może znacząco zmniejszać klirens leków metabolizowanych przez te enzymy.

Terapia wspomagająca ciężkiej mioklonicznej padaczki niemowląt (zespół Draveta) – w skojarzeniu z klobazamem i walproinianem, u pacjentów z uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi opornymi na leczenie klobazamem i walproinianem.

Podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza pediatry lub neurologa dziecięcego dysponującego doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu padaczki u niemowląt i dzieci. Dzieci i młodzież: dawkę oblicza się w mg/kg m.c.; dawkę dobową można podawać w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Leczenie skojarzone rozpoczyna się stopniowo, zwiększając dawkę aż do zalecanej 50 mg/kg m.c./dobę, w połączeniu z klobazamem i walproinianem. Schemat zwiększania dawki: rozpoczęcie od 20 mg/kg m.c./dobę w 1. tygodniu, następnie 30 mg/kg m.c./dobę przez kolejny tydzień. Dalsze zwiększanie zależnie od wieku: dzieci do 6 lat – w trzecim tygodniu dodatkowo 20 mg/kg m.c./dobę, osiągając 50 mg/kg m.c./dobę w ciągu trzech tygodni; dzieci 6–12 lat – co tydzień dodatkowo 10 mg/kg m.c./dobę, osiągając 50 mg/kg m.c./dobę w ciągu czterech tygodni; dzieci i młodzież w wieku 12 lat lub więcej – co tydzień dodatkowo 5 mg/kg m.c./dobę, aż do dawki optymalnej ustalonej na podstawie badania klinicznego. Dawka 50 mg/kg m.c./dobę była jedyną ocenianą w badaniach głównych. Dzieci <3 lat: kluczowe badanie obejmowało dzieci w wieku 3 lat i starsze z SMEI. Decyzję o stosowaniu poniżej 3 lat podejmuje się indywidualnie, uwzględniając możliwe korzyści kliniczne i zagrożenia. Leczenie wspomagające w tej młodszej grupie rozpoczyna się tylko po klinicznym potwierdzeniu rozpoznania SMEI. Dzieci <12 miesięcy: dane ograniczone; podawanie wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza. Dorośli ≥18 lat: brak wystarczających danych z długotrwałych obserwacji potwierdzających utrzymanie efektu; leczenie kontynuować tak długo, jak przynosi korzyść. Modyfikacja dawek leków przeciwpadaczkowych stosowanych łącznie. Klobazam: po rozpoczęciu leczenia styrypentolem klobazam podawano w dawce 0,5 mg/kg m.c./dobę, zwykle w dwóch dawkach podzielonych. W razie objawów działań niepożądanych lub przedawkowania klobazamu (senność, niedociśnienie tętnicze, drażliwość u młodszych dzieci) dawkę dobową zmniejszano o 25% tygodniowo. U dzieci z zespołem Draveta stwierdzano około 2- do 3-krotne zwiększenie stężenia klobazamu i 5-krotne zwiększenie stężenia norklobazamu w osoczu. Walproinian: interakcja metaboliczna uznawana za znikomą, więc modyfikacja dawkowania zwykle nie jest konieczna (poza sytuacjami zagrożenia bezpieczeństwa). W razie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała) dobową dawkę walproinianu zmniejszano o około 30% tygodniowo. Przy zaburzeniach morfologii krwi lub nieprawidłowych wynikach badań czynności wątroby decyzję o kontynuacji lub modyfikacji dawki podejmuje się indywidualnie, uwzględniając możliwe korzyści kliniczne i zagrożenia. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i (lub) nerek. Postacie: saszetka ma nieco wyższą wartość Cmax niż kapsułki, dlatego postacie te nie są równoważne biologicznie. Zmianę postaci zaleca się przeprowadzać pod nadzorem klinicznym, na wypadek problemów z tolerancją. Sposób podania – doustnie. Zawsze przyjmować podczas posiłku, ponieważ styrypentol szybko rozkłada się w środowisku kwaśnym (np. w kontakcie z sokiem żołądkowym w pustym żołądku). Nie zażywać z mlekiem ani produktami nabiałowymi, napojami gazowanymi, sokami owocowymi ani żywnością i napojami zawierającymi kofeinę bądź teofilinę. Proszek przyjmuje się natychmiast po rozmieszaniu w szklance wody. Kapsułki połyka się w całości, popijając szklanką wody; nie należy ich otwierać, aby zapewnić przyjęcie całej ilości