Meloksykam

Oksykamowa pochodna, należąca do NLPZ; opisywana jako selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2). Wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Ponadto działa przez hamowanie syntezy prostaglandyn, wywołując efekt przeciwzapalny, przeciwbólowy, przeciwwysiękowy i przeciwgorączkowy. Mechanizm wspólny dla wszystkich NLPZ: hamowanie biosyntezy prostaglandyn, znanych mediatorów procesów zapalnych. Preferencyjny inhibitor COX-2: mechanizm działania przeciwzapalnego polega na hamowaniu preferencyjnym cyklooksygenazy COX-2 w stosunku do COX-1, co prowadzi do obniżenia syntezy prostaglandyn. Preferencyjne hamowanie aktywności COX-2 powoduje, że meloksykam silnie ogranicza syntezę prostaglandyn i stan zapalny w miejscach zmienionych chorobowo, a znacznie słabiej w obrębie układu pokarmowego i nerek. Badania in vitro i in vivo wykazały, że meloksykam hamuje cyklooksygenazę-2 (COX-2) w większym stopniu niż cyklooksygenazę-1 (COX-1). Dodatkowo zmniejsza nacieki leukocytów do tkanki objętej procesem zapalnym. W mniejszym stopniu hamuje wywoływaną kolagenem agregację trombocytów. Posiada właściwości anty-endotoksyczne, wykazane hamowaniem produkcji tromboksanu B2 wywołanej podaniem endotoksyny E.coli u cieląt i świń. Efekt farmakodynamiczny: zahamowanie syntezy prostaglandyn prowadzi do redukcji bólu i zmniejszenia nasilenia stanu zapalnego.

Krótkotrwałe leczenie objawowe zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów. Długotrwałe leczenie objawowe reumatoidalnego zapalenia stawów lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. U osób dorosłych, gdy dawka 7,5 mg meloksykamu okazała się niewystarczająco skuteczna – krótkotrwałe leczenie zaostrzeń objawów chorób reumatoidalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe w bólach kostno-stawowych i mięśniowych (np. bóle kręgosłupa, pleców, kolan) w przebiegu chorób reumatoidalnych i zwyrodnieniowych stawów.

Podanie doustne; tabletki połyka się, popijając wodą, podczas posiłku. Całkowitą dawkę dobową przyjmuje się jednorazowo. Dorośli – najmniejsza skuteczna dawka przez najkrótszy okres konieczny do zmniejszenia objawów. Zalecana okresowa kontrola reakcji na leczenie i zapotrzebowania na leczenie objawowe, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Dawka maksymalna: nie przekraczać 15 mg na dobę. Zaostrzenia choroby zwyrodnieniowej stawów: 7,5 mg na dobę; w razie braku poprawy dawkę można zwiększyć do 15 mg na dobę. Reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: 15 mg na dobę; w zależności od wyników leczenia dawkę można zmniejszyć do 7,5 mg na dobę. Leczenie doraźne: 1 tabletka 1 raz na dobę w razie konieczności, będąca zarazem dawką maksymalną. Jeśli objawy nie ustąpią po 3 dniach stosowania lub nasilają się mimo przyjmowania – niezwłoczna konsultacja z lekarzem. Nie stosować dłużej niż 7 dni bez konsultacji z lekarzem. Szczególne grupy pacjentów: Podeszły wiek – w długotrwałym leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów w podeszłym wieku dawka zalecana wynosi 7,5 mg na dobę. Wskazana szczególna ostrożność i konsultacja z lekarzem. Zwiększone ryzyko działań niepożądanych – np. choroba przewodu pokarmowego w wywiadzie lub występowanie czynników ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego, leczenie należy rozpocząć od dawki 7,5 mg na dobę. W zależności od skuteczności i tolerancji dawkę można zwiększyć do 15 mg. Niewydolność nerek – u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawka nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę. Zmniejszenie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 25 ml/min). Niewydolność wątroby – zmniejszenie dawki nie jest konieczne w łagodnej lub umiarkowanej niewydolności wątroby. Dzieci i młodzież – nie stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - trzeci trymestr ciąży - okres karmienia piersią - dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat - nadwrażliwość na leki z grupy NLPZ oraz kwas acetylosalicylowy - astma, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka po kwasie acetylosalicylowym lub innych NLPZ - krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie związane z wcześniejszym leczeniem NLPZ - czynna lub nawracająca choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy z krwawieniami w wywiadzie - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciężka niewydolność nerek u pacjentów niedializowanych - udar krwotoczny mózgu