Dificlir

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg fidaksomycyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Tabletki 14 mm w kształcie kapsułki, barwy białej lub białawej, z wytłoczeniem „FDX” na jednej stronie i „200” na drugiej stronie.

DIFICLIR w postaci tabletek powlekanych jest wskazany w leczeniu zakażeń wywołanych przez Clostridioides difficile (CDI), znanych również jako biegunka związana z Clostridium difficile (CDAD) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 12,5 kg (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Dorośli Dawkowanie standardowe Zalecana dawka wynosi 200 mg (jedna tabletka) dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni (patrz punkt 5.1).

U dorosłych pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek, można zastosować DIFICLIR 40 mg/ml granulat do sporządzania zawiesiny doustnej.

Dawkowanie pulsowe przedłużone Fidaksomycyna 200 mg w postaci tabletek podawana dwa razy na dobę przez 1-5 dni (nie należy przyjmować tabletki w dniu 6.), a następnie raz na dobę co drugi dzień od7. do 25. dnia (patrz punkt 5.1).

W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć pominiętą dawkę tak szybko, jak to możliwe, ale jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej tabletki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania w tej grupie pacjentów, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania w tej grupie pacjentów, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 12,5 kg wynosi 200 mgdwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni w postaci tabletek powlekanych lub zawiesiny doustnej.

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 12,5 kg. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego DIFICLIR 40 mg/ml granulat do sporządzania zawiesiny doustnej.

Sposób podawania

Produkt DIFICLIR jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki powlekane należy przyjmować w całości, popijając wodą. Można je przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym ciężki obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi ciężka reakcja alergiczna w czasie leczenia fidaksomycyną, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować właściwe leczenie. Niektórzy pacjenci, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości, zgłaszali w wywiadzie alergię na makrolidy. Fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną alergią na makrolidy.

Zaburzeniami czynności nerek i wątroby

Ze względu na ograniczone dane kliniczne, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi dociężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, piorunujące lub zagrażające życiu CDI

Ze względu na ograniczone dane kliniczne, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy, piorunującym lub zagrażającym życiu CDI.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów glikoproteiny P

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów glikoproteiny P, takich jak cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, werapamil, dronedaron i amiodaron (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności, jeżeli fidaksomycynę podaje się jednocześnie z silnymi inhibitorami glikoproteiny P.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych fidaksomycynę stosowano tylko u jednego pacjenta w wieku poniżej 6 miesięcy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy.

Nie zaleca się testów w kierunku kolonizacji ani obecności toksyny C. difficile u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na dużą częstość występowania bezobjawowej kolonizacji, chyba że występuje ciężka biegunka u niemowląt z czynnikami ryzyka zastoju, takimi jak choroba Hirschsprunga, operowana atrezja odbytu lub inne ciężkie zaburzenia motoryki.Należy zawsze prowadzić diagnostykę w kierunku innej etiologii, a zapalenie jelit spowodowane przez C. difficile musi być potwierdzone.

Wpływ inhibitorów P-gp na fidaksomycynę

Fidaksomycyna jest substratem glikoproteiny P-gp. Jednoczesne podawanie pojedynczych dawek inhibitora P-gp, cyklosporyny A i fidaksomycyny zdrowym ochotnikom spowodowało odpowiednio 4- i 2-krotne zwiększenie wartości Cmax i AUC fidaksomycyny i odpowiednio 9,5- i 4-krotne zwiększenie wartości Cmax i AUC jej głównego metabolitu OP-1118. Ponieważ znaczenie kliniczne takiego zwiększenia całkowitego wpływu na organizm jest niejasne, jednoczesne podawanie silnych inhibitorów P-gp, takich jak cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, werapamil, dronedaron i amiodaron nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Wpływ fidaksomycyny na substraty P-gp

Fidaksomycyna może być łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem jelitowej P-gp. Fidaksomycyna (200 mg dwa razy na dobę) miała mały, ale klinicznie nieistotny wpływ na całkowite działanie digoksyny na organizm. Jednak nie można wykluczyć większego wpływu na substraty P-gp o mniejszej dostępności biologicznej, bardziej wrażliwe na hamowanie aktywności jelitowejP-gp, takie jak eteksylan dabigatranu.

Wpływ fidaksomycyny na inne nośniki

Fidaksomycyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję rozuwastatyny, substratu dla nośników OATP2B1 i BCRP. Jednoczesne podawanie 200 mg fidaksomycyny dwa razy na dobę i pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUCinf rozuwastatyny.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania fidaksomycyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania fidaksomycyny w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fidaksomycyna i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż nie przewiduje się, aby wpływała ona na organizm noworodków lub niemowląt karmionych piersią, gdyż ogólnoustrojowe narażenie na fidaksomycynę jest małe, nie można wykluczyć ryzyka u noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub nie podejmować leczenia fidaksomycyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu fidaksomycyny na płodność (patrz punkt 5.3).