proszku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przebyte psychozy przyjmujące postać stanów majaczeniowych Ostrożnie: - niezalecany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i (lub) nerek wobec braku swoistych danych klinicznych - ryzyko neutropenii w skojarzeniu z klobazamem i walproinianem, z kontrolą morfologii krwi przed leczeniem i co 6 miesięcy - konieczność kontroli czynności wątroby przed leczeniem i co 6 miesięcy - zaburzenia przewodu pokarmowego (jadłowstręt, utrata łaknienia, nudności, wymioty) w skojarzeniu z walproinianem, wymagające obserwacji tempa wzrostu dziecka - niewskazane skojarzenie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem w leczeniu zespołu Draveta - ostrożność przy łączeniu z substancjami metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP3A4 lub CYP2D6, gdyż hamowanie tych enzymów zwiększa ich osoczowe stężenia i ryzyko działań niepożądanych - ostrożność przy łączeniu z substancjami zwiększającymi lub zmniejszającymi aktywność tych enzymów - dzieci w wieku od 6 miesięcy do 3 lat wymagają dokładnej obserwacji wobec braku danych poniżej 3 lat - fenyloketonuria wobec aspartamu będącego źródłem fenyloalaniny w postaci zawiesiny doustnej - zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy wobec zawartości glukozy w postaci zawiesiny - dziedziczna nietolerancja fruktozy wobec zawartości sorbitolu w składniku smakowym

Styrypentol jest silnym inhibitorem kilku izoenzymów cytochromu P450, m.in. CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, i może znacznie zmniejszać klirens leków metabolizowanych przez te enzymy. Wykazano także hamowanie aktywności CYP2D6 w stężeniach osoczowych występujących w warunkach klinicznych. Metabolizm samego styrypentolu (I faza) zachodzi z udziałem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, niewykluczone, że również i przez inne enzymy; zaleca się ostrożność podczas łączenia styrypentolu z innymi substancjami, które zwiększają lub zmniejszają aktywność jednego lub większej liczby tych enzymów. Wpływ makrolidów oraz azolowych leków przeciwgrzybiczych, które są inhibitorami CYP3A4 i jego substratów, na metabolizm styrypentolu nie jest znany; nie jest znany także wpływ styrypentolu na ich metabolizm. Hamowanie enzymów CYP450 może powodować farmakokinetyczne interakcje o podłożu metabolicznym z innymi lekami; interakcje te mogą powodować zwiększenie stężeń substancji czynnych w ustroju, co może zwiększać ich efekt farmakologiczny oraz nasilać działania niepożądane. Ostrożność zalecana przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami metabolizowanymi przez CYP2C19 (np. cytalopram, omeprazol) lub CYP3A4 (np. inhibitory proteazy HIV, leki przeciwhistaminowe, takie jak astemizol i chlorfeniramina, blokery kanałów wapniowych, statyny, doustne środki antykoncepcyjne, kodeina) z uwagi na zwiększone ryzyko działań niepożądanych; wskazane monitorowanie stężeń leków w osoczu lub obserwacja w kierunku działań niepożądanych, może być konieczna modyfikacja dawkowania. Należy unikać jednoczesnego podawania z substratami układu enzymatycznego CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na znaczne zwiększenie ryzyka ciężkich działań niepożądanych. Wobec hamowania CYP2D6 możliwe interakcje z substancjami metabolizowanymi przez ten izoenzym: beta-adrenolityków (propranolol, karwedilol, tymolol), leków przeciwdepresyjnych (fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, imipramina, klomipramina), leków przeciwpsychotycznych (haloperydol) lub przeciwbólowych (kodeina, dekstrometorfan, tramadol) ze styrypentolem. Konieczna może być modyfikacja dawki w przypadku substancji o indywidualnie dobieranym schemacie dawkowania, metabolizowanych przez izoenzym CYP2D6. Z uwagi na ograniczone dane o hamowaniu CYP1A2 nie można wykluczyć interakcji