lub inne zaburzenia przebiegające z krwawieniami w wywiadzie - ciężka niewydolność serca Ostrożnie: - choroba wrzodowa w wywiadzie, zwłaszcza powikłana krwawieniem lub perforacją - zapalenie przełyku, żołądka lub choroba wrzodowa żołądka w wywiadzie z ryzykiem nawrotu - choroby zapalne jelit w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna) - nadciśnienie tętnicze w wywiadzie i (lub) łagodna do umiarkowanej zastoinowa niewydolność serca - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych - czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego przy długotrwałym leczeniu (hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) - hipowolemia, zespół nerczycowy, nefropatia toczniowa oraz jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, sartanów lub leków moczopędnych - schyłkowa niewydolność nerek u pacjentów poddawanych hemodializie (dawka nie większa niż 7,5 mg) - cukrzyca lub jednoczesne stosowanie leków zwiększających stężenie potasu (ryzyko hiperkaliemii) - łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek przy jednoczesnym leczeniu pemetreksedem - pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni, z zaburzoną czynnością nerek, wątroby lub serca - stosowanie innych oksykamów (możliwa reaktywność krzyżowa) - kobiety planujące ciążę lub leczone z powodu niepłodności

Ryzyko hiperkaliemii: skojarzenie z solami potasu, diuretykami oszczędzającymi potas, inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II, heparynami drobnocząsteczkowymi lub niefrakcjonowanymi, cyklosporyną, takrolimusem oraz trimetoprymem – ryzyko wyższe przy jednoczesnym podawaniu z meloksykamem, a jego wystąpienie zależy od obecności innych czynników. Interakcje farmakodynamiczne. Inne NLPZ i kwas acetylosalicylowy: jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ oraz z kwasem acetylosalicylowym w dawkach ≥ 500 mg jednorazowo lub ≥ 3 g na dobę nie jest zalecane. Kortykosteroidy: jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności i uważnej obserwacji ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym. Leki przeciwzakrzepowe doustne i parenteralne: znacznie zwiększone ryzyko krwawienia wskutek hamowania czynności płytek krwi i uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy; NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych. Nie zaleca się skojarzenia NLPZ z lekami przeciwzakrzepowymi doustnymi lub parenteralnymi u osób w podeszłym wieku ani w dawkach leczniczych. Przy heparynie w dawkach profilaktycznych – ostrożność z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia, a gdy połączenia nie da się uniknąć, konieczne jest monitorowanie INR. Leki trombolityczne i przeciwpłytkowe: zwiększone ryzyko krwawienia w mechanizmie hamowania płytek i uszkodzenia śluzówki żołądka i dwunastnicy. SSRI: wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego. Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków obniżających ciśnienie tętnicze. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (odwodnionych lub w podeszłym wieku) skojarzenie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II z lekami hamującymi cyklooksygenazę może dalej pogarszać czynność nerek, aż do ostrej niewydolności nerek, zwykle odwracalnej. Zaleca się ostrożność (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku), odpowiednie nawodnienie oraz monitorowanie czynności nerek po włączeniu terapii i okresowo. Inne leki hipotensyjne (np. beta-adrenolityki): możliwe osłabienie działania hipotensyjnego wskutek zahamowania syntezy prostaglandyn rozszerzających naczynia. Inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus): NLPZ mogą nasilać nefrotoksyczność inhibitorów kalcyneuryny poprzez wpływ na prostaglandyny nerkowe; wymagana kontrola i uważne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Deferazyroks: jednoczesne podawanie może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego – ostrożność. Wewnątrzmaciczne wkładki antykoncepcyjne: meloksykam może zmniejszać skuteczność antykoncepcyjnych produktów wewnątrzmacicznych. Wpływ meloksykamu na inne leki. Lit: NLPZ zwiększają stężenie litu we krwi (zmniejszając jego wydalanie nerkowe), potencjalnie do wartości toksycznych – skojarzenie niezalecane. Gdy leczenie skojarzone jest konieczne, monitorować litemię na początku terapii, przy zmianie dawki i po odstawieniu meloksykamu. Metotreksat: NLPZ zmniejszają wydzielanie kanalikowe metotreksatu, zwiększając jego stężenie w osoczu; nie