DIFICLIR nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące działania niepożądane to wymioty (1,2%), nudności (2,7%) i zaparcia (1,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem fidaksomycyny dwa razy na dobę w leczeniu zakażeń wywołanych C.difficile, zgłoszone u co najmniej dwóch pacjentów, zestawione według klasyfikacji układów i narządów.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częs tości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego		wysypka, świąd	reakcje nadwrażliwości (obrzęk naczynioruchowy, duszność)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		zmniejszenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit	wymioty, nudności, zaparcia	rozdęcie jelit, wzdęcia, suchość w jamie ustnej

Opis wybranych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak obrzęk naczynioruchowy i duszność (patrz punkty 4.3 i 4.4) .

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fidaksomycyny oceniono u 136 pacjentów w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat. Przewiduje się, że częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w Tabeli 1 zgłoszono 2 przypadki pokrzywki.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu niezgłoszono działań niepożądanych związanych z ostrym przedawkowaniem. Jednakże nie można wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych i wówczas zaleca się ogólne działania wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbiegunkowe, przeciwzapalne, przeciwzakaźne stosowane w chorobach przewodu pokarmowego, antybiotyki, kod ATC: A07AA12

Mechanizm działania

Fidaksomycyna jest antybiotykiem należącym do makrocyklicznej grupy leków przeciwbakteryjnych. Fidaksomycyna ma właściwości bakteriobójcze i hamuje syntezę RNA poprzez polimerazę RNA bakterii. Wpływa na polimerazę RNA w innym miejscu niż ryfamycyna. Hamowanie polimerazy RNA Clostridium następuje w stężeniu 20-krotnie mniejszym niż hamowanie enzymu E. coli (1 µM wobec 20 µM), co częściowo wyjaśnia znaczącą specyfikę działania fidaksomycyny. Wykazano, że w warunkach in vitro fidaksomycyna hamuje sporulację C. difficile.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Fidaksomycyna jest lekiem działającym miejscowo. Ponieważ działa miejscowo, nie można ustalić ogólnoustrojowej zależności PK/PD, jakkolwiek wyniki badań w warunkach in vitro wykazują, że bakteriobójcze działanie fidaksomycyny zależy od czasu i sugerują, że czas powyżej MIC może być parametrem najbardziej świadczącym o skuteczności klinicznej.

Wartości graniczne

Fidaksomycyna jest lekiem o działaniu miejscowym i nie można jej stosować w leczeniu zakażeń ogólnoustrojowych, dlatego ustalenie klinicznych wartości granicznych jest nieistotne. Epidemiologiczna wartość odcięcia dla fidaksomycyny i C. difficile, odróżniająca populacje typu dzikiego od wyodrębnionych szczepów z nabytymi cechami oporności, wynosi ≥1,0 mg/l.

Zakres działania przeciwbakteryjnego

Fidaksomycyna jest lekiem o wąskim zakresie działania przeciwbakteryjnego i działa bakteriobójczo na C. difficile. Wartość MIC90 fidaksomycyny wynosi 0,25 mg/l wobec C. difficile, a MIC90 jej głównego metabolitu, OP-1118, wynosi 8 mg/l. Bakterie Gram-ujemne mają wrodzony brak wrażliwości na fidaksomycynę.

Działanie na florę jelitową

Badania wykazały, że leczenie fidaksomycyną nie wpływa u pacjentów z CDI na liczbę Bacteroides ani innych głównych drobnoustrojów w kale.

Mechanizm oporności

Nie są znane elementy, które mogą być przenoszone i nadają komórce oporność na fidaksomycynę. Nie wykazano również oporności krzyżowej z innymi grupami antybiotyków, w tym z β-laktamami, makrolidami, metronidazolem, chinolonami, ryfampicyną i wankomycyną. Swoiste mutacje polimerazy RNA wiążą się ze zmniejszoną wrażliwością na fidaksomycynę.

Skuteczność kliniczna u dorosłych

Skuteczność fidaksomycyny oceniano w dwóch kluczowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badanie 003 i 004). Porównano fidaksomycynę z wankomycyną podawaną doustnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była skuteczność kliniczna oceniana po 12 dniach.

W obu badaniach wykazano non-inferiority fidaksomycyny w porównaniu z wankomycyną (patrz Tabela 2).