z teofiliną i kofeiną, gdyż zahamowanie metabolizmu wątrobowego teofiliny i kofeiny może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu i objawów toksycznych; jednoczesne stosowanie tych związków ze styrypentolem nie jest zalecane. Dotyczy to również licznych artykułów spożywczych (napoje typu cola, czekolada, herbata, napoje energetyzujące) – pacjenci nie powinni pić napojów typu cola zawierających znaczne ilości kofeiny ani czekolady, zawierającej śladowe ilości teofiliny. Skojarzenia niezalecane (unikać, o ile nie są bezwzględnie konieczne): alkaloidy sporyszu żytniego (ergotamina, dihydroergotamina) – zatrucie zagrażające martwicą kończyn wskutek hamowania ich eliminacji wątrobowej; cyzapryd, halofantryna, pimozyd, chinidyna, beprydyl – zwiększenie ryzyka arytmii serca, szczególnie typu torsades de pointes lub wave burst; leki immunosupresyjne (takrolimus, cyklosporyna, syrolimus) – zwiększenie stężenia we krwi wskutek zaburzenia metabolizmu wątrobowego; statyny (atorwastatyna, symwastatyna) – zwiększenie ryzyka zależnych od dawki działań niepożądanych, np. rabdomiolizy. Skojarzenia wymagające ostrożności: midazolam, triazolam, alprazolam – możliwe zaburzenie metabolizmu wątrobowego prowadzące do zwiększenia stężenia benzodiazepin w osoczu i nadmiernej sedacji; chlorpromazyna – styrypentol wzmaga jej ośrodkowe działanie hamujące. Inne leki przeciwpadaczkowe: hamowanie CYP2C19 i CYP3A4 może wywoływać interakcje farmakokinetyczne (hamowanie metabolizmu wątrobowego) z fenobarbitalem, prymidonem, fenytoiną, karbamazepiną, klobazamem, walproinianem, diazepamem (nasilenie działania miorelaksacyjnego), etosuksymidem i tiagabiną, prowadząc do zwiększenia ich osoczowego stężenia i ryzyka przedawkowania. Zalecane monitorowanie stężeń osoczowych i w razie konieczności modyfikacja dawkowania innych leków przeciwdrgawkowych stosowanych jednocześnie ze styrypentolem. Jednoczesne podanie styrypentolu z walproinianem i klobazamem prowadzi do zwiększenia stężeń leków w stanie stacjonarnym w podobnym stopniu u osób dorosłych i dzieci, chociaż zaznaczona jest zmienność międzyosobnicza. W odniesieniu do topiramatu nie stwierdzono konieczności zmiany dawki ani schematu dawkowania topiramatu u pacjentów otrzymujących styrypentol; uważa się, że kompetycyjne hamowanie CYP2C19 nie występuje, ponieważ efekt ten prawdopodobnie zachodzi w stężeniach osoczowych od 5- do 15-krotnie większych niż stężenia występujące podczas stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów dawkowania topiramatu. Wobec lewetyracetamu, który nie podlega metabolizmowi wątrobowemu w znacznym stopniu, nie należy spodziewać się metabolicznych interakcji farmakokinetycznych styrypentolu z lewetyracetamem.

Najczęściej opisywane: jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała, bezsenność, senność, ataksja, hipotonia i dystonia. Bardzo często: jadłowstręt, utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała; bezsenność; senność, ataksja, hipotonia, dystonia. Często: neutropenia; agresywność, drażliwość, zaburzenia behawioralne, zachowania buntownicze, nadpobudliwość, zaburzenia snu; hiperkineza; nudności, wymioty; zwiększenie aktywności γGT. Utrzymująca się ciężka neutropenia zwykle ustępuje samoistnie po odstawieniu styrypentolu. Niezbyt często: podwójne widzenie; nadwrażliwość na światło, wysypka, alergia skórna, pokrzywka; zmęczenie. Rzadko: małopłytkowość (dane z badań klinicznych oraz zgłoszeń uzyskanych po wprowadzeniu produktu na rynek); nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych. Częstość nieznana: zapalenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc. Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych jest następstwem zwiększenia w osoczu stężenia innych leków przeciwdrgawkowych i może ustąpić po zmniejszeniu dawki tych leków.

