Difortan tabs

Jedna tabletka zawiera 7,5 mg meloksykamu (Meloxicamum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka

Jako lek przeciwbólowy i przeciwzapalny stosowany w bólach kostno-stawowych i mięśniowych w przebiegu chorób reumatoidalnych i zwyrodnieniowych stawów.

Stosowany w krótkotrwałym leczeniu zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapaleniu stawów lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

Podanie doustne.

Dawkowanie: 1 tabletka na dobę. Nie należy przekraczać dawki 7,5 mg na dobę. Bez konsultacji z lekarzem pacjent nie może stosować produktu leczniczego dłużej niż przez 7 dni.

Sposób podawania Produkt leczniczy przyjmuje się doustnie razem z posiłkiem, popijając wodą lub innym płynem. Produkt leczniczy powinien być przyjmowany w dawce jednorazowej.

Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych Zalecana dawka u pacjentów w podeszłym wieku to 1 tabletka na dobę.

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 5.2) U pacjentów dializowanych z ciężką niewydolnością nerek dawka meloksykamu nie powinna przekraczać 7,5 mg. Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (jeśli klirens kreatyniny jest większy niż 25 ml/minutę). W przypadku pacjentów niedializowanych z ciężką niewydolnością nerek patrz punkt 4.3.

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkt 5.2)

Zmniejszenie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. W przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby patrz punkt 4.3.

Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Difortan TABS u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat (patrz punkt 4.3).

Przyjmowanie produktu przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w poniższych przypadkach:

• trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6),
• dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat,
• nadwrażliwość na meloksykam lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na substancje o podobnym działaniu np. leki z grupy NLPZ, kwas acetylosalicylowy. Meloksykamu nie należy stosować u pacjentów z objawami astmy, polipami nosa, obrzękiem naczynioruchowym i pokrzywką po podaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych leków z grupy NLPZ,
• krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie, powiązane przyczynowo z uprzednim leczeniem NLPZ,
• czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub nawracająca choroba wrzodowa i krwawienia w wywiadzie (dwa lub więcej oddzielnych epizodów potwierdzonego powstawania owrzodzeń lub krwawienia),
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby,
• ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych,
• krwawienia w obrębie mózgu lub inne zaburzenia przebiegające z występowaniem krwawień w wywiadzie,
• ciężka niewydolność serca.

Działania niepożądane mogą zostać zminimalizowane poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).

W przypadku niewystarczającej skuteczności leczniczej nie należy zwiększać zalecanej maksymalnej dawki dobowej, ani podawać jednocześnie innych leków z grupy NLPZ, ponieważ nie udowodniono, by zwiększało to skuteczność działania, a może doprowadzić do zwiększenia ryzyka toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania meloksykamu wraz z innymi NLPZ, włącznie z selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2.

Meloksykam nie jest zalecany w leczeniu ostrych ataków bólu.

Jeśli po kilku dniach leczenia nie uzyska się poprawy, należy ponownie ocenić kliniczne korzyści leczenia.

Przed zastosowaniem leczenia meloksykamem należy się upewnić, że wszelkie podawane w wywiadzie przypadki zapalenia przełyku, żołądka i (lub) choroby wrzodowej żołądka zostały wyleczone. Należy rutynowo zwracać uwagę na możliwość nawrotu tych chorób i na występowanie nawrotów choroby w wywiadzie w trakcie leczenia meloksykamem.

Wpływ na układ pokarmowy Krwawienia z przewodu pokarmowego i powstawanie owrzodzeń lub perforacji, które mogą zakończyć się zgonem, raportowano dla wszystkich NLPZ w każdym okresie leczenia, z objawami ostrzegawczymi lub poważnymi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie lub bez takich objawów lub zdarzeń.

Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki NLPZ u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie, w szczególności w przypadkach powikłanych krwawieniem lub perforacją (patrz punkt 4.3), oraz u osób w podeszłym wieku. Ta grupa pacjentów powinna otrzymywać leczenie w najniższym dostępnym dawkowaniu. Skojarzone leczenie produktami leczniczymi działającymi ochronnie (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej) należy rozważyć u tych pacjentów, jak również w grupie pacjentów wymagających jednoczesnego leczenia małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego oraz innymi lekami podwyższającymi ryzyko działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego (patrz poniżej i punkt 4.5).

