Fidaksomycyna

Antybiotyk z makrocyklicznej grupy leków przeciwbakteryjnych; działa bakteriobójczo, hamując bakteryjną syntezę RNA poprzez polimerazę RNA. Punkt uchwytu na polimerazie RNA jest inny niż dla ryfamycyny. Hamowanie polimerazy RNA Clostridium zachodzi w stężeniu 20-krotnie mniejszym niż hamowanie enzymu E. coli (1 µM wobec 20 µM), co częściowo tłumaczy dużą swoistość działania. In vitro hamuje sporulację C. difficile. Wąski zakres działania – działanie bakteriobójcze skierowane na C. difficile. MIC90 wobec C. difficile wynosi 0,25 mg/l, a MIC90 głównego metabolitu OP-1118 – 8 mg/l. Bakterie Gram-ujemne wykazują wrodzony brak wrażliwości. Działanie miejscowe w przewodzie pokarmowym; bakteriobójczy efekt zależy od czasu, a czas powyżej MIC może być parametrem najlepiej odzwierciedlającym skuteczność kliniczną. Leczenie nie wpływa u pacjentów z CDI na liczbę Bacteroides ani innych głównych drobnoustrojów kałowych. Oporność: nie są znane przenoszalne elementy nadające komórce oporność. Brak oporności krzyżowej z innymi grupami antybiotyków, w tym β-laktamami, makrolidami, metronidazolem, chinolonami, ryfampicyną i wankomycyną. Zmniejszona wrażliwość wiąże się ze swoistymi mutacjami polimerazy RNA.

Leczenie zakażeń wywołanych przez Clostridioides difficile (CDI), znanych również jako biegunka związana z Clostridium difficile (CDAD). Postać granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej – u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku od urodzenia do <18 lat. Postać tabletek powlekanych – u dorosłych oraz młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 12,5 kg.

Droga podania: doustnie; możliwe także podanie przez zgłębnik dojelitowy przy użyciu strzykawki. Zawiesinę doustną można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Tabletki powlekane należy przyjmować w całości, popijając wodą; można je przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Dorośli – schemat standardowy: 200 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni. U dorosłych pacjentów mających trudności z połykaniem tabletek można zastosować granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Dorośli – dawkowanie pulsowe przedłużone: 200 mg dwa razy na dobę przez 1.–5. dzień (bez dawki w dniu 6.), następnie raz na dobę co drugi dzień od 7. do 25. dnia. Dzieci i młodzież: o masie ciała co najmniej 12,5 kg – 200 mg (5 ml zawiesiny doustnej) dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni. Dla mniejszych mas ciała dawkę zawiesiny doustnej ustala się w przeliczeniu na masę ciała, podawaną dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 12,5 kg zaleca się zmniejszenie dawki. Pominięcie dawki: przyjąć jak najszybciej, chyba że zbliża się pora kolejnej dawki – wtedy dawki pominiętej nie przyjmuje się. Szczególne grupy: - Podeszły wiek: modyfikacja dawki niekonieczna. - Zaburzenia czynności nerek: modyfikacja dawki niekonieczna; ze względu na ograniczone dane kliniczne – ostrożnie w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. - Zaburzenia czynności wątroby: modyfikacja dawki niekonieczna; ze względu na ograniczone dane kliniczne – ostrożnie w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - stwierdzona alergia na makrolidy - ciężkie zaburzenia czynności nerek - umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby - rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, piorunujące lub zagrażające życiu CDI - pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów glikoproteiny P (m.in. cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, werapamil, dronedaron, amiodaron)

Substrat glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne podanie inhibitora P-gp, cyklosporyny A, zwiększało Cmax i AUC fidaksomycyny odpowiednio 4- i 2-krotnie, a jej głównego metabolitu OP-1118 odpowiednio 9,5- i 4-krotnie. Ze względu na niejasne znaczenie kliniczne tego zwiększenia ekspozycji nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp: cyklosporyny, ketokonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, werapamilu, dronedaronu i amiodaronu. Wpływ na substraty P-gp: może być łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem jelitowej P-gp. Na całkowitą ekspozycję na digoksynę wywierała mały, klinicznie nieistotny wpływ. Nie można jednak wykluczyć większego wpływu na substraty P-gp o mniejszej dostępności biologicznej, bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej P-gp, takie jak eteksylan dabigatranu. Wpływ na inne nośniki: brak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję rozuwastatyny, substratu OATP2B1 i BCRP – jednoczesne podanie z pojedynczą dawką rozuwastatyny nie zmieniało istotnie jej AUCinf. Dane dotyczące interakcji pochodzą wyłącznie z badań u dorosłych.