Brak danych dotyczących ekspozycji ogólnoustrojowej u ludzi w okresie ciąży; nie ma danych dotyczących ekspozycji ogólnoustrojowej w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach otrzymujących dawki nietoksyczne dla samic nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój płodu, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Ze względu na wskazania nie należy oczekiwać stosowania u kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym. Decyzję podejmuje się indywidualnie, po rozważeniu korzyści klinicznych i zagrożeń, z zachowaniem ostrożności. Zalecane skuteczne metody antykoncepcyjne. Kontekst padaczki: częstość wad rozwojowych u dzieci kobiet chorujących na padaczkę jest 2–3-krotnie większa niż w populacji ogólnej (ok. 3%). Uznane dowody wskazują, że wzrost częstości jest spowodowany leczeniem, a w populacji leczonej większą częstość wad odnotowano przy terapii wielolekowej. Mimo to nie należy przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego w ciąży, ponieważ zaostrzenie choroby jest niekorzystne dla matki i płodu. Laktacja: ograniczone – brak badań u ludzi nad wydzielaniem do mleka, jednak z uwagi na przenikanie styrypentolu z osocza do mleka u kóz karmienie piersią w trakcie leczenia nie jest zalecane. W razie kontynuacji leczenia podczas karmienia niezbędna ścisła obserwacja niemowlęcia pod kątem potencjalnych działań niepożądanych. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność; brak danych klinicznych, ryzyko dla ludzi nieznane.

Znacząco upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn – możliwe zawroty głowy oraz ataksja. Do czasu poznania indywidualnej reakcji należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: szybko wchłaniany; czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu ok. 1,5 h. Dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Dystrybucja: silnie wiąże się z białkami osocza (ok. 99%). Eliminacja i kinetyka nieliniowa: zwiększeniu dawki towarzyszy nieproporcjonalnie duży wzrost ekspozycji układowej. klirens osoczowy znacznie się zmniejsza – z ok. 40 l/kg mc./dobę przy dawce 600 mg/dobę do ok. 8 l/kg mc./dobę przy dawce 2 400 mg; klirens maleje po dawkach powtarzanych, prawdopodobnie wskutek hamowania izoenzymów cytochromu P450 odpowiedzialnych za metabolizm. Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 4,5–13 h, wydłuża się wraz ze zwiększeniem dawki. Metabolizm: intensywnie metabolizowany; w moczu zidentyfikowano 13 metabolitów; metabolizm przebiega głównie na drodze demetylacji i glukuronidacji. Wg badań in vitro główne izoenzymy wątrobowe cytochromu P450 uczestniczące w fazie I metabolizmu to CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4. Wydalanie: wydalany głównie przez nerki. Po podaniu doustnym większość (73%) metabolitów wykrywa się w moczu, a pozostała ilość (13–24%) jest wydalana z kałem w postaci niezmienionej. Kinetyka u dzieci i młodzieży: dane najlepiej opisuje model jednokompartmentowy z procesami I rzędu dla absorpcji i eliminacji; populacyjna stała szybkości absorpcji Ka 2,08 h⁻¹; klirens i objętość dystrybucji powiązano z masą ciała modelem allometrycznym (wykładniki odpowiednio 0,433 i 1) – przy wzroście masy ciała z 10 do 60 kg pozorny klirens rósł z 2,60 do 5,65 L/h, a pozorna objętość dystrybucji z 32,0 do 191,8 L, a okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużał się z 8,5 h (dla 10 kg) do 23,5 h (dla 60 kg).