Pacjenci z toksycznymi działaniami na przewód pokarmowy w wywiadzie, zwłaszcza będący w podeszłym wieku, powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy brzuszne (zwłaszcza krwawienia z przewodu pokarmowego), szczególnie na wstępnych etapach leczenia.

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko powstawania owrzodzeń lub krwawienia, takie jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe takie jak warfaryna, lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne włącznie z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 4.5).

W przypadku wystąpienia owrzodzenia przewodu pokarmowego lub krwawienia z przewodu pokarmowego, podawanie meloksykamu należy przerwać.

NLPZ powinno się podawać z ostrożnością pacjentom z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna), ponieważ leki te mogą zaostrzyć przebieg tych chorób (patrz punkt 4.8).

Wpływ na układ krążenia i naczynia mózgowe Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie i (lub) łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca należy odpowiednio kontrolować i wydawać właściwe zalecenia, ponieważ obserwowano zatrzymywanie płynów i powstawanie obrzęków w związku ze stosowaniem NLPZ. U pacjentów z grup ryzyka zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi. Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych NLPZ z meloksykamem włącznie (szczególnie w leczeniu długotrwałym oraz w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zakrzepicy tętnic (np. zawał serca lub udar mózgu). Dane te są niewystarczające, aby wykluczyć takie ryzyko w przypadku przyjmowania meloksykamu.

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgu powinni być leczeni meloksykamem bardzo rozważnie. Podobną rozwagę należy zachować przed rozpoczęciem długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu).

Reakcje skórne Poważne reakcje skórne, z których niektóre mogą zakończyć się zgonem, obejmujące złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obserwowano w bardzo rzadkich przypadkach w powiązaniu ze stosowaniem NLPZ (patrz punkt 4.8). Najwyższe ryzyko wystąpienia tych reakcji występuje najprawdopodobniej w początkowym okresie leczenia: początek objawów wypada w większości przypadków w przeciągu pierwszego miesiąca leczenia. Należy przerwać podawanie meloksykamu po pierwszym wykryciu wysypki na skórze, zmian na błonach śluzowych lub każdego innego objawu nadwrażliwości. Podczas stosowania meloksykamu notowano przypadki trwałego rumienia (wykwitu) polekowego (FDE, ang. fixed drug eruption). U pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie FDE związanym ze stosowaniem meloksykamu, nie należy ponownie zlecać leczenia meloksykamem. Podczas stosowania innych oksykamów może wystąpić reaktywność krzyżowa.

Parametry czynności wątroby i nerek Jak w przypadku większości leków z grupy NLPZ, sporadycznie obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, zwiększone stężenie bilirubiny lub zmiany innych parametrów charakteryzujących czynność wątroby jak również zwiększone stężenie kreatyniny i azotu mocznikowego w surowicy krwi, a także nieprawidłowe wartości innych wyników badań. W większości przypadków były to zaburzenia niewielkie i przemijające. W przypadku, gdy zaburzenia są znaczące lub utrzymują się, należy przerwać podawanie meloksykamu i przeprowadzić odpowiednie badania kontrolne.

Zaburzenia czynności nerek Leki z grupy NLPZ hamują efekt dylatacyjny prostaglandyn nerkowych i w ten sposób poprzez zmniejszenie filtracji kłębuszkowej mogą indukować czynnościową niewydolność nerek. Działanie to jest zależne od dawki. W przypadku pacjentów, których dotyczą wymienione poniżej czynniki ryzyka, na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki produktu leczniczego zalecana jest kontrola diurezy i innych parametrów czynności nerek:

• podeszły wiek,
• jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II, sartanów, leków moczopędnych (patrz punkt 4.5),
• hipowolemia (bez względu na przyczynę),
• zastoinowa niewydolność serca,
• niewydolność nerek,
• zespół nerczycowy,
• nefropatia toczniowa,
• ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy <25 g/l lub punktacja w skali Child-Pugh ≥10).