zaleca się skojarzenia przy dużych dawkach metotreksatu (powyżej 15 mg na tydzień). Interakcję należy uwzględnić także przy małych dawkach metotreksatu, zwłaszcza w niewydolności nerek, z monitorowaniem obrazu krwi i czynności nerek. Ostrożność przy podaniu obu leków w ciągu 3 dni (ryzyko wzrostu stężenia i toksyczności metotreksatu); choć meloksykam nie zmienił istotnie farmakokinetyki metotreksatu w dawce 15 mg/tydz., NLPZ mogą znacząco zwiększać jego toksyczność hematologiczną. Pemetreksed: przy klirensie kreatyniny 45–79 ml/min meloksykam należy odstawić na 5 dni przed, w dniu podania oraz 2 dni po podaniu pemetreksedu. W razie koniecznego skojarzenia – ścisłe monitorowanie (mielosupresja, działania niepożądane z przewodu pokarmowego); przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens poniżej 45 ml/min) skojarzenie niezalecane. Przy prawidłowej czynności nerek (klirens ≥ 80 ml/min) dawka 15 mg meloksykamu może zmniejszać wydalanie pemetreksedu i zwiększać częstość jego działań niepożądanych – wymagana ostrożność. Wpływ innych leków na meloksykam. Cholestyramina (kolestyramina): przyspiesza wydalanie meloksykamu przez zaburzenie krążenia wątrobowo-jelitowego – klirens wzrasta o 50%, a okres półtrwania skraca się do 13 ± 3 godzin; interakcja istotna klinicznie. Interakcje na poziomie metabolizmu. Meloksykam jest eliminowany niemal całkowicie w metabolizmie wątrobowym – w ok. dwóch trzecich z udziałem CYP P450 (głównie CYP2C9, pobocznie CYP3A4), a w jednej trzeciej innymi szlakami (utlenianie z udziałem peroksydazy); możliwe interakcje z lekami hamującymi lub metabolizowanymi przez CYP2C9 i/lub CYP3A4. Doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika, nateglinid): interakcja przez CYP2C9 może zwiększać stężenie tych leków i meloksykamu w osoczu – konieczna obserwacja pod kątem hipoglikemii. Bez istotnych klinicznie interakcji: nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, cymetydyną i digoksyną.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży oraz rozwój zarodka lub płodu. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia oraz wad rozwojowych serca i wrodzonych wad powłok brzusznych (gastroschisis) po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży; bezwzględne ryzyko wad układu sercowo-naczyniowego wzrastało od wartości poniżej 1% do około 1,5%. Ryzyko to rośnie wraz ze zwiększeniem dawki i czasem trwania leczenia. W badaniach na zwierzętach stwierdzono zwiększoną liczbę strat przed- i poimplantacyjnych, większą śmiertelność zarodków i płodów, a po podaniu w okresie organogenezy – zwiększone występowanie różnych wad rozwojowych, w tym w obrębie układu sercowo-naczyniowego. I i II trymestr: meloksykamu nie należy podawać w pierwszym i drugim trymestrze, chyba że jest to bezwzględnie konieczne; wówczas dawka powinna być jak najmniejsza, a leczenie jak najkrótsze. Od 20. tygodnia ciąży może wywoływać małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu, które może pojawić się krótko po rozpoczęciu leczenia i zwykle jest odwracalne po jego przerwaniu. Odnotowano także przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, w większości ustępujące po zaprzestaniu. Po ekspozycji trwającej kilka dni od 20. tygodnia zaleca się przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego, a w razie ich stwierdzenia – odstawienie. III trymestr: przeciwwskazany. W trzecim trymestrze wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać toksycznie na płuca i serce płodu (w tym przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne) oraz upośledzać czynność nerek, prowadząc do niewydolności nerek z małowodziem. U matki i noworodka pod koniec ciąży może powodować wydłużenie czasu krwawienia wskutek działania antyagregacyjnego, ujawniające się nawet po bardzo małych dawkach, oraz hamowanie czynności skurczowej macicy z opóźnieniem lub przedłużeniem porodu. Z tych względów meloksykam jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – choć brak jest odpowiedniego doświadczenia u kobiet karmiących, wiadomo, że NLPZ przenikają do mleka matki, a meloksykam wykryto w mleku zwierząt karmiących. Z tego powodu jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: meloksykam, jak każdy lek hamujący cyklooksygenazę i syntezę prostaglandyn, może zaburzać płodność u kobiet i nie jest zalecany u planujących ciążę, a u kobiet z trudnościami z zajściem w ciążę lub leczonych z powodu niepłodności należy rozważyć jego odstawienie.