Tabela 2 Połączone wyniki badań 003 i 004

Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę przez10 dniF	t ankomycyna (125 mg 4 razy na dobę przez 10 dni)

Zgodnie z protokołem 95% przedział ufności (ang. per protocol, PP) (95% CI)* 91,9% 90,2% Skuteczność kliniczna (-1,8; 5,3) (442/481 pacjentów) (467/518 pacjentów)

Zmodyfikowana analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. modified Intent-to-Treat, mITT )	Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę)	Wancomycyna (125 mg 4 razy na dobę)	95% przedział ufności (95% CI)*
Skuteczność kliniczna	87,9% (474/539 pacjentówF	86,2% (488/566 pacjentówF	(-2,3; 5,7)

*dla różnicy między terapiami

Częstość występowania nawrotów w ciągu 30 dni po leczeniu była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy. Częstość występowania nawrotów (w tym pogorszenia stanu) była znamiennie mniejsza w przypadku stosowania fidaksomycyny (14,1% wobec 26,0% z 95% przedziałe m ufności [-16,8%; -6,8%]), jednak badania te nie były zaplanowane w celu udowodnienia skuteczności leku w zapobieganiu ponownemu zakażeniu nowym szczepem.

Opis populacji pacjentów w kluczowych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych W dwóch kluczowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CDI, 47,9% (479/999) pacjentów (populacja zgodna z protokołem) było w wieku ≥65 lat i 27,5% (275/999) pacjentów było leczonych jednocześnie antybiotykami w czasie trwania badania. Dwadzieścia cztery procent pacjentów spełniało co najmniej jedno z następujących trzech kryteriów ciężkości w punkcie początkowym: temperatura ciała >38,5°C, liczba leukocytów >15000 lub stężenie kreatyniny ≥1,5 mg/dl. Z badań wykluczono pacjentów z piorunującym zapaleniem okrężnicy i pacjentów z wielokrotnie występującym CDI (zdefiniowanym jako więcej niż jedno wcześniejsze zakażenie w ciągu ostatnich 3 miesięcy).

Badanie z pulsowym przedłużonym dawkowaniem fidaksomycyny (EXTEND) W randomizowanym badaniu otwartym EXTEND porównano przedłużone dawkowanie pulsowe fidaksomycy z wankomycyną podawaną doustnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wyleczenie kliniczne utrzymujące się 30 dni po zakończeniu leczenia (dzień 55. dla fidaksomycyny, dzień 40. dla wankomycyny). Utrzymująca się skuteczność kliniczna 30 dni po zakończeniu leczenia było znacznie większa w przypadku fidaksomycyny w porównaniu do wankomycyny (patrz Tabela 3).

Tabela 1 Wyniki badania EXTEND

Zmodyfikowana anali zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. modified Intent-to-Treat, mITT )	za Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę przez 5 dni, następnie 200 mg co drugi dzieńF	Wankomycyna (125 mg 4 razy na dobę przez 10 dni)	95% przedział ufności (95% CI)*
Skuteczność kliniczna 30 dni po zakończeniu leczenia	70,1% (124/177 pacjentów)	59,2% (106/179 pacjentów)	(1,0; 20.7)

*dla różnicy między terapiami

Opis populacji pacjentów w badaniu dotyczącym pulsowego przedłużonego dawkowania fidaksomycyny Badanie przeprowadzono z udziałem pacjentów dorosłych w wieku 60 lat i starszych. Średnia wieku pacjentów wynosiła 75 lat. 72% (257/356) pacjentów otrzymywało inne antybiotyki w ciągu ostatnich 90 dni. 36,5% miało ciężkie zakażenie.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fidaksomycyny u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat zbadano w wieloośrodkowym, przeprowadzonym metodą pojedynczej (badacz) ślepej próby, randomizowanym, prowadzonym w równoległych grupach badaniu, w którym 148 pacjentów przydzielono losowo do grupy fidaksomycyny lub wankomycyny w stosunku 2:1. Łącznie przydzielono losowo 30, 49, 40 i 29 pacjentów do grup wiekowych odpowiednio do < 2 lat, 2 do < 6 lat, 6 do < 12 lat oraz 12 do < 18 lat. Potwierdzona odpowiedź kliniczna uzyskana 2 dni po zakończeniu leczenia w grupie fidaksomycyny i wankomycyny była podobna (77,6% w stosunku do 70,5% z różnicą punktów 7,5% i 95% przedziałem ufności (CI) dla różnicy [-7,4%, 23,9%]). Pod względem liczbowym częstość występowania nawrotów 30 dni po zakończeniu leczenia była mniejsza w przypadku fidaksomycyny (11,8% w stosunku do 29,0%), ale różnica częstości nie jest statystycznie istotna (różnica punktowa -15,8% i 95% przedział ufności dla różnicy [-34,5%, 0,5%]). Profil bezpieczeństwa w obu grupach był podobny.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Dostępność biologiczna u ludzi nie jest znana. U zdrowych dorosłych, po podaniu fidaksomycyny w dawce 200 mg, Cmax wynosi około 9,88 ng/ml, a AUC0-t 69,5 ng·h/ml, z Tmax wynoszącym 1,75 godzin. U pacjentów z CDI średnie największe stężenia fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 w osoczu są 2- do 6-krotnie wyższe niż u zdrowych dorosłych. Kumulacja fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu po podawaniu 200 mg fidaksomycyny co 12 godzin przez 10 dni jest bardzo ograniczona.

Wartości Cmax fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu były odpowiednio 22% i 33% mniejsze po spożyciu posiłku z dużą zawartością tłuszczu niż na czczo, ale całkowity wpływ na organizm (AUC0-t) był jednakowy.

Fidaksomycyna i metabolit OP-1118 są substratami P-gp.

Badania in vitro wykazały, że fidaksomycyna i metabolit OP-1118 są inhibitorami nośników BCRP, MRP2 i OATP2B1, ale nie wykazano, że są substratami. W warunkach klinicznych fidaksomycyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję rosuwastatyny, substratu dla nośników OATP2B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). Znaczenie kliniczne hamującego wpływu na MRP2 nie jest jeszcze znane. Dystrybucja

Ze względu na bardzo ograniczone wchłanianie fidaksomycyny objętość dystrybucji u ludzi nie jest znana.

Metabolizm

Nie prowadzono szczegółowej analizy metabolitów w osoczu za względu na mały stopień ogólnoustrojowego wchłaniania fidaksomycyny. Główny metabolit OP-1118 powstaje wskutek hydrolizy estru izobutyrylowego. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wykazały, że tworzenie się metabolitu OP-1118 nie zależy od enzymów cytochromu CYP450. Metabolit ten również ma działanie przeciwbakteryjne (patrz punkt 5.1).

Fidaksomycyna nie indukuje ani nie hamuje enzymów CYP450 w warunkachin vitro.

Eliminacja

Po podaniu fidaksomycyny w pojedynczej dawce 200 mg, większość dawki (ponad 92%) wykryto w kale w postaci fidaksomycyny lub jej metabolitu OP-1118 (66%). Nie określono głównego szlaku metabolicznego fidaksomycyny dostępnej ogólnoustrojowo. Wydalanie z moczem jest nieistotne (<1%). W ludzkim moczu nie wykryto fidaksomycyny, a jedynie śladowe ilości metabolitu OP-1118. Okres półtrwania fidaksomycyny wynosi około 8-10 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Wydaje się, że u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) stężenie fidaksomycyny w osoczu jest większe. Stężenie fidaksomycyny i jej metabolitu OP-1118 jest około 2-krotnie większe u pacjentów w wieku ≥65 lat niż u pacjentów w wieku <65 lat. Różnica ta nie jest uznana za istotną klinicznie.

Dzieci i młodzież Po podaniu tabletek powlekanych średnie (SD) stężenie w osoczu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do mniej niż 18 lat wynosił odpowiednio 48,53 (69,85) ng/ml i 143,63 (286,31) ng/ml dla fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 po 1 do 5 godzin po podaniu.

Choroba zapalna jelit (ang. inflammatory bowel disease, IBD) Dane uzyskane z otwartego badania klinicznego z jednym ramieniem, prowadzonego z udziałem dorosłych pacjentów z CDI i występującą jednocześnie chorobą zapalną jelit (ang. inflammatory bowel disease, IBD) nie wskazują na istotną różnicę stężeń w osoczu fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 u pacjentów z IBD w porównaniu z pacjentami bez IBD, włączonymi do innych badań. Maksymalne stężenia fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu pacjentów z CDI i IBD mieściły się w zakresie wartości stężeń otrzymanych u pacjentów z CDI bez IBD.

Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane uzyskane w badaniach 3. fazy od dorosłych pacjentów z przewlekłą marskością wątroby wykazały, że mediana stężeń fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu może być odpowiednio około 2- i 3-krotnie większa niż u pacjentów bez marskości wątroby.

Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane uzyskane od dorosłych pacjentów wskazują, że nie ma większej różnicy w stężeniu fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klire ns kreatyniny ≥50 ml/min).

Płeć, masa ciała i rasa Ograniczone dane wskazują, że płeć, masa ciała ani rasa nie mająwiększego wpływu na stężenie fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Parametry dotyczące rozrodu i płodności nie wykazały istotnych statystycznie różnic u szczurów leczonych fidaksomycyną w dawkach do 6,3 mg/kg mc./dobę (podanie dożylne).

W badaniach nieklinicznych prowadzonych na młodych zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego na narządy docelowe ani szczególnych zagrożeń, które mogą być istotne dla dzieci i młodzieży.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana (kukurydziana) Hydroksypropyloceluloza Butylohydroksytoluen Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian

Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Talk Glikol polietylenowy Lecytyna (sojowa)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

100 x 1 tabletka powlekana w aluminiowych blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. 20 x 1 tabletka powlekana w aluminiowych blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Tillotts Pharma GmbH Warmbacher Strasse 80

79618 Rheinfelden

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/11/733/003-004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 5 grudnia 2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 sierpnia 2016

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.