W rzadkich przypadkach stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, kłębuszkowe zapalenie nerek, martwicę rdzenia nerki lub zespół nerczycowy.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka meloksykamu nie powinna być większa niż 7,5 mg. Nie jest konieczna redukcja dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (np. u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 25 ml/minutę).

Zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie Podawanie leków z grupy NLPZ może spowodować zatrzymanie sodu, potasu i wody w organizmie, co może zaburzać działanie leków moczopędnych powodujących wydalanie sodu z moczem. Ponadto może wystąpić zmniejszenie skuteczności działania leków przeciwnadciśnieniowych (patrz punkt 4.5). W konsekwencji u pacjentów wrażliwych mogą wystąpić lub zaostrzyć się obrzęki, niewydolność serca lub nadciśnienie tętnicze może wystąpić zaostrzenie objawów choroby. Dlatego konieczna jest obserwacja kliniczna pacjentów z grup ryzyka (patrz punkt 4.2 i 4.3).

Hiperkaliemia Rozwojowi hiperkaliemii może sprzyjać cukrzyca lub jednoczesne stosowanie leków zwiększających stężenie potasu we krwi (patrz punkt 4.5). W takich przypadkach należy regularnie kontrolować stężenie potasu.

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności Pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni często gorzej znoszą działania niepożądane produktu leczniczego, dlatego w ich przypadku konieczna jest szczególna kontrola. Jak w przypadku stosowania innych leków z grupy NLPZ, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, u których czynność nerek, wątroby czy serca często bywa zaburzona. U osób w podeszłym wieku występuje zwiększona częstość działań niepożądanych NLPZ, a w szczególności krwawienia lub perforacji przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.2).

Meloksykam, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może maskować objawy jednocześnie występującego zakażenia.

Stosowanie meloksykamu, podobnie jak innych leków hamujących aktywność cyklooksygenazy/ syntezę prostaglandyn, może zaburzać płodność u kobiet i nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego kobietom planującym ciążę. Dlatego w przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę, lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na pojedynczą dawkę (1 tabletka), to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzano wyłącznie u osób dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne:

Inne leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy ≥ 3g na dobę: Jednoczesne stosowanie meloksykamu (patrz punkt 4.4) z innymi lekami z grupy NLPZ, w tym również z kwasem acetylosalicylowym, nie jest zalecane.

Kortykosteroidy (np. glikokortykosteroidy): Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wymaga ostrożności i uważnej obserwacji pacjenta ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym.

Leki przeciwzakrzepowe lub heparyna: Zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. NLPZ mogą nasilić działanie leków przeciwzakrzepowych takich jak warfaryna (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ i leków przeciwzakrzepowych lub heparyny (patrz punkt 4.4). W sytuacji, gdy nie można uniknąć takiego połączenia leków, konieczne jest uważne monitorowanie znormalizowanego wskaźnika INR (ang. International Normalized Ratio).

Leki trombolityczne, hamujące działanie płytek: Zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): Wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego.

Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II: Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków obniżających ciśnienie krwi. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II i leków, które hamują czynność cyklooksygenazy, może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek, włączając możliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która na ogół jest stanem odwracalnym. Tego typu leczenie skojarzone należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a po wprowadzeniu leczenia skojarzonego i okresowo w czasie jego trwania należy rozważyć monitorowanie czynności nerek (patrz również punkt 4.4).

Inne leki obniżające ciśnienie krwi (np. leki blokujące receptory beta-adrenergiczne): Może wystąpić osłabienie działania hipotensyjnego leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (wskutek zahamowania syntezy prostaglandyn, które rozszerzają naczynia krwionośne).

Inhibitory kalcyneuryny (np. cyklosporyna, takrolimus): Leki z grupy NLPZ mogą nasilać nefrotoksyczne działanie inhibitorów kalcyneuryny poprzez wpływ na prostaglandyny nerkowe. W trakcie leczenia skojarzonego należy kontrolować czynność nerek. Zalecane jest uważne monitorowanie funkcji nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

Wkładki domaciczne: Opisywano zmniejszenie skuteczności wkładek domacicznych pod wpływem leków z grupy NLPZ. Zmniejszoną skuteczność wkładek domacicznych pod wpływem leków z grupy NLPZ opisywano już wcześniej, ale te doniesienia wymagają potwierdzenia.

Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ meloksykamu na farmakokinetykę innych leków

Lit: Leki z grupy NLPZ zwiększają stężenie litu we krwi (poprzez zmniejszenie wydalania litu przez nerki), które może osiągnąć wartości toksyczne. Nie zaleca się równoczesnego stosowania litu i leków z grupy NLPZ (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest zastosowanie leczenia skojarzonego, należy uważnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi na początku leczenia, podczas zmiany dawkowania i odstawiania meloksykamu.

Metotreksat: Leki z grupy NLPZ zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu, zwiększając w ten sposób stężenie metotreksatu w osoczu krwi. Dlatego też nie zaleca się równoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu (ponad 15 mg na tydzień) (patrz punkt 4.4). Ryzyko interakcji pomiędzy lekami z grupy NLPZ i metotreksatem należy również wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów, którzy otrzymują małe dawki metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Podczas leczenia skojarzonego konieczne jest monitorowanie obrazu krwi i czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy lek z grupy NLPZ i metotreksat podawane są równocześnie w ciągu 3 dni, gdyż stężenie metotreksatu w osoczu krwi może wzrosnąć i spowodować zwiększoną toksyczność. Chociaż jednoczesne podawanie meloksykamu nie wpłynęło w sposób istotny na farmakokinetykę metotreksatu (15 mg na tydzień), należy uwzględnić, że niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą znacząco zwiększać toksyczność hematologiczną metotreksatu (patrz powyżej oraz punkt 4.8).

Interakcje farmakokinetyczne: Wpływ innych leków na farmakokinetykę meloksykamu

Cholestyramina: Cholestyramina przyspiesza wydalanie meloksykamu poprzez zaburzenie krążenia wątrobowo jelitowego, w wyniku czego klirens meloksykamu wzrasta o 50%, a okres półtrwania zmniejsza się do 13 ± 3 godzin. Ta interakcja jest istotna klinicznie.

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy, cymetydyny i digoksyny.

Ciąża: Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz powstania wad rozwojowych serca i wad wrodzonych powłok brzusznych

(gastroschisis) po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko powstania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego wzrosło od wartości poniżej 1 % do około 1,5 %. Uważa się, że ryzyko to wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki i czasu trwania leczenia. W badaniach na zwierzętach wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększonej liczby strat przed i poimplantacyjnych oraz zwiększonej śmiertelności zarodków i płodów. Ponadto, u zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, stwierdzono zwiększone występowanie różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego.

Od 20. tygodnia ciąży stosowanie meloksykamu może powodować małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu. Może ono wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego przerwaniu. Dodatkowo odnotowano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, z których większość ustąpiła po przerwaniu leczenia. W związku z tym w pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać meloksykamu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli meloksykam jest stosowany przez kobietę starającą się o ciążę lub podczas pierwszego i drugiego trymestru ciąży, zastosowana dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia jak najkrótszy. Należy rozważyć przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego po ekspozycji na meloksykam przez kilka dni od 20. tygodnia ciąży. W przypadku stwierdzenia małowodzia lub zwężenia przewodu tętniczego należy zaprzestać stosowania meloksykamu.

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać na płód w następujący sposób:

• toksyczne działanie dotyczące płuc i serca (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);
• zaburzenia czynności nerek, które może przekształcić się w niewydolność nerek z małowodziem (patrz powyżej);

u matki i noworodka pod koniec ciąży mogą prowadzić do:

• wydłużenia czasu krwawienia w wyniku działania antyagregacyjnego, które może wystąpić nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek;
• hamowania czynności skurczowej macicy powodującego opóźnienie lub przedłużanie się porodu.

W związku z tym meloksykam jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Karmienie piersią Chociaż brak jest odpowiedniego doświadczenia z zastosowaniem meloksykamu, wiadomo, że leki z grupy NLPZ przenikają do mleka matki. Dlatego też, nie jest zalecane podawanie tych leków kobietom w okresie karmienia piersią.

Płodność Stosowanie meloksykamu, podobnie jak każdego innego leku hamującego cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn, może zaburzać płodność u kobiet i nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę. Dlatego w przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie meloksykamu.

Brak jest specyficznych badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na farmakokinetykę i notowane działania niepożądane, wydaje się, że meloksykam nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wywiera nieistotny wpływ. Jednakże w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia, senności, zawrotów głowy czy innych zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zaleca się zaniechanie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w ruchu.

a) Opis ogólny

Z badań klinicznych i epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie długotrwale i w dużych dawkach) jest związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zakrzepicy tętnic (np. zawał serca lub udar mózgu) (patrz punkt 4.4).

W związku z leczeniem NLPZ zgłaszano występowanie obrzęków, nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.

Najczęściej obserwowane objawy niepożądane pochodzą z przewodu pokarmowego. Może wystąpić choroba wrzodowa, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego, czasem zakończone zgonem, w szczególności u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia obserwowano występowanie nudności, wymiotów, biegunki, wzdęcia, zaparcia, objawów dyspeptycznych, bólu brzucha, smolistych stolców, krwawych wymiotów, wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zaostrzenia wrzodziejącego zapalenia okrężnicy oraz choroby Crohna (patrz punkt 4.4). Rzadziej donoszono o wystąpieniu zapalenia błony śluzowej żołądka.

Podana poniżej częstość występowania działań niepożądanych oparta jest o ich występowanie w 27 badaniach klinicznych, w których czas leczenia trwał co najmniej 14 dni. Badania kliniczne obejmowały 15 197 pacjentów, którym podawano meloksykam w formie doustnej w postaci tabletek lub kapsułek w dawce dobowej 7,5 lub 15 mg przez okres do 1 roku.

Poniżej podano również te działania niepożądane, które zostały opisane w raportach dotyczących stosowania produktu dostępnego na rynku. Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

b) Lista działań niepożądanych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Niedokrwistość Rzadko: Zaburzenia w morfologii krwi (w tym wzoru odsetkowego krwinek białych): leukopenia, trombocytopenia Bardzo rzadko: Agranulocytoza (patrz część c)

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Reakcje alergiczne inne niż anafilaktyczne lub anafilaktoidalne Częstość nieznana: Reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne

Zaburzenia psychiczne Rzadko: Zaburzenia nastroju, koszmary senne Częstość nieznana: Stan splątania, dezorientacja

Zaburzenia układu nerwowego Często: Ból głowy Niezbyt często: Zawroty głowy, senność

Zaburzenia oka Rzadko: Zaburzenia widzenia, z nieostrym widzeniem włącznie, zapalenie spojówek

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Zawroty głowy Rzadko: Szumy uszne

Zaburzenia serca Rzadko: Kołatanie serca

Niewydolność serca zgłaszano w związku z leczeniem NLPZ

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Zwiększenie ciśnienia krwi (patrz punkt 4.4), nagłe zaczerwienienia twarzy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: Wystąpienie napadów astmy w przypadku nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy lub inny lek z grupy NLPZ

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Niestrawność, nudności i wymioty, ból brzucha, zaparcia, wzdęcia, biegunka Niezbyt często: Krwawienia z przewodu pokarmowego (również krwawienia utajone), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, cofanie się treści pokarmowej z żołądka do przełyku Rzadko: Zapalenie okrężnicy, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, zapalenie przełyku, Bardzo rzadko: Perforacja przewodu pokarmowego Częstość nieznana: Zapalenie trzustki

Krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie lub perforacja mogą mieć czasami ciężki przebieg i zakończyć się zgonem, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Zaburzenia czynności wątroby (np. zwiększenie aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny) Bardzo rzadko: Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka Rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka Bardzo rzadko: Reakcje pęcherzowe, rumień wielopostaciowy Częstość nieznana: Nadwrażliwość na światło, trwały rumień (wykwit) polekowy (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie sodu i wody w organizmie, hiperkaliemia (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.5), nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) stężenia mocznika w surowicy) Bardzo rzadko: Ostra niewydolność nerek w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: Obrzęk, włączając obrzęk kończyn dolnych c) Informacje dotyczące indywidualnych ciężkich i(lub) często występujących działań niepożądanych

Bardzo rzadko opisywano przypadki wystąpienia agranulocytozy u pacjentów, którym podawano meloksykam i inne potencjalnie mielotoksyczne produkty lecznicze (patrz punkt 4.5).

d) Działania niepożądane, które nie zostały jeszcze zaobserwowane dla danego produktu leczniczego, ale które są związane z innymi związkami z tej klasy leków

Organiczne uszkodzenie nerek, które prawdopodobnie prowadzi do ostrej niewydolności nerek: opisywano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowego zapalenia nerek, ostrej martwicy kanalików nerkowych, zespołu nerczycowego i martwicy brodawek nerkowych (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02 - 222 Warszawa tel.: +48 (22) 49 21 301, faks: +48 (22) 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl/ Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy ostrego przedawkowania leku z grupy NLPZ ograniczają się zwykle do letargu, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu, które na ogół ustępują po wdrożeniu leczenia podtrzymującego. Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego. W przypadku ciężkiego zatrucia może wystąpić nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, zaburzenie czynności wątroby, depresja oddechowa, śpiączka, drgawki, zapaść sercowo-naczyniowa i zatrzymanie czynności serca. W wyniku przedawkowania mogą pojawić się reakcje anafilaktoidalne, których występowanie opisano przy podawaniu dawek terapeutycznych leków z grupy NLPZ. W razie przedawkowania leku z grupy NLPZ należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniu klinicznym wykazano, że cholestyramina podawana doustnie w dawce 4 g trzy razy na dobę przyspiesza wydalanie meloksykamu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, oksykamy, kod ATC: M01AC06.

Mechanizm działania Meloksykam jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) z grupy oksykamów, wykazującym działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Mechanizm działania przeciwzapalnego meloksykamu polega na hamowaniu preferencyjnym cyklooksygenazy COX-2 w stosunku do COX-1, co prowadzi do obniżenia syntezy prostaglandyn. Preferencyjne hamowanie aktywności COX-2 powoduje, że meloksykam silnie ogranicza syntezę prostaglandyn i stan zapalny w miejscach zmienionych chorobowo, a znacznie słabiej w obrębie układu pokarmowego i nerek.

Rezultat działania farmakodynamicznego Zahamowanie syntezy prostaglandyn pod wpływem meloksykamu prowadzi do redukcji bólu i zmniejszenia nasilenia stanu zapalnego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność meloksykamu w zakresie zwalczania bólów kostno-stawowych i mięśniowych oraz innych objawów (sztywności stawów, ograniczenia ruchów, obrzęków) towarzyszących chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnemu zapaleniu stawów oraz zesztywniającemu zapaleniu stawów kręgosłupa została potwierdzona w licznych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. Badania kliniczne wykazały mniejszą częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego podczas stosowania meloksykamu w zalecanych dawkach, niż podczas stosowania innych, niepreferencyjnych wobec COX-2 niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Meloksykam jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, o czym świadczy wysoka biodostępność wynosząca 89% po podaniu doustnym (kapsułki). Wykazano, że tabletki, zawiesina doustna i kapsułki są biorównoważne. Po podaniu pojedynczej dawki meloksykamu, średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 2 godzin w przypadku zawiesiny i w ciągu 5-6 godzin w przypadku stałych doustnych postaci leku (kapsułki i tabletki). Po podaniu wielokrotnym, stan równowagi osiągany jest w ciągu 3 do 5 dni. Po stosowaniu jednej dawki na dobę, stężenie leku w osoczu krwi charakteryzuje się stosunkowo niewielką fluktuacją, w zakresie 0,4 – 1,0 μg/ml w przypadku dawki 7,5 mg oraz 0,8 – 2,0 μg/ml w przypadku dawki 15 mg (odpowiednio Cmin i Cmax w stanie równowagi). Maksymalne stężenie meloksykamu w osoczu krwi w stanie równowagi osiągane jest w ciągu 5 do 6 godzin odpowiednio w przypadku tabletek, kapsułek i zawiesiny doustnej. Wchłanianie meloksykamu, po podaniu doustnym w trakcie posiłku, nie ulega zmianie.

Dystrybucja Meloksykam bardzo silnie wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminami (99%). Meloksykam przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie równe około połowie stężenia leku występującego w osoczu krwi. Objętość dystrybucji jest mała, przeciętnie wynosi 11 litrów. Zmienność osobnicza wynosi około 30-40%.

Metabolizm Meloksykam podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. W moczu zidentyfikowano cztery różne metabolity meloksykamu, które są nieaktywne pod względem farmakodynamicznym. Główny metabolit, 5'-karboksymeloksykam (60% dawki), powstaje poprzez utlenienie metabolitu pośredniego, 5'- hydroksymetylomeloksykamu, który wydalany jest w mniejszej ilości (9% dawki). Badania in vitro sugerują, że enzym CYP 2C9 odgrywa ważną rolę w tym szlaku metabolicznym, z mniejszym udziałem izoenzymu CYP 3A4. Aktywność peroksydazy u pacjenta prawdopodobnie odpowiedzialna jest za powstawanie dwóch innych metabolitów, które stanowią odpowiednio 16% i 4% podanej dawki produktu leczniczego

Eliminacja Meloksykam wydalany jest głównie w postaci metabolitów, w równych proporcjach w moczu i z kałem. Mniej niż 5% dawki dobowej wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, natomiast jedynie śladowe ilości z moczem. Średni okres półtrwania wynosi około 20 godzin. Całkowity klirens osoczowy wynosi średnio 8 ml/minutę.

Liniowość/nieliniowość Po podaniu doustnym lub domięśniowym, meloksykam w zakresie dawki leczniczej od 7,5 mg do 15 mg, wykazuje liniową farmakokinetykę.

Szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością wątroby i (lub) nerek: Ani niewydolność wątroby ani łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę meloksykamu. W schyłkowej niewydolności nerek, zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do wyższego stężenia wolnego meloksykamu, dlatego też wówczas nie należy przekraczać dobowej dawki 7,5 mg (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku: Średnia wartość klirensu osoczowego w stanie równowagi u osób w podeszłym wieku była nieco mniejsza w porównaniu z osobami młodszymi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Z badań przedklinicznych wynika, że profil bezpieczeństwa meloksykamu jest taki sam jak innych leków z grupy NLPZ: po długotrwałym podawaniu meloksykamu w dużych dawkach u dwóch gatunków zwierząt obserwowano owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym oraz martwicę brodawek nerkowych.

Badania dotyczące wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów z zastosowaniem doustnej drogi podania, wykazały zmniejszenie owulacji i zahamowanie implantacji oraz działanie embriotoksyczne (nasilona resorpcja) po dawkach toksycznych dla matek - 1mg/kg mc. i większych. Badanie dotyczące toksycznego wpływu meloksykamu na reprodukcję u szczurów i królików nie ujawniły teratogennego działania substancji podawanej doustnie w dawce do 4 mg/kg mc. u szczurów i 80 mg/kg mc. u królików. Zakres dawkowania w wyżej wymienionych badaniach był 5-cio do 10-cio krotnie większy od zalecanego (7,5-15 mg) w odniesieniu do dawkowania w mg/kg mc. (dla osoby o masie ciała 75 kg). Opisywano toksyczne działanie meloksykamu na płód w końcowym okresie ciąży wspólne dla wszystkich inhibitorów syntezy prostaglandyn. Nie stwierdzono mutagennego działania meloksykamu in vitro ani in vivo. W badaniach na szczurach i myszach nie stwierdzono rakotwórczego działania meloksykamu podawanego w dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie.

6.1 Substancje pomocnicze

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Sodu cytrynian dwuwodny Krospowidon Typ A

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

10 szt. (1 blister po 10 szt.) 20 szt. (2 blistry po 10 szt.) 30 szt. (3 blistry po 10 szt.)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

7. Podmiot odpowiedzialny

US Pharmacia Sp. z o.o. ul. Ziębicka 40 50 – 507 Wrocław

8. Numer pozwolenia

22304

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 lutego 2015 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07 kwietnia 2020 r.