Brak swoistych badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; z uwagi na profil farmakodynamiczny i notowane działania niepożądane meloksykam prawdopodobnie nie wpływa lub wpływa nieistotnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Przy wystąpieniu zaburzeń widzenia, w tym nieostrego widzenia, senności, zawrotów głowy lub innych zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, biodostępność ok. 90% po podaniu doustnym; tabletki, zawiesina doustna i kapsułki biorównoważne. Mediana Cmax osiągana w ciągu 2 h dla zawiesiny oraz 5–6 h dla stałych postaci doustnych. Pokarm ani nieorganiczne leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniają wchłaniania. Stan równowagi po podaniu wielokrotnym w ciągu 3–5 dni. Dystrybucja: bardzo silne wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami (99%). Przenika do mazi stawowej, osiągając stężenie ok. połowy stężenia w osoczu. Objętość dystrybucji mała, ok. 11 l po podaniu domięśniowym lub dożylnym; ok. 16 l po wielokrotnym podaniu doustnym (7,5–15 mg). Metabolizm: intensywna biotransformacja w wątrobie. Cztery metabolity w moczu, wszystkie nieaktywne farmakodynamicznie. Główny metabolit 5′-karboksymeloksykam (60% dawki) powstaje przez utlenienie metabolitu pośredniego 5′-hydroksymetylomeloksykamu (9% dawki). Utlenianie jest głównym szlakiem, w którym istotną rolę odgrywa izoenzym CYP2C9, z mniejszym udziałem CYP3A4. Aktywność peroksydazy prawdopodobnie odpowiada za powstanie dwóch dalszych metabolitów (16% i 4% dawki). Eliminacja: wydalany głównie w postaci metabolitów, w równych proporcjach z moczem i kałem; mniej niż 5% dawki dobowej w postaci niezmienionej z kałem, śladowe ilości z moczem. Średni okres półtrwania 13–25 h po podaniu doustnym, domięśniowym lub dożylnym. Całkowity klirens osoczowy ok. 7–12 ml/min po pojedynczej dawce doustnej, dożylnej lub doodbytniczej. Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek terapeutycznych 7,5–15 mg po podaniu doustnym lub domięśniowym. Niewydolność wątroby i nerek: niewydolność wątroby ani łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek całkowity klirens istotnie wyższy. W schyłkowej niewydolności nerek słabsze wiązanie z białkami osocza, a zwiększenie objętości dystrybucji może prowadzić do wyższego stężenia wolnego meloksykamu. Objętość dystrybucji zwiększona w niewydolności nerek. Dawkowanie: meloksykam zwykle przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek; u pacjentów dializowanych dawka 7,5 mg/dobę doustnie lub doodbytniczo; nie ma potrzeby redukcji dawki w łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny >25 ml/min). Należy unikać w ciężkiej niewydolności wątroby, w zaburzeniach krzepnięcia oraz u pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych dializie. Grupy szczególne: u mężczyzn w podeszłym wieku parametry farmakokinetyczne podobne jak u młodych; u kobiet w podeszłym wieku wyższe AUC i dłuższy okres półtrwania; średni klirens osoczowy w stanie równowagi nieco mniejszy niż u osób młodszych. Interakcje farmakokinetyczne: kolestyramina zwiększa klirens i skraca okres półtrwania meloksykamu.