Brak danych dotyczących stosowania fidaksomycyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy fidaksomycyna i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie przewiduje się wpływu na noworodki ani niemowlęta karmione piersią z uwagi na małe narażenie ogólnoustrojowe, jednak ryzyka u noworodków i niemowląt nie można wykluczyć. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu bądź niepodejmowaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie po podaniu doustnym minimalne; dostępność biologiczna u ludzi nieznana. Po dawce 200 mg u zdrowych dorosłych Cmax ok. 9,88 ng/ml, AUC0-t 69,5 ng·h/ml, Tmax ok. 1,75 h. U pacjentów z CDI średnie największe stężenia fidaksomycyny i głównego metabolitu OP-1118 w osoczu 2- do 6-krotnie wyższe niż u zdrowych. Kumulacja fidaksomycyny i OP-1118 po dawce 200 mg co 12 h przez 10 dni bardzo ograniczona. Wpływ pokarmu: po posiłku wysokotłuszczowym Cmax fidaksomycyny i OP-1118 odpowiednio o 22% i 33% mniejsze niż na czczo, przy niezmienionym AUC0-t. Transportery: fidaksomycyna i OP-1118 są substratami P-gp. In vitro fidaksomycyna i OP-1118 hamują nośniki BCRP, MRP2 i OATP2B1, nie będąc ich substratami. Klinicznie brak istotnego wpływu na ekspozycję rosuwastatyny (substratu OATP2B1 i BCRP). Dystrybucja: z uwagi na bardzo ograniczone wchłanianie objętość dystrybucji u ludzi nieznana. Metabolizm: główny metabolit OP-1118 powstaje w wyniku hydrolizy estru izobutyrylowego. Tworzenie OP-1118 in vitro niezależne od enzymów cytochromu CYP450. Metabolit ten wykazuje własną aktywność przeciwbakteryjną. Fidaksomycyna in vitro nie indukuje ani nie hamuje enzymów CYP450. Eliminacja: po pojedynczej dawce 200 mg ponad 92% odzyskano w kale w postaci fidaksomycyny lub OP-1118 (66%). Głównego szlaku metabolicznego frakcji dostępnej ogólnoustrojowo nie określono; wydalanie z moczem nieistotne. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min brak większej różnicy w stężeniach fidaksomycyny i OP-1118 wobec chorych z klirensem ≥50 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby: u dorosłych z przewlekłą marskością wątroby mediana stężeń fidaksomycyny i OP-1118 może być odpowiednio ok. 2- i 3-krotnie większa niż u osób bez marskości. Pacjenci w podeszłym wieku: u chorych ≥65 lat stężenia fidaksomycyny i OP-1118 ok. 2-krotnie większe niż u <65 lat, różnica nieistotna klinicznie. Dzieci i młodzież: po zawiesinie doustnej u dzieci i młodzieży od urodzenia do <18 lat średnie stężenie w osoczu wyniosło 34,60 ng/ml (fidaksomycyna) i 102,38 ng/ml (OP-1118) po 1–5 h. Po tabletkach powlekanych u dzieci i młodzieży od 6 do <18 lat średnie stężenie wyniosło 48,53 ng/ml (fidaksomycyna) i 143,63 ng/ml (OP-1118) po 1–5 h. Choroba zapalna jelit: u chorych z CDI i współistniejącą IBD brak istotnej różnicy stężeń fidaksomycyny i OP-1118 wobec pacjentów bez IBD; stężenia maksymalne w zakresie wartości u chorych bez IBD. Płeć, masa ciała, rasa: bez większego wpływu na stężenia fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu.