Dimethyl fumarate Teva
Kapsułki dojelitowe, twarde
Podmiot odpowiedzialny: Teva pharmaceuticals polska sp. z o.o.
Dimethyl fumarate Teva
Opakowania i refundacja
Dawka 120 mg
DCPdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 14 kaps. lub (14 x 1 kaps.) | Pełna odpłatność |
Dawka 120 mg
CENdoustna| Opakowanie |
|---|
Dawka 240 mg
DCPdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 56 kaps. lub (56 x 1 kaps.) | Pełna odpłatność |
Dawka 240 mg
CENdoustna| Opakowanie |
|---|
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Dimethyl fumarate Teva, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 120 mg fumaranu dimetylu.
Dimethyl fumarate Teva, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 240 mg fumaranu dimetylu .
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułka dojelitowa, twarda (kapsułka dojelitowa)
Dimethyl fumarate Teva, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Kapsułki 21,4 mm, z zielonym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „DMF 120” na korpusie zawierające białe do białawych minitabletki.
Dimethyl fumarate Teva, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Kapsułki 23,2 mm, z zielonym wieczkiem i zielonym korpusem, z czarnym nadrukiem „DMF 240” na korpusie zawierające białe do białawych minitabletki.
Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Teva jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS).
Leczenie powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.
Dawkowanie
Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.
Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. W ciągu miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej 240 mg dwa razy na dobę.
Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Teva należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2).
U pacjentów, u których występuje nagłe zaczerwienienie skóry lub działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, przyjmowanie produktu leczniczego Dimethyl fumarate Teva z jedzeniem może poprawić tolerancję leku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w wieku 55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni na fumaran dimetylu inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy jednak zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie samo, jak u dorosłych.
Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Teva jest podawany doustnie.
Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa minitabletek (znajdujących się wewnątrz kapsułki) zapobiega wystąpieniu podrażnienia przewodu pokarmowego.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML).
Badania krwi/analizy laboratoryjne
Czynność nerek
W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Czynność wątroby
W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy - GGN) i bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Limfocyty
U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8). Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby limfocytów.
Jeżeli liczba limfocytów okaże się poniżej prawidłowego zakresu, należy przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadać możliwe przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów należy zachować ostrożność. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5 × 10⁹/L).
Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące należy wykonywać pełną morfologię krwi w tym oznaczenie liczby limfocytów.
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje:
- U pacjentów z długotrwałą, ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L), która utrzymuje się przez ponad sześć miesięcy, należy zaprzestać leczenia.
- U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L, które utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu.
- U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej).
Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz punkt 5.1). Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej.
Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI)
Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu 3 miesięcy) do celów porównawczych. Należy rozważyć konieczność wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie MRI może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.
Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała limfopenia o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.
Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, są następujące:
- okres trwania terapii fumaranem dimetylu. Przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć rzeczywista zależność pomiędzy wystąpieniem PML a okresem trwania leczenia nie jest znana,
- istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz
- wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej).
Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML.
W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą przypominać rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni do tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy.
PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV.
Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu.
Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne
Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fumaranu dimetylu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.
Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.
Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie immunomodulacyjne.
Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania laboratoryjne/badania krwi).
Ciężkie zaburzenia nerek lub wątroby
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a zatem należy stosować ostrożność stosując w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).
Ciężka czynna choroba układu pokarmowego
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem należy zachować ostrożność stosując w tej grupie pacjentów.
Nagłe zaczerwienienie skóry
Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpiło, objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej (patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego.
U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizacji pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).
Reakcje anafilaktyczne
Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia.
Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8).
Zakażenia
W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.
Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/L lub <0,5 × 10⁹/L (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML (patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4).
Zakażenia półpaścem
Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). Większości z nich nie uznano za ciężkie, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym okresie leczenia.
Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do okresu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8).
Rozpoczęcie leczenia
Leczenie należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).
Zespół Fanconiego
Podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może wystąpić osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania przeciążeniowe. Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez zwiększonego stężenia kreatyniny czy niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania.
Leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i kortykosteroidy
Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego leczenie rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zakażeń.
Szczepionki
Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień.
W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z RRMS, u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy (n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33) wystąpiła porównywalna odpowiedź immunologiczna (definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy (antygen przypominający) i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-niezależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon.
Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania żywych, atenuowanych szczepionek u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może zwiększać ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, chyba że wyjątkowo zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką.
Inne pochodne kwasu fumarowego
Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo).
U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały potencjalnego ryzyka interakcji.
Wpływ innych substancji na fumaran dimetylu
W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu.
Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć potencjalne ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z RRMS, stosującym fumaran dimetylu. Nie badano jednak dłuższego (>4 tygodnie) stosowania kwasu acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Jednoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i lit) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek (np. białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.4 Badania krwi/analizy laboratoryjne).
Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia produktu leczniczego Dimethyl fumarate Teva, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.
Wpływ fumaranu dimetylu na inne substancje
Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne.
Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie jest oczekiwane, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Ciąża
Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży (od 300 do 1000 przypadków), pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. W rejestrze ciąż u kobiet stosujących fumaran dimetylu udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym narażonych na fumaran dimetylu.
Mediana czasu trwania ekspozycji na fumaran dimetylu wynosiła 4,6 tygodnia ciąży, przy ograniczonej ekspozycji także po szóstym tygodniu (44 przypadki). Narażenie na fumaran dimetylu w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko dłuższego narażenia na fumaran dimetylu lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względów ostrożności zaleca się unikać stosowania fumaranu dimetylu w okresie ciąży. Fumaran dimetylu można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla kobiety w ciąży przewyższają ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie fumaranu dimetylu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety karmiącej piersią.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu fumaranu dimetylu na płodność u ludzi. Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia płodności (patrz punkt 5.3).
Fumaran dimetylu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nagłe zaczerwienienia skóry (35%) oraz zdarzenia ze strony układu pokarmowego (tj. biegunka (14%), nudności (12%), ból brzucha (10%), bóle w nadbrzuszu (10%)). Objawy te występowały zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą występować okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia są nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądka i jelit (4%).
W badaniach klinicznych fazy II i III, kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran dimetylu otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (całkowita ekspozycja równoważna 11318 pacjentolat). Łącznie 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat. Obserwacje wynikające z badań klinicznych bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w tabeli poniżej.
Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą klasyfikacją:
- Bardzo często (≥1/10)
- Często (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
- Bardzo rzadko (<1/10 000)
- Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA |
Działanie niepożądane | Kategoria częstości |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
Zapalenie żołądka i jelit | Często |
| Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa |
Nieznana | |
| Półpasiec | Nieznana | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
Limfopenia | Często |
| Leukopenia | Często | |
| Trombocytopenia | Niezbyt często | |
| Zaburzenia układu immunologicznego |
Nadwrażliwość | Niezbyt często |
| Anafilaksja | Nieznana | |
| Duszność | Nieznana | |
| Hipoksja | Nieznana | |
| Niedociśnienie tętnicze | Nieznana | |
| Obrzęk naczynioruchowy | Nieznana | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Uczucie pieczenia | Często |
| Zaburzenia naczyniowe | Nagłe zaczerwienienie skóry | Bardzo często |
| Uderzenia gorąca | Często | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia |
Nieżyt nosa | Nieznana |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Bardzo często |
| Nudności | Bardzo często | |
| Bóle w nadbrzuszu | Bardzo często | |
| Ból brzucha | Bardzo często | |
| Wymioty | Często | |
| Niestrawność | Często | |
| Zapalenie żołądka | Często | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych |
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej |
Często |
| Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej |
Często | |
| Polekowe uszkodzenie wątroby | Rzadko | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
Świąd | Często |
| Wysypka | Często | |
| Rumień | Często | |
| Łysienie | Często | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
Białkomocz | Często |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
Uczucie gorąca | Często |
| Badania diagnostyczne | Obecność ciał ketonowych w moczu |
Bardzo często |
| Obecność albuminy w moczu | Często | |
| Zmniejszenie liczby białych krwinek |
Często |
Opis wybranych działań niepożądanych
Nagłe zaczerwienienie skóry
W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34% w porównaniu do 4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż placebo. Objaw ten opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia te występowały zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których tak się stało, nagłe zaczerwienienie skóry może powtarzać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z nagłym zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i (lub) świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).
Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit
Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego [np. biegunka (14% w porównaniu do 10%), nudności (12% w porównaniu do 9%), bóle w nadbrzuszu (10 w porównaniu do 6%), ból brzucha (9% w porównaniu do 4%), wymioty (8% w porównaniu do 5%) oraz niestrawność (5% w porównaniu do 3%)] była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż u pacjentów otrzymujących placebo.
Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony układu pokarmowego, objawy te mogą występować okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu.
U większości pacjentów z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Cztery procent (4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego.
Ciężkie działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.2).
Czynność wątroby
Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów z zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były <3 razy większe GGN. Zwiększoną częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥3 razy górna granica normy obserwowano u, odpowiednio, 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Z powodu zwiększonej aktywności transaminaz leczenie przerwano w <1% przypadków zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności transaminaz ≥3 razy GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy GGN.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie aktywności transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.
Limfopenia
W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Średnio, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 10⁹/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i u ani jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo.
W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów <0,91 × 10⁹/L). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do <0,91 × 10⁹/L) zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11% pacjentów; ciężką limfopenię (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 10⁹/L podczas kontynuacji leczenia.
Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L) lub ciężkie (<0,2 × 10⁹/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 10⁹/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 10⁹/L u 25% pacjentów.
W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą limfocytów poniżej DGN, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu, monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do wartości DGN (patrz punkt 5.1).
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.4). PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie <0,5 × 10⁹/L przez 3,5 roku). Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej i łagodnej limfopenii (>0,5 × 10⁹/L do < DGN według zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratorium).
U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 10⁹/L) i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii (<0,5 × 10⁹/L do <DGN). W efekcie u tych pacjentów występował podwyższony stosunek limfocytów CD4+/CD8+.
Długotrwała umiarkowana do ciężkiej limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat.
Zakażenie wirusem półpaśca
W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas długoterminowego badania uzupełniającego, w którym leczonych było 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, około 5% z nich zgłosiło jedno lub więcej zdarzeń zachorowania na półpasiec, z których 42% oceniono jako łagodne, 55% jako umiarkowane a 3% jako ciężkie. Czas do wystąpienia objawów od podania pierwszej dawki fumaranu dimetylu wynosił od około 3 miesięcy do 10 lat. U czterech pacjentów wystąpiły zdarzenia o ciężkim nasileniu i wszystkie te zdarzenia ustąpiły U większości pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była większa niż DGN. U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów poniżej wartości DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) lub ciężka (od <0,5 × 10⁹/L do 0,2 × 10⁹/L) (patrz punkt 4.4).
Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych
W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%).
W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych.
Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach normy.
W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby granulocytów kwasochłonnych.
Dzieci i młodzież
W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek, dzieci i młodzież z RRMS (n=7 w wieku od 10 do poniżej 13 lat i n=71 w wieku od 13 do poniżej 18 lat) leczonych dawką 120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych.
Schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie działań niepożądanych między populacją dzieci i młodzieży a populacją dorosłych. Zaburzenia żołądka i jelit oraz zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz działania niepożądane w postaci bólu głowy i bolesnego miesiączkowania zgłaszano częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populacji osób dorosłych. Te działania niepożądane były zgłaszane u dzieci i młodzieży z następującą częstością (podaną w procentach):
- Ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 36% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a.
- Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból brzucha i wymioty najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu.
- Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu.
- Bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a.
W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem młodzieży w wieku od 13 do 17 lat z RRMS (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia; n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie uzupełniające (240 mg dwa razy na dobę; n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa fumaranu dimetylu.
Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu, jak również nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego, stosownie do wskazań klinicznych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX07
Mechanizm działania
Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczne działanie fumaranu dimetylu wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid derived 2) like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]).
Działanie farmakodynamiczne
Działanie na układ odpornościowy
W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne fumaranu dimetylu. W modelach przedklinicznych fumaran dimetylu i fumaran monometylu, który jest głównym metabolitem fumaranu dimetylu, silnie hamowały aktywację komórek układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą fumaran dimetylu wpływał na fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzał produkcję komórek przeciwzapalnych (TH2). Fumaran dimetylu wykazywał działanie terapeutyczne w wielu modelach urazów zapalnych i neurozapalnych.
W badaniach III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej, osiągając następnie plateau. W tych badaniach pacjentów, u których przerwano leczenie, gdy liczba limfocytów spadła poniżej DGN (0,9 × 10⁹/L), monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do DGN.
Rycina 1 przedstawia odsetek pacjentów, u których oszacowano metodą Kaplana-Meiera osiągnięcie DGN bez przedłużającej się ciężkiej limfopenii. Wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC) w trakcie leczenia przed odstawieniem fumaranu dimetylu. Szacowany odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości DGN (ALC ≥ 0,9 × 10⁹/L) w tygodniu 12.
i 24., z łagodną, umiarkowaną lub ciężką limfopenią w punkcie RBL, przedstawiony jest w tabeli 1, tabeli 2 i tabeli 3, z 95% punktowymi przedziałami ufności. Błąd standardowy estymatora Kaplana-Meiera w odniesieniu do funkcji przeżycia obliczano za pomocą wzoru Greenwooda.
Rycina 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót od wartości ≥910 komórek/mm³ (0,9 × 10⁹/L) DGN wobec wartości w punkcie wyjściowym RBL
Uwaga: 500 komórek/mm³, 800 komórek/mm³, 910 komórek/mm³ odpowiada wartościom, odpowiednio, 0,5 × 10⁹/L, 0,8 × 10⁹/L i 0,9 × 10⁹/L.
Tabela 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, łagodna limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią
| Liczba zagrożonych pacjentów z łagodną limfopeniąᵃ |
Okres wyjściowy N=86 |
Tydzień 12 N=12 |
Tydzień 24 N=4 |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągających DGN (95% CI) |
0,81 (0,71; 0,89) |
0,90 (0,81; 0,96) |
ᵃ Pacjenci z ALC <0,9 × 10⁹/L i > 0,8 × 10⁹/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.
Tabela 2: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, umiarkowana limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią
| Liczba zagrożonych pacjentów z umiarkowaną limfopeniąᵃ |
Okres wyjściowy N=124 |
Tydzień 12 N=33 |
Tydzień 24 N=17 |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągających DGN (95% CI) |
0,57 (0,46; 0,67) |
0,70 (0,60; 0,80) |
ᵃ Pacjenci z ALC <0,8 × 10⁹/L i ≥0,5 × 10⁹/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.
Tabela 3: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, ciężka limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią
| Liczba zagrożonych pacjentów z ciężką limfopeniąᵃ |
Okres wyjściowy N=18 |
Tydzień 12 N=6 |
Tydzień 24 N=4 |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągających DGN (95% CI) |
0,43 (0,20; 0,75) |
0,62 (0,35; 0,88) |
ᵃ Pacjenci z ALC <0,5 × 10⁹/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Przeprowadzono dwa dwuletnie randomizowane badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (DEFINE z udziałem 1234 pacjentów i CONFIRM z udziałem 1417 pacjentów) z RRMS. W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z postępującą postacią stwardnienia rozsianego.
Skuteczność (patrz tabela 4) i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS (Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej 1 rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub u których badanie mózgu MRI wykonane w ciągu 6 tygodni poprzedzających randomizację, wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+ (po wzmocnieniu gadolinem).
Badanie CONFIRM prowadzono metodą podwójnie ślepej próby (tj. badacz lub lekarz oceniający odpowiedź na badany lek też nie wie, który lek pacjent przyjmuje) z zastosowaniem leku porównawczego, octanu glatirameru.
Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu DEFINE przedstawiały się następująco: wiek 39 lat, czas trwania choroby 7,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,0. Ponadto u 16% pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5, u 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4).
Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu CONFIRM przedstawiały się następująco: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,5. Ponadto u 17% wynik w skali EDSS wynosił >3,5, u 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 2,4).
W porównaniu do placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą i statystycznie istotną redukcję względem: pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu DEFINE, czyli odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach, oraz pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CONFIRM, czyli rocznego wskaźnika rzutów (nawrotów) (ang. annualized relapse rate, ARR) po 2 latach.
Tabela 4: Punkty końcowe kliniczne i MRI w badaniach DEFINE i CONFIRM
| (DEFINE) | (CONFIRM) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Fumaran dimetylu 240 mg dwa razy na dobę |
Placebo | Fumaran dimetylu 240 mg dwa razy na dobę |
Octan glatirameru |
|
| Kliniczne punkty końcoweᵃ | |||||
| Liczba pacjentów | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Roczny wskaźnik rzutów (nawrotów) |
0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Częstość względna (95% CI–przedział ufności) |
0,47 (0,37; 0,61) |
0,56 (0,42; 0,74) |
0,71 (0,55; 0,93) |
||
| Odsetek nawrotów | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,51 (0,40; 0,66) |
0,66 (0,51; 0,86) |
0,71 (0,55; 0,92) |
||
| Odsetek przypadków 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niepełnosprawności |
0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,62 (0,44; 0,87) |
0,79 (0,52; 1,19) |
0,93 (0,63; 1,37) |
||
| Odsetek przypadków 24-tygodniowej potwierdzonej progresji niepełnosprawności |
0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,77 (0,52; 1,14) |
0,62 (0,37; 1,03) |
0,87 (0,55; 1,38) |
||
| Punkty końcowe MRIᵇ | |||||
| Liczba pacjentów | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Średnia (mediana) liczba nowych lub na nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w ciągu 2 lat |
16,5 (7,0) |
3,2 (1,0)*** |
19,9 (11,0) |
5,7 (2,0)*** |
9,6 (3,0)*** |
| Średnia częstość zmian (95% CI–przedział ufności) |
0,15 (0,10; 0,23) |
0,29 (0,21; 0,41) |
0,46 (0,33; 0,63) |
||
| Średnia (mediana) liczba zmian Gd po 2 latach |
1,8 (0) |
0,1 (0)*** |
2,0 (0,0) |
0,5 (0,0)*** |
0,7 (0,0)** |
| Iloraz szans (95% CI–przedział ufności) |
0,10 (0,05; 0,22) |
0,26 (0,15; 0,46) |
0,39 (0,24; 0,65) |
||
| Średnia (mediana) liczba nowych hipointensywnych zmian w obrazach T1-zależnych w ciągu 2 lat |
5,7 (2,0) |
2,0 (1,0)*** |
8,1 (4,0) |
3,8 (1,0)*** |
4,5 (2,0)** |
| Średnia częstość zmian (95% CI–przedział ufności) |
0,28 (0,20; 0,39) |
0,43 (0,30; 0,61) |
0,59 (0,42; 0,82) |
||
ᵃ Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzono na populacji ITT;
ᵇ Do celów analizy wyników MRI wykorzystano kohortę badaną MRI
- P-wartość <0,05; ** P-wartość <0,01; *** P-wartość <0,0001; # statystycznie nieistotna
Do otwartego niekontrolowanego 8-letniego badania kontynuacyjnego (ENDORSE) włączono 1736 kwalifikujących się pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli w badaniach podstawowych (DEFINE i CONFIRM). Pierwszorzędowym celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa fumaranu dimetylu u pacjentów z RRMS. Spośród 1736 pacjentów około połowa (909, 52%) była leczona przez 6 lat lub dłużej. We wszystkich 3 badaniach 501 pacjentów było stale leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę, a 249 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali placebo w badaniach DEFINE i CONFIRM, otrzymywało 240 mg dwa razy na dobę w badaniu ENDORSE. Pacjenci, którzy otrzymywali stałe leczenie dwa razy na dobę byli leczeni maksymalnie 12 lat.
Podczas badania ENDORSE ponad połowa wszystkich pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę nie miała nawrotu choroby. W przypadku pacjentów stale leczonych dwa razy na dobę we wszystkich trzech badaniach, skorygowany wskaźnik ARR wynosił 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) w badaniach DEFINE i CONFIRM oraz 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) w badaniu ENDORSE. W przypadku pacjentów wcześniej leczonych placebo skorygowany wskaźnik ARR zmniejszył się z 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) w badaniach DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) w badaniu ENDORSE.
W badaniu ENDORSE u większości pacjentów (>75%) nie potwierdzono progresji niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy). Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE. Wyniki badania MRI (do 6. roku, obejmujące 752 pacjentów, którzy zostali wcześniej, w ramach badań DEFINE i CONFIRM, uwzględnieni w kohorcie, w której wykonywano badanie MRI) wykazały, że większość pacjentów (około 90%) nie miała zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. W ciągu 6 lat skorygowana roczna średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych i nowych zmian w obrazach T1-zależnych pozostawała niska.
Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą:
W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano utrzymujące się działanie terapeutyczne wobec nawrotów, natomiast nie określono dokładnie skuteczności działania pod względem czasu do utrzymującej się przez 3 miesiące progresji niepełnosprawności ruchowej. Na potrzeby schematu badań, silnie aktywną chorobę zdefiniowano jak następuje:
- pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roku oraz z jedną lub więcej zmianami w obrazach mózgu po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) w badaniu MRI (n=42 w badaniu DEFINE; n=51 w badaniu CONFIRM) lub
- pacjenci z brakiem odpowiedzi na pełne i odpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia) beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz z co najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI mózgowia i co najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością rzutów w poprzednim roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE; n=141 w badaniu CONFIRM).
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS oceniano w randomizowanym, otwartym badaniu prowadzonym z czynnym lekiem kontrolnym (interferon beta-1a) w grupach równoległych z udziałem pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat. Stu pięćdziesięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg dwa razy na dobę doustnie) lub do grupy stosującej interferon beta-1a (30 μg domięśniowo raz w tygodniu) przez 96 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 96. tygodniu nie wystąpiły nowe lub nowo powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2-zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego. Przedstawiono statystyki opisowe, ponieważ nie zaplanowano wstępnie hipotezy potwierdzającej dla pierwszorzędowego punktu końcowego.
Odsetek pacjentów w populacji ITT bez nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 12,8% dla fumaranu dimetylu w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a. Średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek (populacja ITT z wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu i 32,6 dla interferonu beta-1a.
Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.
Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej 18 lat) otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8).
5.2 Farmakokinetyka
Podawany doustnie fumaran dimetylu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy i jest przekształcany do metabolitu pierwotnego, fumaranu monometylu, który również wykazuje działanie. Fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po doustnym podaniu fumaranu dimetylu, a zatem wszystkie analizy farmakokinetyki dotyczące fumaranu dimetylu były przeprowadzane na podstawie osoczowych stężeń fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne pochodziły od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz zdrowych ochotników.
Wchłanianie
Tₘₐₓ fumaranu monometylu wynosi 2 do 2,5 godzin. Ponieważ kapsułki dojelitowe twarde fumaranu dimetylu zawierają minitabletki w ochronnej otoczce dojelitowej, wchłanianie rozpoczyna się dopiero, gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny).
Po podaniu dawki 240 mg dwa razy na dobę z jedzeniem mediana maksymalnego stężenia (Cₘₐₓ) wynosiła 1,72 mg/L, a całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) wynosiła 8,02 h.mg/L u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Łącznie Cₘₐₓ i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (120 mg do 360 mg).
W badaniach z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym dwie dawki po 240 mg podawano w odstępie 4 godziny jako część schematu dawkowania TID (trzy razy na dobę). Wynikiem tego była minimalna akumulacja ekspozycji, dająca w rezultacie zwiększenie mediany Cₘₐₓ o 12% w porównaniu do schematu dawkowania BID - dwa razy na dobę (1,72 mg/L w schemacie BID w porównaniu do 1,93 mg/L w schemacie TID) bez wpływu na bezpieczeństwo.
Pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej jednak fumaran dimetylu powinno się przyjmować z jedzeniem, gdyż poprawia to tolerancję odnośnie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu waha się pomiędzy
60 L a 90 L. U ludzi wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza na ogół waha się w przedziale od 27% do 40%.
Metabolizm
W organizmie ludzkim fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany i mniej niż 0,1% dawki wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej, jako fumaran dimetylu. Jest on wstępnie metabolizowany przez esterazy, obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie przedostaje się do krążenia ogólnego. Dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP).
W badaniu oceniającym pojedynczą dawkę 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem C¹⁴ jako główny metabolit w ludzkim osoczu zidentyfikowano glukozę. Do innych krążących metabolitów należały kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kolejnego produktu tego szlaku, kwasu fumarowego, odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy czym główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).
Eliminacja
Wydychanie CO₂ to główna droga eliminacji fumaranu dimetylu, którą wydalane jest 60% dawki. Wydalanie z moczem i z kałem to wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.
Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (około 1 godziny) i po 24 godzinach w organizmie większości osób nie ma już pozostałości fumaranu monometylu. Po podawaniu wielokrotnych dawek fumaranu dimetylu jako część schematu dawkowania nie następuje akumulacja fumaranu dimetylu ani też fumaranu monometylu.
Liniowość
Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy podawaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek w badanym zakresie dawek, od 120 mg do 360 mg.
Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów
W oparciu o wyniki analizy wariancji (ANOVA) masa ciała jest główną zmienną wpływającą na ekspozycję (wyrażoną w Cₘₐₓ i AUC) u pacjentów z RRMS, ale czynnik ten nie wpływał na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność oceniane w badaniach klinicznych.
Płeć i wiek nie wpływały w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu.
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
Zaburzenia czynności nerek
Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, którą usuwane jest mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.
Dzieci i młodzież
Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu podawanego w dawce 240 mg dwa razy na dobę został oceniony w niewielkim, otwartym niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat (n=21) z RRMS Farmakokinetyka fumaranu dimetylu w tej grupie młodzieży była podobna do wcześniej obserwowanej u pacjentów dorosłych (Cₘₐₓ: 2,00±1,29 mg/L; AUC₀₋₁₂ₕ: 3,62±1,16 h.mg/L, co odpowiada całkowitemu dobowemu AUC równemu 7,24 h.mg/L).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach klinicznych nie obserwowano działań niepożądanych opisanych poniżej w punktach „Toksykologia” oraz „Toksyczny wpływ na reprodukcję”, natomiast działania te obserwowano u zwierząt przy ekspozycji na poziomie podobnym do stężeń klinicznych.
Działanie genotoksyczne
Wyniki badań in vitro z zastosowaniem testu Amesa (test aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków) były dla fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu ujemne. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo u szczurów były dla fumaranu dimetylu ujemne.
Działanie rakotwórcze
Badania rakotwórczości fumaranu dimetylu prowadzono na myszach i szczurach przez okres do dwóch lat. Fumaran dimetylu podawano myszom w doustnych dawkach 25, 75, 200 i 400 mg/kg mc. na dobę oraz szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg mc. na dobę. U myszy częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek zwiększała się po dawce
75 mg/kg mc. na dobę, przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej zalecanej dawce u ludzi. U szczurów częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek i gruczolaków jąder z komórek Leydiga zwiększała się po dawce 100 mg/kg mc. na dobę – ekspozycji około 2 razy większej niż po zalecanej dawce u ludzi. Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.
Częstość występowania brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej części żołądka) zwiększała się u myszy przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi, a u szczurów - przy ekspozycji poniżej tej dawki (w oparciu o AUC). U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni.
Toksykologia
Badania niekliniczne na gryzoniach, królikach i małpach prowadzono z zastosowaniem fumaranu dimetylu w postaci zawiesiny (fumaran dimetylu w 0,8% roztworze hydroksypropylometylocelulozy) podawanej drogą doustną przez zgłębnik. Badanie przewlekłego stosowania u psów prowadzono z zastosowaniem podawanego doustnie fumaran dimetylu w postaci kapsułki.
Zmiany w nerkach obserwowano po wielokrotnym doustnym podawaniu fumaranu dimetylu u myszy, szczurów, psów i małp. Regenerację nabłonka kanalików nerkowych, sugerującą uszkodzenie, obserwowano u wszystkich gatunków. Rozrost kanalików nerkowych obserwowano u szczurów, którym fumaran dimetylu podawano przez całe życie (badanie dwuletnie). U psów, które przez 11 miesięcy otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, wyliczona graniczna dawka, przy której stwierdzano zanik kory, była trzykrotnie większa niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). U małp, które przez 12 miesięcy otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, zaobserwowano martwicę pojedynczych komórek przy dawkach dwukrotnie większych niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Włóknienie śródmiąższowe i zanik kory obserwowano przy dawce sześciokrotnie większej niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.
W jądrach szczurów i psów obserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Działania te obserwowano u szczurów po dawkach podobnych do dawki zalecanej, a u psów po dawkach trzykrotnie większych od dawki zalecanej (w oparciu AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.
Zmiany zaobserwowane w przedżołądku myszy i szczurów w ramach badań trwających przez 3 miesiące i dłuższych obejmowały rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazję) i znaczne zgrubienie warstwy rogowej (hiperkeratozę); stany zapalne oraz występowanie brodawczaka płaskonabłonkowego i raka. U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni.
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój
Doustne podawanie fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg mc. na dobę przed parzeniem i w okresie parzenia nie miało wpływu na płodność samców, aż do największej badanej dawki (co najmniej dwa razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Doustne podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę przed parzeniem, w okresie parzenia i do 7. dnia ciąży, powodowało zmniejszenie liczby okresów płodnych w okresie 14-dniowym oraz zwiększało liczbę zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym po największej badanej dawce (11 razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Zmiany te nie miały negatywnego wpływu na płodność ani na liczbę żywych płodów.
Wykazano, że u szczurów i królików fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi płodu, przy czym stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił odpowiednio 0,48-0,64 i 0,1. Nie obserwowano wad rozwojowych po żadnej dawce fumaranu dimetylu u szczurów ani u królików.
Podawanie fumaranu dimetylu w doustnych dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy wywoływało działania niepożądane u samic po dawkach czterokrotnie większych od dawki zalecanej na podstawie AUC oraz prowadziło do małej masy ciała płodów oraz opóźnienia kostnienia (w obrębie kości śródstopia i paliczków kończyn tylnych) po dawkach 11-krotnie większych od dawki zalecanej na podstawie AUC. Mniejszą masę ciała płodów i opóźnienie kostnienia uważano za działanie wtórne w stosunku do toksycznego działania na matkę (zmniejszenie masy ciała i ilości przyjmowanego pokarmu).
Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg mc. na dobę ciężarnym samicom królika w okresie organogenezy nie wpływało w żaden sposób na rozwój zarodka i płodu, natomiast prowadziło do zmniejszenia masy ciała u matek po dawkach siedmiokrotnie większych od dawki zalecanej, a do większej liczby poronień po dawkach 16-krotnie większych od dawki zalecanej na podstawie AUC.
Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę samicom szczura w trakcie ciąży i laktacji prowadziło do zmniejszenia masy ciała u potomstwa w pokoleniu F1 oraz opóźnienia dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1 po dawkach 11-krotnie większych od dawki zalecanej na podstawie AUC. Nie wykazano wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1. Mniejszą masę ciała potomstwa uważano za działanie wtórne w stosunku do toksycznego działania na matkę.
Toksyczność u młodych zwierząt
Dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran dimetylu od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co u ludzi odpowiada wiekowi około 3 lat i powyżej) wykazały podobną toksyczność wobec narządu docelowego (w nerkach i przedżołądku), jak u dorosłych zwierząt. W pierwszym badaniu fumaran dimetylu nie wpływał na rozwój, działania neurobehawioralne ani płodność samców i samic aż do największej dawki 140 mg/kg mc. na dobę (około 4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi na podstawie ograniczonych danych dotyczących AUC u dzieci i młodzieży). Podobnie w drugim badaniu u młodych samców szczurów nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe samców aż do największej dawki fumaranu dimetylu wynoszącej 375 mg/kg mc. na dobę (około 15-krotność przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży). Zaobserwowano jednak zmniejszoną zawartość minerałów i gęstość kości w kości udowej i kręgach lędźwiowych u młodych samców szczurów. Zmiany w densytometrii kości obserwowano również u młodych szczurów po doustnym podaniu fumaranu diroksymelu, innego estru kwasu fumarowego, który jest metabolizowany do tego samego aktywnego metabolitu fumaranu monometylu in vivo. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w zakresie zmian densytometrycznych u młodych szczurów wynosi około 1,5-krotności przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży. Możliwy jest związek działań kostnych z mniejszą masą ciała, ale nie można wykluczyć udziału działania bezpośredniego. Wyniki dotyczące kości mają ograniczone znaczenie dla pacjentów dorosłych.
W przypadku dzieci i młodzieży znaczenie tych wyników nie jest znane.
6.1 Substancje pomocnicze
Zawartość kapsułki (minitabletki dojelitowe)
Celuloza mikrokrystaliczna
Krospowidon
Talk
Powidon
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
Trietylu cytrynian
Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1)
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E171)
Triacetyna
Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E171)
Błękit brylantowy FCF (E133)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Tusz do nadruku kapsułki (czarny tusz)
Szelak
Potasu wodorotlenek
Glikol propylenowy (E1520)
Żelaza tlenek czarny (E172)
Amonowy wodorotlenek stężony
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Butelka z HDPE zamknięta zakrętką z PP/HDPE z uszczelką i krzemionkowym żelem jako środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierająca 100 kapsułek dojelitowych.
Blistry OPA/Aluminium/PVC//Aluminium lub blistry jednodawkowe OPA/Aluminium/PVC//Aluminium.
Dimethyl fumarate Teva, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Wielkości opakowań:
14 kapsułek dojelitowych (blistry)
14x1 kapsułek dojelitowych (blistry perforowane jednodawkowe)
100 kapsułek dojelitowych (butelka)
Dimethyl fumarate Teva, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Wielkości opakowań:
56 kapsułek dojelitowych (blistry)
56x1 kapsułek dojelitowych (blistry perforowane jednodawkowe)
168 kapsułek dojelitowych (blistry)
168x1 kapsułek dojelitowych (blistry perforowane jednodawkowe)
196 kapsułek dojelitowych (blistry)
196x1 kapsułek dojelitowych (blistry perforowane jednodawkowe)
100 kapsułek dojelitowych (butelka)
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
ul. Emilii Plater 53
00-113 Warszawa
8. Numer pozwolenia
Dimethyl fumarate Teva 120 mg: 28109
Dimethyl fumarate Teva 240 mg: 28110
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09.01.2024 r.
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Czerwiec 2025 r.
dᵒ
Kapsułka dojelitowa, twarda (kapsułka dojelitowa)
nᵃ
a Fumaran dimetylu Teva 120 mg kapsułki
dojelitowe, twardei
ₙₑ
Kapsułki w rozmiarze 0, około 21,7 mm, z białym nieprzeejⁿrzystym korpusem i niebieskim nieprzejrzystym wieczkiem. Oznaczenie „D120” nadruokˡowa czarnym tuszem na wieczku i korpusie. w Fumaran dimetylu Teva 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde
oᶻ
p Kapsułki w rozmiarze 0, około 21,7 mm, z niebieskim nieprzejrzystym korpusem i niebieskim nieprzejrzystym wieczkiem. Oznaczenie „Do240” nadrukowane czarnym tuszem na wieczku i korpusie.
eᵍ
Produkt leczniczy Fumarane dᶻimetylu Teva jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych oraz u dzie rceila i p msłiondgz-rieeżmyit wtin wgibeku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, RRMS).
y z sposób
i n z Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.eᶜ
l t k Dawukowanie
ᴰᵃʷᵏᵃ początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zoalᵈecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Pʳ
Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.
Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy dziennie może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. Po upływie miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy dziennie.
u t Produkt leczniczy Fumaran dimetylu Teva należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2). U o pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe r zaczerwienienie skóry, przyjmowanie produktu leczniczego Fumaran dimetylu Teva z posiłkiem może oᵇ poprawić tolerancję leku (patrz punkt 4.4, 4.5 i 4.8)
dᵒ Szczególne grupy pacjentów
e i Osoby w podeszłym wieku n
W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u zbyt ograniczonej liczby peaccjentów w wieku 55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65z lat i starszych, aby cch ustalić, czy reagują oni na produkt inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2).z Biorą pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla który konieczne byłoby uˢ
dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
oᵖ
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
d Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Produkt należy n jednak stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniam neᵃrek lub wątroby (patrz punkt 4.4).
aⁱ
starszych
Dzieci i młodzież 4.n8,ⁱ 5.1
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i 4.4,e jest takie samo, jak u dorosłych.
Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach oˡ oraz 5.2.
w Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 1z0 do 12 lat są ograniczone.
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w pᵒ
wieku poniżej 10 lat.
gᵒ
Sposób podawania
nᵉ
Podanie doustne. całości.
aż
Kapsułkę należy połykać w w Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ powłoczka dojelitowa tabletek zapobiega wystąpieniu podrażnienia jelit. eᶻ
Przeciwwskazaniab
4.3 y z c Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w i punkcie 6.1. n z Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
c e
t k krwi/analizy laboratoryjne
Baddaᵘnia
Wo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian Pʳ
nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy - GGN) i bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić bezpośrednio, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania u aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy oᵗ asparaginianowej [AspAT]) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w
ʳ trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
oᵇ U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4 b.a8d).anieo d Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane pełnej morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów okaeże się poniżej i prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimety sltuos doowkałaćdnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których juże wⁿcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów lek należy z ostrożnie.
c Leczenia fumaranem dimetylu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limzfopenią (liczbą limfocytów <0,5 × 10⁹/l). s u p Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące trzeba wykonywać pełną morfologię krwi łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów.
dᵒ
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii nᵃ
(PML) u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje:
a
- U pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią, (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/l), która i utrzymuje się przez ponad sześć miesięcy, należy zaprzestać stosowania fumaranu dimetylu ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML.eⁿ
- U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmonˡiejszeniem liczby limfocytów ≥0,5 × 10⁹/l do <0,8 × 10⁹/l, które utrzymuje się przez ponadw sześć miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fzumaranem dimetylu.
o
- U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem p referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie o bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej).
eᵍ
n Liczbę limfocytów należy monitor godżwyać do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości a (patrz punkt 5.1). Gdy to nastąpi i brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego w wdrożenia leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej.
z Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI)
bᵉᵢₐ
Przed rozpoczęciem leyczen fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z bazdania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych.
c Należy rozważyć piotrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi n w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego z monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W razie klinicznegoe pᶜodejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.
l t Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
uᵏ
ᵁ pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest oᵈ
oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może Pʳprowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.
Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.
u Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu oᵗ limfopenii, są następujące: r - czas trwania terapii fumaranem dimetylu - przypadki PML wystąpiły po upływie od około oᵇ 1 roku do 5 lat leczenia, choć rzeczywista zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana,
dᵒ - istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CeD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz nⁱ e - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz pzoniżej).
cₑ
z Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotow wskazują na uˢ
zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML.
poodᵖmiotowych
d W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania nᵃ
diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PMaL ro mzwoigjaąj pąrzypominać nawrotowy rzut i stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodnne, się w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała leub, pnrieozwbaodrznąocśeć ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orienotaˡcji do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też pozradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pᵒ
pacjent nie jest świadomy.
o zbadanog
PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Należy wziąć pod uwagę, że nie wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana nᵉ
przeciwciał anty-JCV w surowicy uż pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny w zayknaikże tneigaao testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego w wirusem JCV.
z Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu.
bᵉ
Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne
y z c Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu w i przypadku zmianny z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu.
z Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych feumᶜaranem dimetylu.
Przypadkil
PML zdarzały się u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML kᵗ
u znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki sᴾtᴹanᴸowwiystępujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z loimᵈfopenią.
Pʳ
Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu.
Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania laboratoryjne/badania krwi). u oᵗ Ciężkie zaburzenia nerek i wątroby
bʳ
o Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby, a zatem produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).
dᵒ
Ciężka czynna choroba układu pokarmowego e i
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmeoⁿwego, a zatem produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. z c z Nagłe zaczerwienienie skóry s pᵘ
Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem o dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpiło, objaw ten miał nasilenie łagodne lub d umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest nᵃ
prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne a może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoczki dojelitowej i (patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowycnh ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawaenia kwasu acetylosalicylowego.
oˡ
U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań kliwnicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, któzreₙᵢbₐyły prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Zdarze te nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do pᵒ
hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienioa skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).
eᵍ
Reakcje anafilaktyczne
zgłaszanonprzypadki
ż Po wprowadzeniu do obrotu a reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu. Objawami mwogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji z anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w b doᵉwolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe y anafilaksji, należy przzerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z c lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8).
nⁱ
z Zakażenia
c e W badanialch fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i t u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) u ciᵏężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości ᵒimʳᵃmᶻunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zoakᵈażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego r wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran
P
dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.
Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/l lub <0,5 × 10⁹/l (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML (patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4).
u Zakażenia półpaścem oᵗ r Stosowanie fumaranu dimetylu wiązało się z przypadkami półpaśca. Większości z nich nie uznano za oᵇ ciężkie, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu dᵒ oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Zdarzenia te mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kąetᵉᵐ i przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest wnspółistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczeniee. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetyluz do czasu ustąpienia c zakażenia (patrz punkt 4.8). z uˢ
Rozpoczęcie leczenia
ograniczyćp
Leczenie fumaranem dimetylu należy włączać stopniowo, aby występowanie nagłego dᵒ
zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).
nᵃ
Zespół Fanconiego
a i Podczas stosowania produktów leczniczych zaw roiezrpaojązcnyacnhie fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołue Fⁿanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne oˡ i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynnwości nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i oᶻ
fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie p objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może wystąpić osteomalacja hoipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, g podwyższony poziom fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania z przeciążenia. Co istotne, e zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny czy niskiego n współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiaegżo i wykonać odpowiednie badania.
w Dzieci i młodzież
z
Profil bezpieczeństwa u dbziᵉₙeᵢcₐi i młodzieży w zakresie oceny jakościowej jest podobny do profilu u dorosłych, dlatego ostrzeże i środki ostrożności dotyczą również tej populacji. Różnice w profilu y bezpieczeństwa w zazkresie oceny ilościowej, patrz punkt 4.8.
c i Nie określono dontychczas bezpieczeństwa długotrwałego stosowania fumaranu dimetylu u dzieci z i młodzieży.
c e Sód l
teczniczy
uᵏ l zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę dojelitową twardą, to znaczy Pprroodduukktt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
oᵈ
Pʳ
Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania.
W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji.
Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, u pacjentów u otrzymujących fumaran dimetylu 240 mg dwa razy dziennie przez co najmniej 6 miesięcy (n=38) luboᵗ niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33) wystąpiła porównywalna odpowiedź
ʳ immunologiczna (definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu oᵇ przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy (antygen przypominający) i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy dᵒ odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-zależny) różniła się w obu grupach. Peozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciⁱał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono nieewⁿielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypuz 3 na korzyść c pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon. z uˢ
Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa żywych, atenuowanych szczepionek u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie żywych szczepionek może oᵖ
nieść za sobą zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom d leczonym fumaranem dimetylu, chyba że zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką.
nᵃ
Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczeasnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i układowo). ⁱ eⁿ
U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu meotaˡbolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dals aznywi metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cyztochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny też badania wiązania fumaranu dimetylu i pᵒ
fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji lekowych.
gᵒ
e W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a n podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwaradnżieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu diwmetylu.
z Z danych pochodzących z beadań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skó drwy ó zcwhbiąbzaadnaengioac zhe stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub y równowartości) kwaszu acetylosalicylowego bez powłoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem c fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało farmakokinetycznneⁱgo profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem z kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia c rozsianego,e stosującym fumaran dimetylu. Nie badano jednak dłuższego (>4 tygodnie) stosowania kwasu aceltylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
kᵗ
u leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, Rnióewstneroocizdeoswnee leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony noeᵈrek (takich jak białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.4 – Badania krwi/analizy laboratoryjne).
Pʳ
Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia fumaranu dimetylu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.
Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie u prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. oᵗ r Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne oᵇ progestageny, jednak nie wydaje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.
dᵒ
Dzieci i młodzież
e Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. nⁱ e 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację z c z Ciąża ₙᵤ uˢ
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fumara dimetylu u kobiet w oᵖ
okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
d Fumaran dimetylu nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym a niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Fumaran dimetylu Teva n można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane a korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.
nⁱ
Karmienie piersią e oˡ
Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabwolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nazleży podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Fumaran dimetylu Teva, biorąc pod uwagę pᵒ
korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.
o Płodność
eᵍ
n Brak danych dotyczących wpływu fżumaranu dimetylu na płodność u ludzi. Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie wskazują naa to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia płodności (patrz punkt 5.3). w z 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Fumarbanᵉ
Produkt leczniczy dimetylu Teva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność y prowadze pnrioaw poadjazzednóizaw i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na c zdolność pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak w badaniach klinicznych nie wykryto i związanych z funmaranem dimetylu działań potencjalnie wpływających na wykonywanie tych z czynności.
c e
t uᵏ profilu bezpieczeństwa
Podsumowanie
Noaᵈjczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥10%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu były nagłe zaczerwienienia skóry oraz zdarzenia ze strony układu pokarmowego Pʳ
(tj. biegunka, nudności, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu). Objawy te pojawiały się zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia (częstość występowania >1%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu były nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądka i jelit (4%).
W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran dimetylu otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (całkowita ekspozycja równoważna 11318 pacjentolatom). Łącznie 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co u najmniej 5 lat, a 426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat. oᵗ Obserwacje wynikające z badań bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne. r oᵇ Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
dᵒ
Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono we tabeli poniżej.
i ą Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfeikⁿacją układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z pozniższ klasyfikacją:
c
- Bardzo często (≥1/10) z
- Często (≥1/100 do <1/10) s
- Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) pᵘ
- Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) ch
- Bardzo rzadko (<1/10 000) dᵒ
- Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępny danych)
nᵃ
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA |
Działanie niepożądane a i |
Kategoria częstości |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
Zapalenie żołądka i jelit | Często |
| Postępująca leukoeneⁿalopatiacef wieloogniskowa oˡ |
Nieznana | |
| Półpasiec w | Nieznana | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
Limfopenia z o |
Często |
| Leukopenpia | Często | |
| Trombocytopenia o |
Niezbyt często | |
| Zaburzenia układu immunologicznego a w |
Nadwrażliwość | Niezbyt często |
| Aneᵍaksjaafil | Nieznana | |
| Dnsznośću | Nieznana | |
| ż ipoksjaH | Nieznana | |
| Niedociśnienie tętnicze | Nieznana | |
| Obrzęk naczynioruchowy | Nieznana | |
| Zaburzenia układu nerwowegoz e |
Uczucie pieczenia | Często |
| Zaburzenia naczyniowe b y |
Nagłe zaczerwienienie skóry | Bardzo często |
| Uderzenia gorąca | Często | |
| Zaburzenia układu z oddechowego, klacki piersiowejt i i śródpiersia n |
Nieżyt nosa | Nieznana |
| Zaburzenia żołądka i jelitzceltkdᵘor | Biegunka | Bardzo często |
| Nudności | Bardzo często | |
| Bóle w nadbrzuszu | Bardzo często | |
| Ból brzucha | Bardzo często | |
| Wymioty | Często | |
| Niestrawność | Często | |
| Zapalenie żołądka | Często | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych |
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej |
Często |
| Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej |
Często | |
| Polekowe uszkodzenie wątroby | Nieznana |
P
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
Świąd | Często |
|---|---|---|
| Wysypka | Często | |
| Rumień | Często | |
| Łysienie | Często | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
Białkomocz | u Często t o |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
Uczucie gorąca | r Często oᵇ |
| Badania diagnostyczne | Obecność ciał ketonowych w moczu |
Bardzo często dᵒ |
| Obecność albuminy w moczu | Często e |
|
| Zmniejszenie liczby białych krwinek |
Często i n e |
z Opis wybranych działań niepożądanych c z Nagłe zaczerwienienie skóry
uˢ
p W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienioa skóry (34% w porównaniu do 4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pdacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż placebo. Objaw ten opisywany jest zwykle jaako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. unczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia te pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w a pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których tak się stało, nagłe zaczerwienienie skóry może nⁱ
powtarzać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z nagłym e zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów oˡ
leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Częstość wᵤ, obserwowano występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w z postaci uogólnionego rumienia, wysypki i (lub) świąd u mniej niż 1% pacjentów o leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4p.2, 4.4 i 4.5).
o Zaburzenia żołądka i jelit
g
Częstość występowania zdarzeń ze strnonᵉy układu pokarmowego [np. biegunka (14% w porównaniu do 10%), nudności (12% w porówn 4a%n)iu, w doym9%iot)y, bóle w nadbrzuszu (10 w porównaniu do 6%), ból aż brzucha (9% w porównaniu do (8% w porównaniu do 5%) oraz niestrawność (5% w w porównaniu do 3%)] była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż u pacjentów otrzymujących place pbioe.r Zwasbzuyzrmzenia ze strony układu pokarmowego pojawiały się zwykle na początku y leczenia (głównie w miesiącu). U pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony bᵉ
układu pokarmowego, objaw te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większoścyi pacjentów z objawami ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było z łagodne lub umiarkowane. Cztery procent (4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało c leczenie z powodui zaburzeń ze strony układu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia ze strony układu n pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1% z pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.2).
eᶜ
l Czynność wątroby
t
daunyᵏch uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów z
Z
podwyższoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były <3 razy większe niż górna oᵈ
granica normy. Zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności transaminaz Pʳwątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥3 razy górna granica normy obserwowano u, odpowiednio, 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Z powodu zwiększonej aktywności transaminaz leczenie przerwano w <1% przypadków zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności transaminaz ≥3 razy GGN z równoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy GGN.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (równoczesne zwiększenie aktywności u t transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie o przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenria.
oᵇ Limfopenia
liczbę
dᵒ W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylue śrₑe,d lnicizab laiczba i limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ognólni limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Śreednia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczb lęec lzimonfyocczhytów <0,5 × 109 /l c stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów z fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 10⁹/l wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i u ani uˢ
jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo.
oᵖ
W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów d leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba a limfocytów <0,91 × 10⁹/l). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/l do <0,91 × 10⁹/l) n zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/l do utrzymująacą
<0,8 × 10⁹/l) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11% pacjentów;
i ciężką limfopenię (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/l) n się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z cięż pkoąd licmzafesopkeonnitąyn wuiaęckjsizość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 10⁹/l oˡ leczenia.
w Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem (n= d1im8z5e)tylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, pᵒ
odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/l do <0,4 × 10⁹/l) lub istotne (<0,2 × 10⁹/l) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częśociej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu g <0,2 × 10⁹/l u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 10⁹/l u 25% pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą limfocytów poniżej nᵉ
DGN, u których przerwano leczenież fumaranem dimetylu, monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do wartości DGN (patarz punkt 5.1).
w Zakażenia, w tym PML i zakażenia oportunistyczne
eᶻ
Zgłaszano przypadki zakabżenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu y (patrz punkt 4.4). PMzL może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań c klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężnkⁱiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie <0,5 × 10⁹/l przez z 3,5 roku). Po wprowadzeniu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej i łagodnej c limfopenii (e>0,5 × 10⁹/l do < DGN według zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratoriulm).
tacjentów
ᵁ kiulkᵏu p z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/l, pooᵈdczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 109 /l) i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii (<0,5 × 10⁹/l do <DGN). W efekcie u
Pʳ
tych pacjentów występował podwyższony stosunek limfocytów CD4+/CD8+.
Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat.
W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas trwającego długoterminowego badania uzupełniającego, w którym 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym jest leczonych fumaranem dimetylu, około 5% z nich zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie u zachorowania na półpasiec o nasileniu przeważnie łagodnym lub umiarkowanym. U większości oᵗ pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była
ʳ wyższa niż DGN. U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów poniżej wartości oᵇ DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką. Po wprowadzeniu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły dᵒ po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu do obrotu. Jednak w meomencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 1ⁱ0⁹/l do <0,8 × 10⁹/l) lub ciężka (od <0,5 × 10⁹/l do 0,2 × 10⁹/l) (patrz punkt 4.4). eⁿ z c Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych z (1+s lub porównaniuuₒ
W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu więcej) było p większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w d placebo (10%). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych.
dᵒ
a Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu n bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), naatomiast stężenia parathormonu (PTH) i zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach we sⁿtosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu o paˡrametrów utrzymywały się w granicach normy. w z o W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby p granulocytów kwasochłonnych.
gᵒ
Dzieci i młodzież
nᵉ
W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek, przeprowadzonym u dzieci i mło 2d4az0iżeży z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następniew mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia; populacja badana n=78), profil bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów wydawał się podobny do obserwowanego z wcześniej u pacjentów dorosłych.
bgᵉo
Schemat badania kliniczne u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u y dorosłych. Z tego wzzgłloędu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania c klinicznego przyczyni się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie działań niepożądanych i między populacjną dzieci i młodzieży a populacją dorosłych.
z c Następującee zdarzenia niepożądane były zgłaszane częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populaclji dorosłych:
t
- Ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 36% u pacjentów k u l3e1c%zonych interferonem beta-1a.
- Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec oᵈ u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból brzucha i wymioty Pʳ najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu.
- Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a.
Wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu.
- Bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu wobec 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a.
W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem młodzieży w wieku od 13 do 17 lat z RRMS (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy u na dobę przez pozostały czas leczenia; grupa badana pod kątem bezpieczeństwa, n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie uzupełniające (240 mg dwa razy na dobę; grupa badana pod kątemoᵗ bezpieczeństwa, n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów
ʳ dorosłych.
oᵇ
o Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Nie określono d dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. e i
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych eⁿ z c Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stos munekduyc kzonrezgyoścsi odwoi rnynzyyka stosowania krajowego produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu p zgłaszać pᵘ
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. dᵒ
nᵃ
aₙᵤ
Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach były zgodne z profilem znanych działań niepożądanych fumnaⁱjęra dimetylu. Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć elimienac fumaranu dimetylu, jak również nie jest l znane antidotum. W razie przedawkowani kali znaiclezcnayc sihę. wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego, stosownie do wskazań wᵒ z pᵒ
5.1 Farmakodynamika
gᵒ
nᵉ
Grupa farmakoterapeutyczna: leki imżmunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX07
wᵃ
Mechanizm działania
z
Mechanizm terapeutycznbegᵉo działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badayń przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt fumaranu dimetylu wynika głównie z akztywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid c derived 2) like 2]. i Walyekżanzyacnho, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnenj z od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]).
z c Działanie faermakodynamiczne
l t na układ odpornościowy
Dᵂzi bauałdaᵏannieiach przedklinicznych i klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne fumaranu dimetylu. W modelach przedklinicznych fumaran dimetylu i fumaran mooᵈnometylu, który jest głównym metabolitem fumaranu dimetylu, silnie hamowały aktywację komórek układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin w
Pʳ
odpowiedzi na bodźce zapalne. Co więcej, w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą fumaran dimetylu wpływał na fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzał produkcję komórek przeciwzapalnych (TH2). Fumaran dimetylu wykazywał działanie terapeutyczne w wielorakich modelach urazów zapalnych i neurozapalnych. W badaniach III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE,
CONFIRM oraz ENDORSE) po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej, osiągając następnie plateau. W tych badaniach pacjentów, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu, gdy liczba limfocytów spadła poniżej DGN (910 komórek/mm³), monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do DGN. u t o Rycina 1 przedstawia odsetek pacjentów, u których oszacowano metodą Kaplana-Meiera osiągnięcire DGN bez przedłużającej się ciężkiej limfopenii. Wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery oᵇ baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute
Lymphocyte Count, ALC) w trakcie leczenia przed odstawieniem fumaranu dimetylu. Szacowaᵤny dᵒ
odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości DGN (ALC ≥ 0,9 × 10⁹/l) w tygodni 12. i 24., z łagodną, umiarkowaną lub ciężką limfopenią w punkcie RBL, przedstawi eosntyym jeasttoer wa tabeli 1, i tabeli 2 i tabeli 3, z 95% punktowymi przedziałami ufności. Błąd standardowy Kaplana-Meiera w odniesieniu do funkcji przeżycia obliczano za pomocą wzoru Greenwoodea.ⁿ z c Ryc. 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których nastąpził powrót od wartości w punkcie wyjściowym RBL do wartości ≥910 komórek/mm³ ᴰᴳᴺ uˢ
ᵖ dᵒ
nᵃ
a ⁱ
eⁿ
l
wᵒ
ᶻ pᵒ
o
ᵍ nᵉ
aż
w Tabela 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, pazcjentów
łagodna limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem z długotrwałą ciężką limfopenią bᵉ
| y Liczba zagrożonycz pacjentów zh łagodną limfopeniąᵃc i |
Okres wyjściowy N=86 |
Tydzień 12 N=12 |
Tydzień 24 N=4 |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągancychją DGN (95% Cz)I c |
0,81 (0,71; 0,89) |
0,90 (0,81; 0,96) |
ᵃ Pacjenci z ALC <910 i ≥800 komórek/mm 3 w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą e ciężką limlfopenią.
t:
2 Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, uᵏ
umiarkowana limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z
ᵀᵃᵇᵉˡᵃ
oᵈ wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią r P
| Liczba zagrożonych pacjentów z umiarkowaną limfopeniąᵃ |
Okres wyjściowy N=124 |
Tydzień 12 N=33 |
Tydzień 24 N=17 |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągających DGN (95% CI) |
0,57 (0,46; 0,67) |
0,70 (0,60; 0,80) |
ᵃ Pacjenci z ALC <800 i ≥500 komórek/mm³ w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.
Tabela 3: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, ciężka limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią u t o
| Liczba zagrożonych pacjentów z ciężką limfopeniąᵃ |
Okres wyjściowy N=18 |
Tydzień 12 N=6 |
Tydzień 24r N=4 oᵇ |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągających DGN (95% CI) |
0,43 (0,20; 0,75) |
0,62 (0,35;ą 0,88) dᵒ |
ᵃ Pacjenci z ALC <500 komórek/mm³ w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwał ciężką limfopenią. e i
| Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania | eⁿ z |
|---|---|
| cz | |
| Przeprowadzono dwa dwuletnie randomizowane badania kliniczne z zastosowazniem podwójnie ślepej | |
| próby, kontrolowane placebo (DEFINE z udziałem 1234 pacjentów i CONFIsRMcą | udziałem |
| 1417 pacjentów) z RRMS. W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z postępują | postacią stwardnienia |
pᵘ
rozsianego.
dᵒ
Skuteczność (patrz tabela poniżej) i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS a (Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej n 1 rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub u których badanie mózgu MRI a wykonane w ciągu 6 tygodni poprzedzających randomizację, wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+ iₙₒ
(po wzmocnieniu gadolinem). Badanie CONFIRM prow leakdnzoż metodą podwójnie ślepej próby e (tj. badacz lub lekarz oceniający odpowiedź na badany te nie wie, który lek pacjent przyjmuje) z zastosowaniem leku porównawczego, octanu glatirameorˡu.
w Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu DEFINE przedstawiały się
ᵤoᶻ
następująco: wiek 39 lat, czas trwania choroby 7,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,0. Ponadto u 16% p pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5, 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem gᵒ
w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u e 36% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia n liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4).
aż
Średnie wartości charakterystykwi wyjściowej pacjentów w badaniu CONFIRM przedstawiały się następująco: wiek 37 lat, czasz trwania choroby 6,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,5. Ponadto u 17% wynik w skali EDSS wynosił >3,5, u 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było wcześniej leczonychb iᵉnnymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia y rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% pacjentów włączonyczh do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba c zmian Gd+ wynosiła 2,4).
nⁱ
z W porównaniu do placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą i c statystyczniee istotną redukcję względem: pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu DEFINE, l czyli odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach, oraz pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CONFIRM, czyli rocznego wskaźnika rzutów (nawrotów) (ang.
kᵗ
relapse rate, ARR) po 2 latach.
aWndnuᵘaadlaizneiud
o b CONFIRM wskaźnik ARR dla octanu glatirameru i dla placebo wynosił odpowiednio Pʳ0,286 i 0,401, co odpowiadało redukcji o 29% (p=0,013), i co jest zgodne z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL).
| (DEFINE) | (CONFIRM) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Fumaran dimetylu |
Placebo | Fumaran dimetylu |
Octan glatirameru |
|
| 240 mg dwa razy dziennie |
240 mg dwa razy dziennie |
||||
| Kliniczne punkty końcoweᵃ | |||||
| Liczba pacjentów | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Roczny wskaźnik rzutów (nawrotów) |
0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | u 0,286* oᵗ |
| Częstość względna (95% CI–przedział ufności) |
0,47 (0,37; 0,61) |
0,56 (0,42; 0,74) |
0,71 ʳ (0,55; oᵇ3) 0,9 |
||
| Odsetek nawrotów | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,51 (0,40; 0,66) |
0,66 (0,51; 0,86) |
0,71 dᵒ (0,55; 0,92) |
||
| Odsetek przypadków 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niepełnosprawności |
0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# ⁱ eⁿ z c |
e 0,156# |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,62 (0,44; 0,87) |
0,79 z (0,52; 1,19) uˢ |
0,93 (0,63; 1,37) |
||
| Odsetek przypadków 24-tygodniowej potwierdzonej progresji niepełnosprawności |
0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# ᵖ dᵒ |
0,108# |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,77 (0,52; 1,14) |
nᵃ a |
0,62 (0,37; 1,03) |
0,87 (0,55; 1,38) |
|
| Punkty końcowe MRIᵇ | i n |
||||
| Liczba pacjentów | 165 | 152 e | 144 | 147 | 161 |
| Średnia (mediana) liczba nowych lub na nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w ciągu 2 lat |
16,5 (7,0) |
3,2 (1,0)*** oˡ w oᶻ p |
19,9 (11,0) |
5,7 (2,0)*** | 9,6 (3,0)*** |
| Średnia częstość zmian (95% CI–przedział ufności) |
0o 5,1 g0,10; 0,23) ( |
0,29 (0,21; 0,41) |
0,46 (0,33; 0,63) |
||
| Średnia (mediana) liczba zmian Gd w ciągu 2 lat |
1,8 (0) e n ż |
0,1 (0)*** | 2,0 (0,0) |
0,5 (0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Iloraz szans (95% CI–przedział ufności) |
a w |
0,10 (0,05; 0,22) |
0,26 (0,15; 0,46) |
0,39 (0,24; 0,65) |
|
| Średnia (mediana) liczba z nowych hipointensywnych e zmian w obrazach T1- b zależnych w ciągu 2 lat y |
5,7 (2,0) |
2,0 (1,0)*** |
8,1 (4,0) |
3,8 (1,0)*** |
4,5 (2,0)** |
| Średnia częstość zmianz (95% CI–przedziac ufności)ł |
0,28 (0,20; 0,39) |
0,43 (0,30; 0,61) |
0,59 (0,42; 0,82) |
||
ᵃWszystkie analinzyⁱ klinicznych punktów końcowych przeprowadzono na populacji ITT; b Do celów analizy wynikózw MRI wykorzystano kohortę badaną MRI
- P-wartość <0,05; ** P-wartość <0,01; *** P-wartość <0,0001; # statystycznie nieistotna eᶜ
l Do otwartego niekontrolowanego 8-letniego badania kontynuacyjnego (ENDORSE) włączono
ᵗ 1736 kwalifikujących się pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli w badaniach podstawowych
ᵏ (DEFINE i CONFIRM). Pierwszorzędowym celem badania była ocena długoterminowego
ᵘ boeᵈzpieczeństwa fumaranu dimetylu u pacjentów z RRMS. Spośród 1736 pacjentów około połowa (909, 52%) była leczona przez 6 lat lub dłużej. We wszystkich 3 badaniach 501 pacjentów było stale Pʳ
leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę, a 249 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali placebo w badaniach DEFINE i CONFIRM, otrzymywało 240 mg dwa razy na dobę w badaniu ENDORSE. Pacjenci, którzy otrzymywali stałe leczenie dwa razy na dobę byli leczeni maksymalnie 12 lat.
Podczas badania ENDORSE ponad połowa wszystkich pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę nie miała nawrotu choroby. W przypadku pacjentów stale leczonych dwa razy na dobę we wszystkich trzech badaniach, skorygowany wskaźnik ARR wynosił 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) w badaniach DEFINE i CONFIRM oraz 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) w badaniu ENDORSE. W przypadku pacjentów wcześniej leczonych placebo skorygowany wskaźnik ARR u zmniejszył się z 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) w badaniach DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% CI:oᵗ 0,116; 0,190) w badaniu ENDORSE. r oᵇ W badaniu ENDORSE u większości pacjentów (>75%) nie potwierdzono progresji niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy). dᵒ Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim e wzrostem i średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE. Wyniki badannia MRI (do 6. roku, obejmujące 752 pacjentów, którzy zostali wcześniej, w ramach badań DEFeINE i CONFIRM, uwzględnieni w kohorcie, w której wykonywano badanie MRI) wykazały, że więkzszość pacjentów c (około 90%) nie miała zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. Wz ciągu 6 lat skorygowana roczna średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-uˢ
zależnych i nowych zmian w obrazach T1-zależnych pozostawała niska.
oᵖ
Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą:
d W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano utrzymujące się działanie terapeutyczne wobec nawrotów, natomiast nie określono dokładnie n skuteczności działania pod względem czasu do utrzymującej się prᵃzez 3 miesiące progresji niepełnosprawności ruchowej. Na potrzeby schematu badań, sailnie aktywną chorobę zdefiniowano jak i następuje:
- pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roekuⁿʷoraz z jedną lub więcej zmianami w obrazach mózgu po wzmocnieniu gadolinem (God+ˡ ) badaniu MRI (n=42 w badaniu DEFINE; n=51 w badaniu CONFIRM) lub w
- pacjenci z brakiem odpowiedzi na pełne i odzpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia) beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz z co pᵒ najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI mózgowia i co najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością rzutów w gᵒ poprzednim roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE; n=141 w badaniu CONFIRM).
nᵉ
ż Dzieci i młodzież
wᵃ
Bezpieczeństwo i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS oceniano w z randomizowanym, otwartyme badaniu prowadzonym z czynnym lekiem kontrolnym (interferon beta-1a) w grup paacchje rnótwównbolrezgyłydczhie zlo undoziałem pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat. Stu pięćdziesięciu p losowo do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg dwa y razy na dobę doustnize) lub do grupy stosującej interferon beta-1a (30 μg domięśniowo raz w tygodniu) c przez 96 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w i 96. tygodniu nien wystąpiły nowe lub nowo powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2-z zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego. Przedstawiono statystyki opisowe, c ponieważ neie zaplanowano wstępnie hipotezy potwierdzającej dla pierwszorzędowego punktu końcowegol .
t Odseuteᵏk pacjentów w populacji ITT bez nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 12,8% dla foumᵈwaoranu dimetylu w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a. Średnia liczba nowych lub no powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku do wartości
Pʳ
wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek (populacja ITT z wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu i 32,6 dla interferonu beta-1a.
Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.
Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej 18 lat) otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). u t o 5.2 Właściwości farmakokinetyczne r esterazy oᵇ Podawany doustnie fumaran dimetylu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez i jest przekształcany do metabolitu pierwotnego, fumaranu monometylu, który jest również czynny.
dᵒ
Fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po doustnym podaniu fumaranu dimetylu, a zatem wszystkie analizy farmakokinetyki dotyczące fumaranu dimetylu byłye i przeprowadzane na podstawie osoczowych stężeń fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne pochodziły od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz zdrowych ochotników. eⁿ z c Wchłanianie z uˢ
Tₘₐₓ fumaranu monometylu wynosi 2 do 2,5 godzin. Ponieważ kapsułki dojelitowe twarde fumaranu dimetylu zawierają tabletki powlekane dojelitową powłoczką ochronną, wchłanianie rozpoczyna się oᵖ
dopiero, gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny). Po podaniu dawki 240 mg d dwa razy dziennie z posiłkiem mediana maksymalnego stężenia (Cₘₐₓ) wynosiła 1,72 mg/l, a a całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) n wynosiła 8,02 mg.h/l u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Łącznie Cₘₐₓ i AUC zwiększały się w a przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (120 mg do 360 mg). W badaniach i z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym dwie danwki po 240 mg podawano w odstępie 4 godziny jako część schematu dawkowania TID (trzy raezy dziennie). Wynikiem tego była minimalna l akumulacja ekspozycji, dająca w rezultacie zwiększenoie mediany Cₘₐₓ o 12% w porównaniu do schematu dawkowania BID - dwa razy dziennie (1,7w2 mg/l w schemacie BID w porównaniu do 1,93 mg/l w schemacie TID) bez wpływu na bezpieczeństwo.
oᶻ
p Pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej jednak fumaran dimetylu powinno się przyjmować z posiłkiem, gdyż poprawia to tolerancję odnośnie gᵒ
działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.2).
nᵉ
Dystrybucja aż
w Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu waha się pomiędzy z 60 l a 90 l. U ludzi wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza na ogół waha się w przedziale od 27% do 40%. bᵉ
y Metabolizm z
cᵢₘ
i W orga wnyizdmaliaen laundzk fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany i mniej niż 0,1% z dawki jest z moczem w postaci niezmienionej, jako fumaran dimetylu. Jest on wstępnie c metabolizoewany przez esterazy, obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie plrózwedostaje się do krążenia układowego. Dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem
| cyklu kwas kᵗ kwasu omcedetnaibaojąlictywm ludzkim osoczu zidentyfikowano glukozę. Do innych krążących metabolitów należały olakuf,u kmwaarosuwy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kolejnego produktu tego sz |
trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniu pojedynczą dawkę 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem C¹⁴ jako główny fumarowego, odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy |
|---|
Pʳ
czym główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).
Eliminacja
Wydychanie CO₂ to główna droga eliminacji fumaranu dimetylu, którą wydalane jest 60% dawki.
Wydalanie z moczem i z kałem to wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.
Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (około 1 godziny) i po 24 godzinach w organizmie większości osób nie ma już pozostałości fumaranu monometylu. Po u t podawaniu wielokrotnych dawek fumaranu dimetylu jako część schematu dawkowania nie następujeo akumulacja leku macierzystego ani też fumaranu monometylu. r oᵇ Liniowość
dᵒ Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy podawaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek w badanym zakresie dawek, od 120 mge do 360 mg.
i
Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów eⁿ zmiennąz
c W oparciu w wyniki analizy wariancji (ANOVA) masa ciała jest główną z wpływającą na ekspozycję (wyrażoną w Cₘₐₓ i AUC) u pacjentów z RRMS, ale czynnik ten nie wpływał na oceniane uˢ
w badaniach klinicznych miary bezpieczeństwa i skuteczności.
ę oᵖ
Płeć i wiek nie wpływały w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetyk fumaranu dimetylu. Nie d przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
nᵃ
Dzieci i młodzież
a i Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu podawanegon w dawce 240 mg dwa razy na dobę został oceniony w niewielkim, otwartym niekontrolow fuanmyamra bnauedainmiuet zyl uudziałem pacjentów w wieku od l 13 do 17 lat (n=21) z RRMS Farmakokinetyka o d w tej grupie młodzieży była podobna do wcześniej obserwowanej u pacjentów dworosłych (Cₘₐₓ: 2,00±1,29 mg/l; AUC₀₋₁₂ₕ:
3,62±1,16 h.mg/l, co odpowiada całkowitemu dzieznnemu AUC równemu 7,24 h.mg/l).
pᵒ
Zaburzenia czynności nerek
o ,
Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, którą eᵍ
usuwane jest mniej niż 16% podanej dawki nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z n zaburzeniami nerek. ż
Zaburzenia czynności wątroby wᵃ
z Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450b (CᵉYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami wątroby.
y z c 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
nⁱ
z W badaniach klinicznych nie obserwowano niepożądanych działań opisanych poniżej w punktach c „Toksykoloegia” oraz „Toksyczny wpływ na reprodukcję”, natomiast działania te obserwowano u zwierząt plrzy ekspozycji na poziomie podobnym do stężeń klinicznych.
t Dziaułaᵏnie mutagenne
Woᵈyniki badań in vitro z zastosowaniem testu Amesa (test aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków) były dla fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu ujemne. Wyniki testu mikrojąderkowego Pʳ
in vivo u szczurów były dla fumaranu dimetylu ujemne.
Działanie rakotwórcze
Badania rakotwórczości fumaranu dimetylu prowadzono na myszach i szczurach przez okres do dwóch lat. Fumaran dimetylu podawano myszom w doustnych dawkach 25, 75, 200 i 400 mg/kg m.c./dobę oraz szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg m.c./dobę. U myszy częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek zwiększała się po dawce 75 mg/kg m.c./dobę, przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej zalecanej dawce u ludzi. U szczurów częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek i gruczolaków jąder z komórek Leydiga zwiększała się po dawce u 100 mg/kg m.c./dobę – ekspozycji około 2 razy większej niż po zalecanej dawce u ludzi. Znaczenie oᵗ wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane. r oᵇ Częstość występowania brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej części żołądka) zwiększała się u myszy przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi, a u dᵒ
szczurów - przy ekspozycji poniżej tej dawki (w oparciu o AUC). U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni. e i n Toksykologia e z c Niekliniczne badania na gryzoniach, królikach i małpach prowadzono z zastosozwaniem fumaranu dimetylu w postaci zawiesiny (fumaran dimetylu w 0,8% roztworze hydroksysp prosópwylometylocelulozy) kapsułkiu.
podawanej drogą doustną przez zgłębnik. Badanie przewlekłego stosowania u prowadzono z zastosowaniem podawanego doustnie fumaran dimetylu w postaci podawanoiuᵖ
d Zmiany w nerkach obserwowano po wielokrotnym doustnym fumaranu dimetylu u myszy, szczurów, psów i małp. Regenerację nabłonka kanalików nerkowych, sugerującą uszkodzenie, nᵃ
obserwowano u wszystkich gatunków. Rozrost kanalików nerkowych obserwowano u szczurów, którym produkt ten podawano przez całe życie (badanie dwulaetnie). U psów, które przez 11 miesięcy i otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylnu, wyliczona graniczna dawka, przy której stwierdzano zanik kory, była trzykrotnie większa niż daweka zalecana (w oparciu o AUC). U małp, które przez 12 miesięcy otrzymywały codziennie dousotnˡą dawkę fumaranu dimetylu, zaobserwowano martwicę pojedynczych komórek przy dawkach dwwukrotnie większych niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Włóknienie śródmiąższowe i zanik kory z obserwowano przy dawce sześciokrotnie większej niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest pᵒ
znane.
o g W jądrach szczurów i psów obserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Efekty te obserwowano u szczurów po dawkach podobnych do dawki zalecanej, a u psów po dawkach nᵉ
trzykrotnie wyższych od dawki zależcanej (w oparciu AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.
wᵃ
Zmiany zaobserwowane w przedżołądku myszy i szczurów w ramach badań trwających przez z 3 miesiące i dłuższych obejemowały rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazję) i znaczne zgrubienie warstwy rogowbej (hiperkeratozę); stany zapalne oraz występowanie brodawczaka płaskonabłonkowego i raka. U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni.
y nazreprodukcję
c Toksyczny wpływ
nᵢⁱₑ
z Doustne podawan fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg m.c./dobę c przed parzeeniem i w okresie parzenia nie miało wpływu na płodność samców, aż do najwyższej badanej dalwki (co najmniej dwa razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Doustne t podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę przed k14-dniowym okresie parzenia i do 7. dnia ciąży, powodowało zmniejszenie liczby faz płodnych w mpoakidrrazełᵘeysnieiem, w oraz zwiększało liczbę zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym po noajwyższej badanej dawce (11 razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Zmiany te nie negatywnego wpływu na płodność ani na liczbę żywych płodów.
Pʳ
Wykazano, że u szczurów i królików fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi płodu, przy czym stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił odpowiednio 0,48-0,64 i 0,1. Nie obserwowano wad rozwojowych po żadnej dawce fumaranu dimetylu u szczurów ani u królików. Podawanie fumaranu dimetylu w doustnych dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy wywoływało działania niepożądane u samic po dawkach czterokrotnie wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC oraz prowadziło do niskiej masy ciała płodów oraz opóźnienia kostnienia (w obrębie kości śródstopia i paliczków kończyn tylnych) po dawkach 11-krotnie wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC. Niższą masę ciała płodów i opóźnienie kostnienia uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na u matkę (zmniejszenie masy ciała i ilości przyjmowanego pokarmu). oᵗ r ₜ Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg m.c./dobę ciężarnym samicom oᵇ królika w okresie organogenezy nie wpływało w żaden sposób na rozwój zarodka i płodu, natomias prowadziło do zmniejszenia masy ciała u matek po dawkach siedmiokrotnie wyższych od dawki dᵒ zalecanej, a do większej liczby poronień po dawkach 16-krotnie wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC. e i n Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę e samicom szczura w trakcie ciąży i laktacji prowadziło do obniżenia masy ciała u potomstwa w pokolezniu F1 oraz c opóźnienia dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1 po dawkach 11-krotnize wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC. Nie wykazano wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1. Niższą uˢ
masę ciała potomstwa uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na matkę.
oᵖowi
Dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran d dimetylu od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co u ludzi odpowiada wiek około 3 lat i powyżej) a wykazały podobną toksyczność wobec narządu docelowego (w nerkach i przedżołądku), jak u n dorosłych zwierząt. W pierwszym badaniu fumaran dimetylu nie wpływał na rozwój, efekty neurobehawioralne ani płodność samców i samic aż do najwyażsczhej dawki 140 mg/kg m.c./dobę (około i 4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi na podstawie ograniczony danych dotyczących AUC u dzieci i młodzieży). Podobnie w drugim badaniu u młodych samceóⁿw szczurów nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe samców aż doo nˡajwyższej dawki fumaranu dimetylu wynoszącej 375 mg/kg m.c./dobę (około 15-krotnośwć przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży). Zaobserwowano jezdnak zmniejszoną zawartość minerałów i gęstość szczurów kości w kości udowej i kręgach lędźwiowych u młodych samców szczurów. Zmiany w densytometrii pᵒ
kości obserwowano również u młodych po doustnym podaniu fumaranu diroksymelu, innego estru kwasu fumarowego, który jest metabolizowany do tego samego aktywnego metabolitu gᵒ
fumaranu monometylu in vivo. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w zakresie zmian densytometrycznych u młodych szczurów wynosi około 1,5-krotności ciała,nᵉ
przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży. Możliwy jest związek efektów kostnych z niższą masą aż ale nie można wykluczyć udziału efektu bezpośredniego.
Wyniki dotyczące kości mają ogwraniczone znaczenie dla pacjentów dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży znaczenie tych wyników nie jest znane.
ᶻ bᵉ
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
y z c 6.1 Wykaz substancji pomocniczych
nⁱ
z Zawartość kapsułki
c e Celuloza, ml ikrokrystaliczna
t sodowa
k KKroolosukidaarlmneylobzeazwodny krzemu dwutlenek
Magnezu stearynian
Kowᵈasu metakrylowego i metylu metakrylanu kopolimer r Trietylu cytrynian
P
Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer dyspersja
Talk
Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E171)
Błękit brylantowy FCF (E133) u oᵗ Nadruk kapsułki (czarny tusz)
ʳ oᵇ Szelak
Żelaza tlenek czarny (E172)
dᵒ
Glikol propylenowy
Potasu wodorotlenek e
uˢ
6.3 Okres ważności
ᵖ 2 lata
dᵒ
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
przechowywanianᵃ
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produaktu leczniczego.
i
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fumaran dimetylu Teva 120 mg kapsułki dojelitowew, twarde
z 14 i 14x1 kapsułek w blistrach z PVC/PE/PVdC/-folii aluminiowej i 100 kapsułek w białej butelce pᵒ
z HDPE, zamkniętej polipropylenowym wieczkiem z uszczelnieniem indukcyjnym.
o Fumaran dimetylu Teva 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde
eᵍ
n 56 i 56x1 i 196 kapsułek w blistrachż z PVC/PE/PVdC/-folii aluminiowej i 100 i 168 kapsułek w białej butelce z HDPE, zamkniętej polipropylenowym wieczkiem z uszczelnieniem indukcyjnym.
wᵃ
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
z
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
c i n z 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA eᶜ DO OBROTU
DOPl USZCZENIE
t TEVA GmbH
Grafu-Aᵏrco-Str. 3
⁸⁹⁰⁷⁹ Ulm
Noiᵈemcy
Pʳ
8. Numer pozwolenia
EU/1/22/1702/001
EU/1/22/1702/002
EU/1/22/1702/003
EU/1/22/1702/004
EU/1/22/1702/005
EU/1/22/1702/006
EU/1/22/1702/007 u EU/1/22/1702/008 oᵗ r TU oᵇ 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBRO I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
dᵒ Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: e nⁱ
e 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU z c CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO z s u Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
ᵖ dᵒ
nᵃ
a ⁱ
eⁿ
l
wᵒ
ᶻ pᵒ
o
ᵍ nᵉ
ż
wᵃ
ᶻ bᵉ
y z c nⁱ
z
eᶜ
l
kᵗ
ᵘ oᵈ
Pʳ
u oᵗ
ʳ oᵇ
dᵒ
e ⁱ
eⁿ
z c z
uˢ
ᵖ dᵒ
nᵃ
Dimethyl fumarate Teva, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 120 mg fumaranu dimetylu.
Dimethyl fumarate Teva, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera 240 mg fumaranu dimetylu .
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułka dojelitowa, twarda (kapsułka dojelitowa)
Dimethyl fumarate Teva, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Kapsułki 21,4 mm, z zielonym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „DMF 120” na korpusie zawierające białe do białawych minitabletki.
Dimethyl fumarate Teva, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Kapsułki 23,2 mm, z zielonym wieczkiem i zielonym korpusem, z czarnym nadrukiem „DMF 240” na korpusie zawierające białe do białawych minitabletki.
Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Teva jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS).
Leczenie powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.
Dawkowanie
Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.
Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. W ciągu miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej 240 mg dwa razy na dobę.
Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Teva należy przyjmować z jedzeniem (patrz punkt 5.2).
U pacjentów, u których występuje nagłe zaczerwienienie skóry lub działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, przyjmowanie produktu leczniczego Dimethyl fumarate Teva z jedzeniem może poprawić tolerancję leku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w wieku 55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni na fumaran dimetylu inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy jednak zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych jest takie samo, jak u dorosłych.
Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Dimethyl fumarate Teva jest podawany doustnie.
Kapsułkę należy połykać w całości. Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa minitabletek (znajdujących się wewnątrz kapsułki) zapobiega wystąpieniu podrażnienia przewodu pokarmowego.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML).
Badania krwi/analizy laboratoryjne
Czynność nerek
W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Czynność wątroby
W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy - GGN) i bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu kilku dni, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Limfocyty
U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4.8). Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, w tym oznaczenie liczby limfocytów.
Jeżeli liczba limfocytów okaże się poniżej prawidłowego zakresu, należy przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadać możliwe przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów należy zachować ostrożność. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limfopenią (liczbą limfocytów <0,5 × 10⁹/L).
Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące należy wykonywać pełną morfologię krwi w tym oznaczenie liczby limfocytów.
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje:
- U pacjentów z długotrwałą, ciężką limfopenią (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L), która utrzymuje się przez ponad sześć miesięcy, należy zaprzestać leczenia.
- U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmniejszeniem liczby limfocytów ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L, które utrzymuje się przez ponad 6 miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fumaranem dimetylu.
- U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej).
Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości (patrz punkt 5.1). Gdy to nastąpi i gdy brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego wdrożenia leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej.
Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI)
Przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu 3 miesięcy) do celów porównawczych. Należy rozważyć konieczność wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie MRI może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.
Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała limfopenia o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.
Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu limfopenii, są następujące:
- okres trwania terapii fumaranem dimetylu. Przypadki PML wystąpiły po upływie od około 1 roku do 5 lat leczenia, choć rzeczywista zależność pomiędzy wystąpieniem PML a okresem trwania leczenia nie jest znana,
- istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz
- wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz poniżej).
Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotowe wskazują na zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML.
W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą przypominać rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni do tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też poradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pacjent nie jest świadomy.
PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Należy wziąć pod uwagę, że nie zbadano wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana przeciwciał anty-JCV w surowicy u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia wirusem JCV.
Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu.
Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne
Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fumaranu dimetylu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu.
Przypadki PML zgłaszano u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML stanowi znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki PML występujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z limfopenią.
Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie immunomodulacyjne.
Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania laboratoryjne/badania krwi).
Ciężkie zaburzenia nerek lub wątroby
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a zatem należy stosować ostrożność stosując w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).
Ciężka czynna choroba układu pokarmowego
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem należy zachować ostrożność stosując w tej grupie pacjentów.
Nagłe zaczerwienienie skóry
Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpiło, objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej (patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawania kwasu acetylosalicylowego.
U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Te działania niepożądane nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizacji pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).
Reakcje anafilaktyczne
Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.8). Objawami mogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w dowolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia.
Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe anafilaksji, należy przerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8).
Zakażenia
W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości immunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.
Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/L lub <0,5 × 10⁹/L (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML (patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4).
Zakażenia półpaścem
Podczas stosowania fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). Większości z nich nie uznano za ciężkie, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Te działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym okresie leczenia.
Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest współistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczenie. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetylu do okresu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8).
Rozpoczęcie leczenia
Leczenie należy włączać stopniowo, aby ograniczyć występowanie nagłego zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).
Zespół Fanconiego
Podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołu Fanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynności nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może wystąpić osteomalacja hipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania przeciążeniowe. Co istotne, zespół Fanconiego może wystąpić bez zwiększonego stężenia kreatyniny czy niskiego współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiego i wykonać odpowiednie badania.
Leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne i kortykosteroidy
Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego leczenie rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zakażeń.
Szczepionki
Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień.
W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z RRMS, u pacjentów otrzymujących fumaran dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 miesięcy (n=38) lub niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33) wystąpiła porównywalna odpowiedź immunologiczna (definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy (antygen przypominający) i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-niezależny) różniła się w obu grupach. Pozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono niewielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 na korzyść pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon.
Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania żywych, atenuowanych szczepionek u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może zwiększać ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym fumaranem dimetylu, chyba że wyjątkowo zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką.
Inne pochodne kwasu fumarowego
Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo).
U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały potencjalnego ryzyka interakcji.
Wpływ innych substancji na fumaran dimetylu
W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu.
Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało farmakokinetycznego profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć potencjalne ryzyko związane z leczeniem kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z RRMS, stosującym fumaran dimetylu. Nie badano jednak dłuższego (>4 tygodnie) stosowania kwasu acetylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Jednoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne i lit) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek (np. białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.4 Badania krwi/analizy laboratoryjne).
Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia produktu leczniczego Dimethyl fumarate Teva, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.
Wpływ fumaranu dimetylu na inne substancje
Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne.
Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie jest oczekiwane, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Ciąża
Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży (od 300 do 1000 przypadków), pochodzące z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. W rejestrze ciąż u kobiet stosujących fumaran dimetylu udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym narażonych na fumaran dimetylu.
Mediana czasu trwania ekspozycji na fumaran dimetylu wynosiła 4,6 tygodnia ciąży, przy ograniczonej ekspozycji także po szóstym tygodniu (44 przypadki). Narażenie na fumaran dimetylu w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych czy działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko dłuższego narażenia na fumaran dimetylu lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względów ostrożności zaleca się unikać stosowania fumaranu dimetylu w okresie ciąży. Fumaran dimetylu można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla kobiety w ciąży przewyższają ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie fumaranu dimetylu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety karmiącej piersią.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu fumaranu dimetylu na płodność u ludzi. Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia płodności (patrz punkt 5.3).
Fumaran dimetylu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nagłe zaczerwienienia skóry (35%) oraz zdarzenia ze strony układu pokarmowego (tj. biegunka (14%), nudności (12%), ból brzucha (10%), bóle w nadbrzuszu (10%)). Objawy te występowały zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą występować okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia są nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądka i jelit (4%).
W badaniach klinicznych fazy II i III, kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran dimetylu otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (całkowita ekspozycja równoważna 11318 pacjentolat). Łącznie 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 5 lat, a 426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat. Obserwacje wynikające z badań klinicznych bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono w tabeli poniżej.
Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą klasyfikacją:
- Bardzo często (≥1/10)
- Często (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
- Bardzo rzadko (<1/10 000)
- Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA |
Działanie niepożądane | Kategoria częstości |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
Zapalenie żołądka i jelit | Często |
| Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa |
Nieznana | |
| Półpasiec | Nieznana | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
Limfopenia | Często |
| Leukopenia | Często | |
| Trombocytopenia | Niezbyt często | |
| Zaburzenia układu immunologicznego |
Nadwrażliwość | Niezbyt często |
| Anafilaksja | Nieznana | |
| Duszność | Nieznana | |
| Hipoksja | Nieznana | |
| Niedociśnienie tętnicze | Nieznana | |
| Obrzęk naczynioruchowy | Nieznana | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Uczucie pieczenia | Często |
| Zaburzenia naczyniowe | Nagłe zaczerwienienie skóry | Bardzo często |
| Uderzenia gorąca | Często | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia |
Nieżyt nosa | Nieznana |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Bardzo często |
| Nudności | Bardzo często | |
| Bóle w nadbrzuszu | Bardzo często | |
| Ból brzucha | Bardzo często | |
| Wymioty | Często | |
| Niestrawność | Często | |
| Zapalenie żołądka | Często | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych |
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej |
Często |
| Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej |
Często | |
| Polekowe uszkodzenie wątroby | Rzadko | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
Świąd | Często |
| Wysypka | Często | |
| Rumień | Często | |
| Łysienie | Często | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
Białkomocz | Często |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
Uczucie gorąca | Często |
| Badania diagnostyczne | Obecność ciał ketonowych w moczu |
Bardzo często |
| Obecność albuminy w moczu | Często | |
| Zmniejszenie liczby białych krwinek |
Często |
Opis wybranych działań niepożądanych
Nagłe zaczerwienienie skóry
W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34% w porównaniu do 4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż placebo. Objaw ten opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia te występowały zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których tak się stało, nagłe zaczerwienienie skóry może powtarzać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z nagłym zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i (lub) świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).
Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit
Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego [np. biegunka (14% w porównaniu do 10%), nudności (12% w porównaniu do 9%), bóle w nadbrzuszu (10 w porównaniu do 6%), ból brzucha (9% w porównaniu do 4%), wymioty (8% w porównaniu do 5%) oraz niestrawność (5% w porównaniu do 3%)] była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż u pacjentów otrzymujących placebo.
Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały zwykle na początku leczenia (głównie w pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony układu pokarmowego, objawy te mogą występować okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu.
U większości pacjentów z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Cztery procent (4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego.
Ciężkie działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.2).
Czynność wątroby
Z danych uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów z zwiększoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były <3 razy większe GGN. Zwiększoną częstość występowania zwiększonej aktywności transaminaz wątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥3 razy górna granica normy obserwowano u, odpowiednio, 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Z powodu zwiększonej aktywności transaminaz leczenie przerwano w <1% przypadków zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności transaminaz ≥3 razy GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy GGN.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (jednoczesne zwiększenie aktywności transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia.
Limfopenia
W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Średnio, liczba limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczbę limfocytów <0,5 × 10⁹/L stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 10⁹/L wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i u ani jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo.
W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba limfocytów <0,91 × 10⁹/L). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/L do <0,91 × 10⁹/L) zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11% pacjentów; ciężką limfopenię (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/L) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z ciężką limfopenią większość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 10⁹/L podczas kontynuacji leczenia.
Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem dimetylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego (n=185) u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/L do <0,4 × 10⁹/L) lub ciężkie (<0,2 × 10⁹/L) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częściej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu <0,2 × 10⁹/L u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 10⁹/L u 25% pacjentów.
W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą limfocytów poniżej DGN, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu, monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do wartości DGN (patrz punkt 5.1).
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu (patrz punkt 4.4). PML może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężkiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie <0,5 × 10⁹/L przez 3,5 roku). Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej i łagodnej limfopenii (>0,5 × 10⁹/L do < DGN według zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratorium).
U kilku pacjentów z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/L, podczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 10⁹/L) i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii (<0,5 × 10⁹/L do <DGN). W efekcie u tych pacjentów występował podwyższony stosunek limfocytów CD4+/CD8+.
Długotrwała umiarkowana do ciężkiej limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat.
Zakażenie wirusem półpaśca
W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas długoterminowego badania uzupełniającego, w którym leczonych było 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, około 5% z nich zgłosiło jedno lub więcej zdarzeń zachorowania na półpasiec, z których 42% oceniono jako łagodne, 55% jako umiarkowane a 3% jako ciężkie. Czas do wystąpienia objawów od podania pierwszej dawki fumaranu dimetylu wynosił od około 3 miesięcy do 10 lat. U czterech pacjentów wystąpiły zdarzenia o ciężkim nasileniu i wszystkie te zdarzenia ustąpiły U większości pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była większa niż DGN. U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów poniżej wartości DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fumaran dimetylu do obrotu. Jednak w momencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 10⁹/L do <0,8 × 10⁹/L) lub ciężka (od <0,5 × 10⁹/L do 0,2 × 10⁹/L) (patrz punkt 4.4).
Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych
W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w porównaniu do placebo (10%).
W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych.
Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach normy.
W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby granulocytów kwasochłonnych.
Dzieci i młodzież
W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek, dzieci i młodzież z RRMS (n=7 w wieku od 10 do poniżej 13 lat i n=71 w wieku od 13 do poniżej 18 lat) leczonych dawką 120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży wydawał się podobny do obserwowanego wcześniej u pacjentów dorosłych.
Schemat badania klinicznego u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych. Z tego względu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania klinicznego przyczyniło się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie działań niepożądanych między populacją dzieci i młodzieży a populacją dorosłych. Zaburzenia żołądka i jelit oraz zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia oraz działania niepożądane w postaci bólu głowy i bolesnego miesiączkowania zgłaszano częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populacji osób dorosłych. Te działania niepożądane były zgłaszane u dzieci i młodzieży z następującą częstością (podaną w procentach):
- Ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 36% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a.
- Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 31% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból brzucha i wymioty najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu.
- Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu.
- Bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a.
W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem młodzieży w wieku od 13 do 17 lat z RRMS (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia; n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie uzupełniające (240 mg dwa razy na dobę; n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa fumaranu dimetylu.
Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację fumaranu dimetylu, jak również nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego, stosownie do wskazań klinicznych.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX07
Mechanizm działania
Mechanizm terapeutycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczne działanie fumaranu dimetylu wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid derived 2) like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]).
Działanie farmakodynamiczne
Działanie na układ odpornościowy
W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne fumaranu dimetylu. W modelach przedklinicznych fumaran dimetylu i fumaran monometylu, który jest głównym metabolitem fumaranu dimetylu, silnie hamowały aktywację komórek układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą fumaran dimetylu wpływał na fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzał produkcję komórek przeciwzapalnych (TH2). Fumaran dimetylu wykazywał działanie terapeutyczne w wielu modelach urazów zapalnych i neurozapalnych.
W badaniach III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE, CONFIRM oraz ENDORSE) po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej, osiągając następnie plateau. W tych badaniach pacjentów, u których przerwano leczenie, gdy liczba limfocytów spadła poniżej DGN (0,9 × 10⁹/L), monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do DGN.
Rycina 1 przedstawia odsetek pacjentów, u których oszacowano metodą Kaplana-Meiera osiągnięcie DGN bez przedłużającej się ciężkiej limfopenii. Wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute Lymphocyte Count, ALC) w trakcie leczenia przed odstawieniem fumaranu dimetylu. Szacowany odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości DGN (ALC ≥ 0,9 × 10⁹/L) w tygodniu 12.
i 24., z łagodną, umiarkowaną lub ciężką limfopenią w punkcie RBL, przedstawiony jest w tabeli 1, tabeli 2 i tabeli 3, z 95% punktowymi przedziałami ufności. Błąd standardowy estymatora Kaplana-Meiera w odniesieniu do funkcji przeżycia obliczano za pomocą wzoru Greenwooda.
Rycina 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót od wartości ≥910 komórek/mm³ (0,9 × 10⁹/L) DGN wobec wartości w punkcie wyjściowym RBL
Uwaga: 500 komórek/mm³, 800 komórek/mm³, 910 komórek/mm³ odpowiada wartościom, odpowiednio, 0,5 × 10⁹/L, 0,8 × 10⁹/L i 0,9 × 10⁹/L.
Tabela 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, łagodna limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią
| Liczba zagrożonych pacjentów z łagodną limfopeniąᵃ |
Okres wyjściowy N=86 |
Tydzień 12 N=12 |
Tydzień 24 N=4 |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągających DGN (95% CI) |
0,81 (0,71; 0,89) |
0,90 (0,81; 0,96) |
ᵃ Pacjenci z ALC <0,9 × 10⁹/L i > 0,8 × 10⁹/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.
Tabela 2: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, umiarkowana limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią
| Liczba zagrożonych pacjentów z umiarkowaną limfopeniąᵃ |
Okres wyjściowy N=124 |
Tydzień 12 N=33 |
Tydzień 24 N=17 |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągających DGN (95% CI) |
0,57 (0,46; 0,67) |
0,70 (0,60; 0,80) |
ᵃ Pacjenci z ALC <0,8 × 10⁹/L i ≥0,5 × 10⁹/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.
Tabela 3: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, ciężka limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią
| Liczba zagrożonych pacjentów z ciężką limfopeniąᵃ |
Okres wyjściowy N=18 |
Tydzień 12 N=6 |
Tydzień 24 N=4 |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągających DGN (95% CI) |
0,43 (0,20; 0,75) |
0,62 (0,35; 0,88) |
ᵃ Pacjenci z ALC <0,5 × 10⁹/L w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Przeprowadzono dwa dwuletnie randomizowane badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (DEFINE z udziałem 1234 pacjentów i CONFIRM z udziałem 1417 pacjentów) z RRMS. W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z postępującą postacią stwardnienia rozsianego.
Skuteczność (patrz tabela 4) i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS (Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej 1 rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub u których badanie mózgu MRI wykonane w ciągu 6 tygodni poprzedzających randomizację, wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+ (po wzmocnieniu gadolinem).
Badanie CONFIRM prowadzono metodą podwójnie ślepej próby (tj. badacz lub lekarz oceniający odpowiedź na badany lek też nie wie, który lek pacjent przyjmuje) z zastosowaniem leku porównawczego, octanu glatirameru.
Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu DEFINE przedstawiały się następująco: wiek 39 lat, czas trwania choroby 7,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,0. Ponadto u 16% pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5, u 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 36% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4).
Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu CONFIRM przedstawiały się następująco: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,5. Ponadto u 17% wynik w skali EDSS wynosił >3,5, u 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba zmian Gd+ wynosiła 2,4).
W porównaniu do placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą i statystycznie istotną redukcję względem: pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu DEFINE, czyli odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach, oraz pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CONFIRM, czyli rocznego wskaźnika rzutów (nawrotów) (ang. annualized relapse rate, ARR) po 2 latach.
Tabela 4: Punkty końcowe kliniczne i MRI w badaniach DEFINE i CONFIRM
| (DEFINE) | (CONFIRM) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Fumaran dimetylu 240 mg dwa razy na dobę |
Placebo | Fumaran dimetylu 240 mg dwa razy na dobę |
Octan glatirameru |
|
| Kliniczne punkty końcoweᵃ | |||||
| Liczba pacjentów | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Roczny wskaźnik rzutów (nawrotów) |
0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Częstość względna (95% CI–przedział ufności) |
0,47 (0,37; 0,61) |
0,56 (0,42; 0,74) |
0,71 (0,55; 0,93) |
||
| Odsetek nawrotów | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,51 (0,40; 0,66) |
0,66 (0,51; 0,86) |
0,71 (0,55; 0,92) |
||
| Odsetek przypadków 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niepełnosprawności |
0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,62 (0,44; 0,87) |
0,79 (0,52; 1,19) |
0,93 (0,63; 1,37) |
||
| Odsetek przypadków 24-tygodniowej potwierdzonej progresji niepełnosprawności |
0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,77 (0,52; 1,14) |
0,62 (0,37; 1,03) |
0,87 (0,55; 1,38) |
||
| Punkty końcowe MRIᵇ | |||||
| Liczba pacjentów | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Średnia (mediana) liczba nowych lub na nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w ciągu 2 lat |
16,5 (7,0) |
3,2 (1,0)*** |
19,9 (11,0) |
5,7 (2,0)*** |
9,6 (3,0)*** |
| Średnia częstość zmian (95% CI–przedział ufności) |
0,15 (0,10; 0,23) |
0,29 (0,21; 0,41) |
0,46 (0,33; 0,63) |
||
| Średnia (mediana) liczba zmian Gd po 2 latach |
1,8 (0) |
0,1 (0)*** |
2,0 (0,0) |
0,5 (0,0)*** |
0,7 (0,0)** |
| Iloraz szans (95% CI–przedział ufności) |
0,10 (0,05; 0,22) |
0,26 (0,15; 0,46) |
0,39 (0,24; 0,65) |
||
| Średnia (mediana) liczba nowych hipointensywnych zmian w obrazach T1-zależnych w ciągu 2 lat |
5,7 (2,0) |
2,0 (1,0)*** |
8,1 (4,0) |
3,8 (1,0)*** |
4,5 (2,0)** |
| Średnia częstość zmian (95% CI–przedział ufności) |
0,28 (0,20; 0,39) |
0,43 (0,30; 0,61) |
0,59 (0,42; 0,82) |
||
ᵃ Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzono na populacji ITT;
ᵇ Do celów analizy wyników MRI wykorzystano kohortę badaną MRI
- P-wartość <0,05; ** P-wartość <0,01; *** P-wartość <0,0001; # statystycznie nieistotna
Do otwartego niekontrolowanego 8-letniego badania kontynuacyjnego (ENDORSE) włączono 1736 kwalifikujących się pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli w badaniach podstawowych (DEFINE i CONFIRM). Pierwszorzędowym celem badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa fumaranu dimetylu u pacjentów z RRMS. Spośród 1736 pacjentów około połowa (909, 52%) była leczona przez 6 lat lub dłużej. We wszystkich 3 badaniach 501 pacjentów było stale leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę, a 249 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali placebo w badaniach DEFINE i CONFIRM, otrzymywało 240 mg dwa razy na dobę w badaniu ENDORSE. Pacjenci, którzy otrzymywali stałe leczenie dwa razy na dobę byli leczeni maksymalnie 12 lat.
Podczas badania ENDORSE ponad połowa wszystkich pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę nie miała nawrotu choroby. W przypadku pacjentów stale leczonych dwa razy na dobę we wszystkich trzech badaniach, skorygowany wskaźnik ARR wynosił 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) w badaniach DEFINE i CONFIRM oraz 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) w badaniu ENDORSE. W przypadku pacjentów wcześniej leczonych placebo skorygowany wskaźnik ARR zmniejszył się z 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) w badaniach DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) w badaniu ENDORSE.
W badaniu ENDORSE u większości pacjentów (>75%) nie potwierdzono progresji niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy). Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim wzrostem średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE. Wyniki badania MRI (do 6. roku, obejmujące 752 pacjentów, którzy zostali wcześniej, w ramach badań DEFINE i CONFIRM, uwzględnieni w kohorcie, w której wykonywano badanie MRI) wykazały, że większość pacjentów (około 90%) nie miała zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. W ciągu 6 lat skorygowana roczna średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych i nowych zmian w obrazach T1-zależnych pozostawała niska.
Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą:
W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano utrzymujące się działanie terapeutyczne wobec nawrotów, natomiast nie określono dokładnie skuteczności działania pod względem czasu do utrzymującej się przez 3 miesiące progresji niepełnosprawności ruchowej. Na potrzeby schematu badań, silnie aktywną chorobę zdefiniowano jak następuje:
- pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roku oraz z jedną lub więcej zmianami w obrazach mózgu po wzmocnieniu gadolinem (Gd+) w badaniu MRI (n=42 w badaniu DEFINE; n=51 w badaniu CONFIRM) lub
- pacjenci z brakiem odpowiedzi na pełne i odpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia) beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz z co najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI mózgowia i co najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością rzutów w poprzednim roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE; n=141 w badaniu CONFIRM).
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS oceniano w randomizowanym, otwartym badaniu prowadzonym z czynnym lekiem kontrolnym (interferon beta-1a) w grupach równoległych z udziałem pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat. Stu pięćdziesięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg dwa razy na dobę doustnie) lub do grupy stosującej interferon beta-1a (30 μg domięśniowo raz w tygodniu) przez 96 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 96. tygodniu nie wystąpiły nowe lub nowo powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2-zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego. Przedstawiono statystyki opisowe, ponieważ nie zaplanowano wstępnie hipotezy potwierdzającej dla pierwszorzędowego punktu końcowego.
Odsetek pacjentów w populacji ITT bez nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 12,8% dla fumaranu dimetylu w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a. Średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek (populacja ITT z wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu i 32,6 dla interferonu beta-1a.
Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.
Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej 18 lat) otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8).
5.2 Farmakokinetyka
Podawany doustnie fumaran dimetylu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy i jest przekształcany do metabolitu pierwotnego, fumaranu monometylu, który również wykazuje działanie. Fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po doustnym podaniu fumaranu dimetylu, a zatem wszystkie analizy farmakokinetyki dotyczące fumaranu dimetylu były przeprowadzane na podstawie osoczowych stężeń fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne pochodziły od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz zdrowych ochotników.
Wchłanianie
Tₘₐₓ fumaranu monometylu wynosi 2 do 2,5 godzin. Ponieważ kapsułki dojelitowe twarde fumaranu dimetylu zawierają minitabletki w ochronnej otoczce dojelitowej, wchłanianie rozpoczyna się dopiero, gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny).
Po podaniu dawki 240 mg dwa razy na dobę z jedzeniem mediana maksymalnego stężenia (Cₘₐₓ) wynosiła 1,72 mg/L, a całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) wynosiła 8,02 h.mg/L u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Łącznie Cₘₐₓ i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (120 mg do 360 mg).
W badaniach z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym dwie dawki po 240 mg podawano w odstępie 4 godziny jako część schematu dawkowania TID (trzy razy na dobę). Wynikiem tego była minimalna akumulacja ekspozycji, dająca w rezultacie zwiększenie mediany Cₘₐₓ o 12% w porównaniu do schematu dawkowania BID - dwa razy na dobę (1,72 mg/L w schemacie BID w porównaniu do 1,93 mg/L w schemacie TID) bez wpływu na bezpieczeństwo.
Pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej jednak fumaran dimetylu powinno się przyjmować z jedzeniem, gdyż poprawia to tolerancję odnośnie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu waha się pomiędzy
60 L a 90 L. U ludzi wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza na ogół waha się w przedziale od 27% do 40%.
Metabolizm
W organizmie ludzkim fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany i mniej niż 0,1% dawki wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej, jako fumaran dimetylu. Jest on wstępnie metabolizowany przez esterazy, obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie przedostaje się do krążenia ogólnego. Dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP).
W badaniu oceniającym pojedynczą dawkę 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem C¹⁴ jako główny metabolit w ludzkim osoczu zidentyfikowano glukozę. Do innych krążących metabolitów należały kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kolejnego produktu tego szlaku, kwasu fumarowego, odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy czym główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).
Eliminacja
Wydychanie CO₂ to główna droga eliminacji fumaranu dimetylu, którą wydalane jest 60% dawki. Wydalanie z moczem i z kałem to wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.
Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (około 1 godziny) i po 24 godzinach w organizmie większości osób nie ma już pozostałości fumaranu monometylu. Po podawaniu wielokrotnych dawek fumaranu dimetylu jako część schematu dawkowania nie następuje akumulacja fumaranu dimetylu ani też fumaranu monometylu.
Liniowość
Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy podawaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek w badanym zakresie dawek, od 120 mg do 360 mg.
Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów
W oparciu o wyniki analizy wariancji (ANOVA) masa ciała jest główną zmienną wpływającą na ekspozycję (wyrażoną w Cₘₐₓ i AUC) u pacjentów z RRMS, ale czynnik ten nie wpływał na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność oceniane w badaniach klinicznych.
Płeć i wiek nie wpływały w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę fumaranu dimetylu.
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
Zaburzenia czynności nerek
Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, którą usuwane jest mniej niż 16% podanej dawki, nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.
Dzieci i młodzież
Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu podawanego w dawce 240 mg dwa razy na dobę został oceniony w niewielkim, otwartym niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w wieku od 13 do 17 lat (n=21) z RRMS Farmakokinetyka fumaranu dimetylu w tej grupie młodzieży była podobna do wcześniej obserwowanej u pacjentów dorosłych (Cₘₐₓ: 2,00±1,29 mg/L; AUC₀₋₁₂ₕ: 3,62±1,16 h.mg/L, co odpowiada całkowitemu dobowemu AUC równemu 7,24 h.mg/L).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach klinicznych nie obserwowano działań niepożądanych opisanych poniżej w punktach „Toksykologia” oraz „Toksyczny wpływ na reprodukcję”, natomiast działania te obserwowano u zwierząt przy ekspozycji na poziomie podobnym do stężeń klinicznych.
Działanie genotoksyczne
Wyniki badań in vitro z zastosowaniem testu Amesa (test aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków) były dla fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu ujemne. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo u szczurów były dla fumaranu dimetylu ujemne.
Działanie rakotwórcze
Badania rakotwórczości fumaranu dimetylu prowadzono na myszach i szczurach przez okres do dwóch lat. Fumaran dimetylu podawano myszom w doustnych dawkach 25, 75, 200 i 400 mg/kg mc. na dobę oraz szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg mc. na dobę. U myszy częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek zwiększała się po dawce
75 mg/kg mc. na dobę, przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej zalecanej dawce u ludzi. U szczurów częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek i gruczolaków jąder z komórek Leydiga zwiększała się po dawce 100 mg/kg mc. na dobę – ekspozycji około 2 razy większej niż po zalecanej dawce u ludzi. Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.
Częstość występowania brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej części żołądka) zwiększała się u myszy przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi, a u szczurów - przy ekspozycji poniżej tej dawki (w oparciu o AUC). U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni.
Toksykologia
Badania niekliniczne na gryzoniach, królikach i małpach prowadzono z zastosowaniem fumaranu dimetylu w postaci zawiesiny (fumaran dimetylu w 0,8% roztworze hydroksypropylometylocelulozy) podawanej drogą doustną przez zgłębnik. Badanie przewlekłego stosowania u psów prowadzono z zastosowaniem podawanego doustnie fumaran dimetylu w postaci kapsułki.
Zmiany w nerkach obserwowano po wielokrotnym doustnym podawaniu fumaranu dimetylu u myszy, szczurów, psów i małp. Regenerację nabłonka kanalików nerkowych, sugerującą uszkodzenie, obserwowano u wszystkich gatunków. Rozrost kanalików nerkowych obserwowano u szczurów, którym fumaran dimetylu podawano przez całe życie (badanie dwuletnie). U psów, które przez 11 miesięcy otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, wyliczona graniczna dawka, przy której stwierdzano zanik kory, była trzykrotnie większa niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). U małp, które przez 12 miesięcy otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylu, zaobserwowano martwicę pojedynczych komórek przy dawkach dwukrotnie większych niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Włóknienie śródmiąższowe i zanik kory obserwowano przy dawce sześciokrotnie większej niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.
W jądrach szczurów i psów obserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Działania te obserwowano u szczurów po dawkach podobnych do dawki zalecanej, a u psów po dawkach trzykrotnie większych od dawki zalecanej (w oparciu AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.
Zmiany zaobserwowane w przedżołądku myszy i szczurów w ramach badań trwających przez 3 miesiące i dłuższych obejmowały rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazję) i znaczne zgrubienie warstwy rogowej (hiperkeratozę); stany zapalne oraz występowanie brodawczaka płaskonabłonkowego i raka. U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni.
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój
Doustne podawanie fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg mc. na dobę przed parzeniem i w okresie parzenia nie miało wpływu na płodność samców, aż do największej badanej dawki (co najmniej dwa razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Doustne podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę przed parzeniem, w okresie parzenia i do 7. dnia ciąży, powodowało zmniejszenie liczby okresów płodnych w okresie 14-dniowym oraz zwiększało liczbę zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym po największej badanej dawce (11 razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Zmiany te nie miały negatywnego wpływu na płodność ani na liczbę żywych płodów.
Wykazano, że u szczurów i królików fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi płodu, przy czym stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił odpowiednio 0,48-0,64 i 0,1. Nie obserwowano wad rozwojowych po żadnej dawce fumaranu dimetylu u szczurów ani u królików.
Podawanie fumaranu dimetylu w doustnych dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy wywoływało działania niepożądane u samic po dawkach czterokrotnie większych od dawki zalecanej na podstawie AUC oraz prowadziło do małej masy ciała płodów oraz opóźnienia kostnienia (w obrębie kości śródstopia i paliczków kończyn tylnych) po dawkach 11-krotnie większych od dawki zalecanej na podstawie AUC. Mniejszą masę ciała płodów i opóźnienie kostnienia uważano za działanie wtórne w stosunku do toksycznego działania na matkę (zmniejszenie masy ciała i ilości przyjmowanego pokarmu).
Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg mc. na dobę ciężarnym samicom królika w okresie organogenezy nie wpływało w żaden sposób na rozwój zarodka i płodu, natomiast prowadziło do zmniejszenia masy ciała u matek po dawkach siedmiokrotnie większych od dawki zalecanej, a do większej liczby poronień po dawkach 16-krotnie większych od dawki zalecanej na podstawie AUC.
Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg mc. na dobę samicom szczura w trakcie ciąży i laktacji prowadziło do zmniejszenia masy ciała u potomstwa w pokoleniu F1 oraz opóźnienia dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1 po dawkach 11-krotnie większych od dawki zalecanej na podstawie AUC. Nie wykazano wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1. Mniejszą masę ciała potomstwa uważano za działanie wtórne w stosunku do toksycznego działania na matkę.
Toksyczność u młodych zwierząt
Dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran dimetylu od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co u ludzi odpowiada wiekowi około 3 lat i powyżej) wykazały podobną toksyczność wobec narządu docelowego (w nerkach i przedżołądku), jak u dorosłych zwierząt. W pierwszym badaniu fumaran dimetylu nie wpływał na rozwój, działania neurobehawioralne ani płodność samców i samic aż do największej dawki 140 mg/kg mc. na dobę (około 4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi na podstawie ograniczonych danych dotyczących AUC u dzieci i młodzieży). Podobnie w drugim badaniu u młodych samców szczurów nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe samców aż do największej dawki fumaranu dimetylu wynoszącej 375 mg/kg mc. na dobę (około 15-krotność przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży). Zaobserwowano jednak zmniejszoną zawartość minerałów i gęstość kości w kości udowej i kręgach lędźwiowych u młodych samców szczurów. Zmiany w densytometrii kości obserwowano również u młodych szczurów po doustnym podaniu fumaranu diroksymelu, innego estru kwasu fumarowego, który jest metabolizowany do tego samego aktywnego metabolitu fumaranu monometylu in vivo. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w zakresie zmian densytometrycznych u młodych szczurów wynosi około 1,5-krotności przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży. Możliwy jest związek działań kostnych z mniejszą masą ciała, ale nie można wykluczyć udziału działania bezpośredniego. Wyniki dotyczące kości mają ograniczone znaczenie dla pacjentów dorosłych.
W przypadku dzieci i młodzieży znaczenie tych wyników nie jest znane.
6.1 Substancje pomocnicze
Zawartość kapsułki (minitabletki dojelitowe)
Celuloza mikrokrystaliczna
Krospowidon
Talk
Powidon
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
Trietylu cytrynian
Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1)
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E171)
Triacetyna
Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E171)
Błękit brylantowy FCF (E133)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Tusz do nadruku kapsułki (czarny tusz)
Szelak
Potasu wodorotlenek
Glikol propylenowy (E1520)
Żelaza tlenek czarny (E172)
Amonowy wodorotlenek stężony
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Butelka z HDPE zamknięta zakrętką z PP/HDPE z uszczelką i krzemionkowym żelem jako środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierająca 100 kapsułek dojelitowych.
Blistry OPA/Aluminium/PVC//Aluminium lub blistry jednodawkowe OPA/Aluminium/PVC//Aluminium.
Dimethyl fumarate Teva, 120 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Wielkości opakowań:
14 kapsułek dojelitowych (blistry)
14x1 kapsułek dojelitowych (blistry perforowane jednodawkowe)
100 kapsułek dojelitowych (butelka)
Dimethyl fumarate Teva, 240 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Wielkości opakowań:
56 kapsułek dojelitowych (blistry)
56x1 kapsułek dojelitowych (blistry perforowane jednodawkowe)
168 kapsułek dojelitowych (blistry)
168x1 kapsułek dojelitowych (blistry perforowane jednodawkowe)
196 kapsułek dojelitowych (blistry)
196x1 kapsułek dojelitowych (blistry perforowane jednodawkowe)
100 kapsułek dojelitowych (butelka)
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
ul. Emilii Plater 53
00-113 Warszawa
8. Numer pozwolenia
Dimethyl fumarate Teva 120 mg: 28109
Dimethyl fumarate Teva 240 mg: 28110
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09.01.2024 r.
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Czerwiec 2025 r.
dᵒ
Kapsułka dojelitowa, twarda (kapsułka dojelitowa)
nᵃ
a Fumaran dimetylu Teva 120 mg kapsułki
dojelitowe, twardei
ₙₑ
Kapsułki w rozmiarze 0, około 21,7 mm, z białym nieprzeejⁿrzystym korpusem i niebieskim nieprzejrzystym wieczkiem. Oznaczenie „D120” nadruokˡowa czarnym tuszem na wieczku i korpusie. w Fumaran dimetylu Teva 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde
oᶻ
p Kapsułki w rozmiarze 0, około 21,7 mm, z niebieskim nieprzejrzystym korpusem i niebieskim nieprzejrzystym wieczkiem. Oznaczenie „Do240” nadrukowane czarnym tuszem na wieczku i korpusie.
eᵍ
Produkt leczniczy Fumarane dᶻimetylu Teva jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych oraz u dzie rceila i p msłiondgz-rieeżmyit wtin wgibeku 13 lat i starszych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, RRMS).
y z sposób
i n z Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.eᶜ
l t k Dawukowanie
ᴰᵃʷᵏᵃ początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do zoalᵈecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Pʳ
Jeżeli pacjent pominie dawkę, nie powinien przyjmować podwójnej dawki. Pacjent może przyjąć pominiętą dawkę, tylko jeśli zostanie zachowany odstęp 4 godzin pomiędzy dawkami. W przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.
Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg dwa razy dziennie może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. Po upływie miesiąca należy wznowić stosowanie zalecanej dawki podtrzymującej, czyli 240 mg dwa razy dziennie.
u t Produkt leczniczy Fumaran dimetylu Teva należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2). U o pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe r zaczerwienienie skóry, przyjmowanie produktu leczniczego Fumaran dimetylu Teva z posiłkiem może oᵇ poprawić tolerancję leku (patrz punkt 4.4, 4.5 i 4.8)
dᵒ Szczególne grupy pacjentów
e i Osoby w podeszłym wieku n
W badaniach klinicznych fumaran dimetylu stosowano u zbyt ograniczonej liczby peaccjentów w wieku 55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65z lat i starszych, aby cch ustalić, czy reagują oni na produkt inaczej niż młodsi dorośli (patrz punkt 5.2).z Biorą pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla który konieczne byłoby uˢ
dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
oᵖ
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
d Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z zaburzeniami nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Produkt należy n jednak stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniam neᵃrek lub wątroby (patrz punkt 4.4).
aⁱ
starszych
Dzieci i młodzież 4.n8,ⁱ 5.1
Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i 4.4,e jest takie samo, jak u dorosłych.
Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach oˡ oraz 5.2.
w Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 1z0 do 12 lat są ograniczone.
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w pᵒ
wieku poniżej 10 lat.
gᵒ
Sposób podawania
nᵉ
Podanie doustne. całości.
aż
Kapsułkę należy połykać w w Kapsułki ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ powłoczka dojelitowa tabletek zapobiega wystąpieniu podrażnienia jelit. eᶻ
Przeciwwskazaniab
4.3 y z c Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w i punkcie 6.1. n z Podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
c e
t k krwi/analizy laboratoryjne
Baddaᵘnia
Wo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kliniczne znaczenie takich zmian Pʳ
nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6 do 12 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
W wyniku leczenia fumaranem dimetylu może dojść do polekowego uszkodzenia wątroby, w tym zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych (≥3-krotnie przekroczona górna granica normy - GGN) i bilirubiny całkowitej (≥2-krotnie przekroczona GGN). Działania niepożądane mogą wystąpić bezpośrednio, po kilku tygodniach lub po dłuższym okresie od rozpoczęcia stosowania. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie działań niepożądanych. Zaleca się przeprowadzenie badania u aktywności aminotransferaz (np. aminotransferazy alaninowej [AlAT], aminotransferazy oᵗ asparaginianowej [AspAT]) i stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy przed rozpoczęciem i w
ʳ trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
oᵇ U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu może wystąpić limfopenia (patrz punkt 4 b.a8d).anieo d Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia fumaranem dimetylu musi być wykonane pełnej morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów okaeże się poniżej i prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimety sltuos doowkałaćdnie zbadać możliwe tego przyczyny. Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów, u których juże wⁿcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów lek należy z ostrożnie.
c Leczenia fumaranem dimetylu nie należy rozpoczynać u pacjentów z ciężką limzfopenią (liczbą limfocytów <0,5 × 10⁹/l). s u p Po rozpoczęciu leczenia co 3 miesiące trzeba wykonywać pełną morfologię krwi łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów.
dᵒ
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii nᵃ
(PML) u pacjentów z limfopenią zaleca się wzmożony nadzór i postępowanie, jak następuje:
a
- U pacjentów z ciężką i długotrwałą limfopenią, (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/l), która i utrzymuje się przez ponad sześć miesięcy, należy zaprzestać stosowania fumaranu dimetylu ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia PML.eⁿ
- U pacjentów z długotrwałym umiarkowanym zmonˡiejszeniem liczby limfocytów ≥0,5 × 10⁹/l do <0,8 × 10⁹/l, które utrzymuje się przez ponadw sześć miesięcy, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w związku z leczeniem fzumaranem dimetylu.
o
- U pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), zgodnie z zakresem p referencyjnym określonym przez lokalne laboratorium, zaleca się regularne monitorowanie o bezwzględnej liczby limfocytów. Należy uwzględnić też inne czynniki, które mogą dodatkowo zwiększać indywidualne ryzyko wystąpienia PML (patrz podpunkt dotyczący PML poniżej).
eᵍ
n Liczbę limfocytów należy monitor godżwyać do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości a (patrz punkt 5.1). Gdy to nastąpi i brak innych metod leczenia, decyzja dotycząca ponownego w wdrożenia leczenia fumaranem dimetylu po jego przerwaniu powinna opierać się na ocenie klinicznej.
z Badanie obrazowe metodą rezonansu magnetycznego (MRI)
bᵉᵢₐ
Przed rozpoczęciem leyczen fumaranem dimetylu powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z bazdania wykonanego w ciągu poprzednich 3 miesięcy) do celów porównawczych.
c Należy rozważyć piotrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi n w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego z monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W razie klinicznegoe pᶜodejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych.
l t Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
uᵏ
ᵁ pacjentów leczonych fumaranem dimetylu zgłaszano przypadki PML (patrz punkt 4.8). PML jest oᵈ
oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może Pʳprowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności.
Stosowanie fumaranu dimetylu i innych produktów leczniczych zawierających fumarany wiązało się z przypadkami PML w przebiegu limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Ryzyka tego nie można jednak wykluczyć u pacjentów z łagodną limfopenią.
u Dodatkowe czynniki, które mogą przyczynić się do zwiększonego ryzyka PML w przebiegu oᵗ limfopenii, są następujące: r - czas trwania terapii fumaranem dimetylu - przypadki PML wystąpiły po upływie od około oᵇ 1 roku do 5 lat leczenia, choć rzeczywista zależność pomiędzy wystąpieniem PML a czasem trwania leczenia nie jest znana,
dᵒ - istotne zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, w szczególności limfocytów T CeD8+, które są ważnym elementem obrony immunologicznej (patrz punkt 4.8) oraz nⁱ e - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne (patrz pzoniżej).
cₑ
z Lekarze powinni ocenić stan pacjentów w celu określenia czy objawy podmiotow wskazują na uˢ
zaburzenia neurologiczne. Jeśli tak, należy ustalić, czy są one typowe dla SM, czy też mogą wskazywać na PML.
poodᵖmiotowych
d W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub wskazujących na PML należy wstrzymać stosowanie fumaranu dimetylu oraz przeprowadzić odpowiednie badania nᵃ
diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PMaL ro mzwoigjaąj pąrzypominać nawrotowy rzut i stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodnne, się w ciągu dni lub tygodni i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała leub, pnrieozwbaodrznąocśeć ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orienotaˡcji do splątania i zmian osobowości. Lekarze powinni zwracać szczególną uwwagę na objawy podmiotowe wskazujące na PML, których pacjent może nie zauważyć. Należy też pozradzić pacjentom, aby poinformowali partnera lub opiekunów o stosowanym leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy podmiotowe, których pᵒ
pacjent nie jest świadomy.
o zbadanog
PML może występować tylko przy jednoczesnym zakażeniu wirusem Johna-Cunninghama (JCV). Należy wziąć pod uwagę, że nie wpływu limfopenii na dokładność testu na oznaczenie miana nᵉ
przeciwciał anty-JCV w surowicy uż pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Należy również przypomnieć, że ujemny w zayknaikże tneigaao testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego w wirusem JCV.
z Jeśli u pacjenta wystąpi PML, należy całkowicie odstąpić od stosowania fumaranu dimetylu.
bᵉ
Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne
y z c Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fumaranu dimetylu w i przypadku zmianny z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie fumaranem dimetylu.
z Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych feumᶜaranem dimetylu.
Przypadkil
PML zdarzały się u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem, przy czym PML kᵗ
u znane ryzyko związane z jego stosowaniem. Lekarze powinni mieć świadomość, że przypadki sᴾtᴹanᴸowwiystępujące po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie wiązać się z loimᵈfopenią.
Pʳ
Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML podczas stosowania fumaranu dimetylu wystąpiła u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu immunomodulacyjnemu.
Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na fumaran dimetylu, należy uwzględnić okres półtrwania i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia fumaranem dimetylu oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia (patrz powyżej: Badania laboratoryjne/badania krwi). u oᵗ Ciężkie zaburzenia nerek i wątroby
bʳ
o Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby, a zatem produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).
dᵒ
Ciężka czynna choroba układu pokarmowego e i
Fumaranu dimetylu nie badano u pacjentów z ciężką czynną chorobą układu pokarmeoⁿwego, a zatem produkt należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. z c z Nagłe zaczerwienienie skóry s pᵘ
Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych fumaranem o dimetylu. U większości pacjentów, u których wystąpiło, objaw ten miał nasilenie łagodne lub d umiarkowane. Z danych pochodzących z badań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry związanego ze stosowaniem fumaranu dimetylu jest nᵃ
prawdopodobnie prostaglandyna. W przypadku pacjentów z nieznośnym zaczerwienieniem korzystne a może być krótkotrwałe leczenie 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoczki dojelitowej i (patrz punkt 4.5). W dwóch badaniach z udziałem zdrowycnh ochotników częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry zmniejszyły się w okresie podawaenia kwasu acetylosalicylowego.
oˡ
U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań kliwnicznych leczonych fumaranem dimetylu wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, któzreₙᵢbₐyły prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Zdarze te nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do pᵒ
hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienioa skóry (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).
eᵍ
Reakcje anafilaktyczne
zgłaszanonprzypadki
ż Po wprowadzeniu do obrotu a reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej po podaniu fumaranu dimetylu. Objawami mwogą być duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, wysypka lub pokrzywka. Nie jest znany mechanizm wywoływania reakcji z anafilaktycznej przez fumaran dimetylu. Reakcja ta występuje zwykle po podaniu pierwszej dawki, może jednak wystąpić w b doᵉwolnym momencie leczenia i może być ciężka oraz stanowić zagrożenie dla życia. Należy poinformować pacjenta, że jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe y anafilaksji, należy przzerwać stosowanie fumaranu dimetylu i natychmiast skontaktować się z c lekarzem. Nie należy wznawiać leczenia (patrz punkt 4.8).
nⁱ
z Zakażenia
c e W badanialch fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu i t u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) u ciᵏężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Jednakże, ze względu na właściwości ᵒimʳᵃmᶻunomodulacyjne fumaranu dimetylu (patrz punkt 5.1), jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zoakᵈażenie, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia fumaranem dimetylu, a przed jego r wznowieniem przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym fumaran
P
dimetylu należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia fumaranem dimetylu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi.
Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 × 10⁹/l lub <0,5 × 10⁹/l (patrz punkt 4.8). Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym PML (patrz podpunkt dotyczący PML w punkcie 4.4).
u Zakażenia półpaścem oᵗ r Stosowanie fumaranu dimetylu wiązało się z przypadkami półpaśca. Większości z nich nie uznano za oᵇ ciężkie, ale zgłaszano też ciężkie przypadki, w tym półpasiec rozsiany, półpasiec oczny, półpasiec uszny, półpasiec z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu w półpaścu dᵒ oraz zapalenie opon mózgowych i rdzenia w półpaścu. Zdarzenia te mogą wystąpić w dowolnym czasie leczenia. Pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu należy monitorować pod kąetᵉᵐ i przedmiotowych i podmiotowych objawów półpaśca, zwłaszcza gdy zgłaszana jest wnspółistniejąca limfocytopenia. W razie wystąpienia półpaśca należy wdrożyć odpowiednie leczeniee. U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy rozważyć zaprzestanie leczenia fumaranem dimetyluz do czasu ustąpienia c zakażenia (patrz punkt 4.8). z uˢ
Rozpoczęcie leczenia
ograniczyćp
Leczenie fumaranem dimetylu należy włączać stopniowo, aby występowanie nagłego dᵒ
zaczerwienienia skóry oraz żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).
nᵃ
Zespół Fanconiego
a i Podczas stosowania produktów leczniczych zaw roiezrpaojązcnyacnhie fumaran dimetylu w połączeniu z innymi estrami kwasu fumarowego zgłaszano przypadki zespołue Fⁿanconiego. Zespół Fanconiego jest zwykle przemijający, dlatego ważne jest jego wczesne oˡ i przerwanie leczenia fumaranem dimetylu, aby zapobiec wystąpieniu zaburzeń czynnwości nerek i osteomalacji. Najważniejsze objawy to: białkomocz, cukromocz (przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi), hiperaminoacyduria i oᶻ
fosfaturia (może występować jednocześnie z hipofosfatemią). Progresja może obejmować takie p objawy, jak wielomocz, nadmierne pragnienie i osłabienie mięśni proksymalnych. W rzadkich przypadkach może wystąpić osteomalacja hoipofosfatemiczna z niezlokalizowanym bólem kości, g podwyższony poziom fosfatazy zasadowej w surowicy oraz złamania z przeciążenia. Co istotne, e zespół Fanconiego może wystąpić bez podwyższonego poziomu kreatyniny czy niskiego n współczynnika filtracji kłębuszkowej. W razie wystąpienia niejednoznacznych objawów, należy rozważyć rozwój zespołu Fanconiaegżo i wykonać odpowiednie badania.
w Dzieci i młodzież
z
Profil bezpieczeństwa u dbziᵉₙeᵢcₐi i młodzieży w zakresie oceny jakościowej jest podobny do profilu u dorosłych, dlatego ostrzeże i środki ostrożności dotyczą również tej populacji. Różnice w profilu y bezpieczeństwa w zazkresie oceny ilościowej, patrz punkt 4.8.
c i Nie określono dontychczas bezpieczeństwa długotrwałego stosowania fumaranu dimetylu u dzieci z i młodzieży.
c e Sód l
teczniczy
uᵏ l zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę dojelitową twardą, to znaczy Pprroodduukktt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
oᵈ
Pʳ
Nie badano stosowania fumaranu dimetylu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania.
W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji.
Podczas leczenia fumaranem dimetylu można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. W badaniu klinicznym z udziałem ogółem 71 pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, u pacjentów u otrzymujących fumaran dimetylu 240 mg dwa razy dziennie przez co najmniej 6 miesięcy (n=38) luboᵗ niepegylowany interferon przez co najmniej 3 miesiące (n=33) wystąpiła porównywalna odpowiedź
ʳ immunologiczna (definiowana jako >2-krotne zwiększenie miana przeciwciał w stosunku do stanu oᵇ przed podaniem szczepionki) na toksoid tężcowy (antygen przypominający) i skoniugowaną polisacharydową szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C (neoantygen), podczas gdy dᵒ odpowiedź immunologiczna na różne serotypy nieskoniugowanej 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (antygen T-zależny) różniła się w obu grupach. Peozytywną odpowiedź immunologiczną (definiowaną jako ≥4-krotne zwiększenie miana przeciwciⁱał) na trzy szczepionki uzyskano u mniejszej liczby pacjentów w obu grupach. Stwierdzono nieewⁿielkie liczbowe różnice w odpowiedzi na toksoid tężcowy i polisacharyd pneumokokowy serotypuz 3 na korzyść c pacjentów przyjmujących niepegylowany interferon. z uˢ
Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa żywych, atenuowanych szczepionek u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu. Stosowanie żywych szczepionek może oᵖ
nieść za sobą zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom d leczonym fumaranem dimetylu, chyba że zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką.
nᵃ
Podczas leczenia fumaranem dimetylu należy unikać jednoczeasnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i układowo). ⁱ eⁿ
U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu meotaˡbolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dals aznywi metabolizm odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cyztochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny też badania wiązania fumaranu dimetylu i pᵒ
fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji lekowych.
gᵒ
e W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji fumaranu dimetylu z interferonem beta-1a n podawanym domięśniowo oraz octanem glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwaradnżieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu diwmetylu.
z Z danych pochodzących z beadań z udziałem zdrowych ochotników wynika, że mediatorem nagłego zaczerwienienia skó drwy ó zcwhbiąbzaadnaengioac zhe stosowaniem fumaranu dimetylu jest prawdopodobnie prostaglandyna. W z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub y równowartości) kwaszu acetylosalicylowego bez powłoczki dojelitowej 30 minut przed zastosowaniem c fumaranu dimetylu przez, odpowiednio, 4 dni i 4 tygodnie leczenia nie zmieniało farmakokinetycznneⁱgo profilu fumaranu dimetylu. Należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem z kwasem acetylosalicylowym przed podaniem go pacjentom z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia c rozsianego,e stosującym fumaran dimetylu. Nie badano jednak dłuższego (>4 tygodnie) stosowania kwasu aceltylosalicylowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
kᵗ
u leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, Rnióewstneroocizdeoswnee leki przeciwzapalne i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony noeᵈrek (takich jak białkomocz, patrz punkt 4.8) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.4 – Badania krwi/analizy laboratoryjne).
Pʳ
Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na fumaran dimetylu i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Należy unikać spożywania dużych ilości wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) w ciągu godziny od przyjęcia fumaranu dimetylu, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych.
Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy fumaranem dimetylu a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie fumaranu dimetylu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie u prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. oᵗ r Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne oᵇ progestageny, jednak nie wydaje się, by fumaran dimetylu wpływał na ich ekspozycję.
dᵒ
Dzieci i młodzież
e Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. nⁱ e 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację z c z Ciąża ₙᵤ uˢ
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fumara dimetylu u kobiet w oᵖ
okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
d Fumaran dimetylu nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym a niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Fumaran dimetylu Teva n można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane a korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.
nⁱ
Karmienie piersią e oˡ
Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabwolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nazleży podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Fumaran dimetylu Teva, biorąc pod uwagę pᵒ
korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.
o Płodność
eᵍ
n Brak danych dotyczących wpływu fżumaranu dimetylu na płodność u ludzi. Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie wskazują naa to, aby stosowanie fumaranu dimetylu zwiększało ryzyko obniżenia płodności (patrz punkt 5.3). w z 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Fumarbanᵉ
Produkt leczniczy dimetylu Teva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność y prowadze pnrioaw poadjazzednóizaw i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na c zdolność pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak w badaniach klinicznych nie wykryto i związanych z funmaranem dimetylu działań potencjalnie wpływających na wykonywanie tych z czynności.
c e
t uᵏ profilu bezpieczeństwa
Podsumowanie
Noaᵈjczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥10%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu były nagłe zaczerwienienia skóry oraz zdarzenia ze strony układu pokarmowego Pʳ
(tj. biegunka, nudności, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu). Objawy te pojawiały się zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu pierwszego miesiąca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia (częstość występowania >1%) u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu były nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zaburzenia żołądka i jelit (4%).
W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, fumaran dimetylu otrzymywało łącznie 2513 pacjentów przez maksymalnie 12 lat (całkowita ekspozycja równoważna 11318 pacjentolatom). Łącznie 1169 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co u najmniej 5 lat, a 426 pacjentów było leczonych fumaranem dimetylu przez co najmniej 10 lat. oᵗ Obserwacje wynikające z badań bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne. r oᵇ Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
dᵒ
Działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych przedstawiono we tabeli poniżej.
i ą Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfeikⁿacją układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z pozniższ klasyfikacją:
c
- Bardzo często (≥1/10) z
- Często (≥1/100 do <1/10) s
- Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) pᵘ
- Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) ch
- Bardzo rzadko (<1/10 000) dᵒ
- Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępny danych)
nᵃ
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA |
Działanie niepożądane a i |
Kategoria częstości |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
Zapalenie żołądka i jelit | Często |
| Postępująca leukoeneⁿalopatiacef wieloogniskowa oˡ |
Nieznana | |
| Półpasiec w | Nieznana | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
Limfopenia z o |
Często |
| Leukopenpia | Często | |
| Trombocytopenia o |
Niezbyt często | |
| Zaburzenia układu immunologicznego a w |
Nadwrażliwość | Niezbyt często |
| Aneᵍaksjaafil | Nieznana | |
| Dnsznośću | Nieznana | |
| ż ipoksjaH | Nieznana | |
| Niedociśnienie tętnicze | Nieznana | |
| Obrzęk naczynioruchowy | Nieznana | |
| Zaburzenia układu nerwowegoz e |
Uczucie pieczenia | Często |
| Zaburzenia naczyniowe b y |
Nagłe zaczerwienienie skóry | Bardzo często |
| Uderzenia gorąca | Często | |
| Zaburzenia układu z oddechowego, klacki piersiowejt i i śródpiersia n |
Nieżyt nosa | Nieznana |
| Zaburzenia żołądka i jelitzceltkdᵘor | Biegunka | Bardzo często |
| Nudności | Bardzo często | |
| Bóle w nadbrzuszu | Bardzo często | |
| Ból brzucha | Bardzo często | |
| Wymioty | Często | |
| Niestrawność | Często | |
| Zapalenie żołądka | Często | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Często | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych |
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej |
Często |
| Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej |
Często | |
| Polekowe uszkodzenie wątroby | Nieznana |
P
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
Świąd | Często |
|---|---|---|
| Wysypka | Często | |
| Rumień | Często | |
| Łysienie | Często | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
Białkomocz | u Często t o |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
Uczucie gorąca | r Często oᵇ |
| Badania diagnostyczne | Obecność ciał ketonowych w moczu |
Bardzo często dᵒ |
| Obecność albuminy w moczu | Często e |
|
| Zmniejszenie liczby białych krwinek |
Często i n e |
z Opis wybranych działań niepożądanych c z Nagłe zaczerwienienie skóry
uˢ
p W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienioa skóry (34% w porównaniu do 4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pdacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż placebo. Objaw ten opisywany jest zwykle jaako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. unczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia te pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w a pierwszym miesiącu). U pacjentów, u których tak się stało, nagłe zaczerwienienie skóry może nⁱ
powtarzać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większości pacjentów z nagłym e zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów oˡ
leczonych fumaranem dimetylu przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Częstość wᵤ, obserwowano występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w z postaci uogólnionego rumienia, wysypki i (lub) świąd u mniej niż 1% pacjentów o leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4p.2, 4.4 i 4.5).
o Zaburzenia żołądka i jelit
g
Częstość występowania zdarzeń ze strnonᵉy układu pokarmowego [np. biegunka (14% w porównaniu do 10%), nudności (12% w porówn 4a%n)iu, w doym9%iot)y, bóle w nadbrzuszu (10 w porównaniu do 6%), ból aż brzucha (9% w porównaniu do (8% w porównaniu do 5%) oraz niestrawność (5% w w porównaniu do 3%)] była większa u pacjentów przyjmujących fumaran dimetylu niż u pacjentów otrzymujących place pbioe.r Zwasbzuyzrmzenia ze strony układu pokarmowego pojawiały się zwykle na początku y leczenia (głównie w miesiącu). U pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony bᵉ
układu pokarmowego, objaw te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia fumaranem dimetylu. U większoścyi pacjentów z objawami ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było z łagodne lub umiarkowane. Cztery procent (4%) pacjentów leczonych fumaranem dimetylu przerwało c leczenie z powodui zaburzeń ze strony układu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia ze strony układu n pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1% z pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (patrz punkt 4.2).
eᶜ
l Czynność wątroby
t
daunyᵏch uzyskanych w badaniach kontrolowanych placebo wynika, że u większości pacjentów z
Z
podwyższoną aktywnością transaminaz wątrobowych wartości te były <3 razy większe niż górna oᵈ
granica normy. Zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności transaminaz Pʳwątrobowych u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu niż w grupie placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zwiększone ≥3 razy górna granica normy obserwowano u, odpowiednio, 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu. Z powodu zwiększonej aktywności transaminaz leczenie przerwano w <1% przypadków zarówno u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, jak i u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach kontrolowanych placebo nie obserwowano zwiększenia aktywności transaminaz ≥3 razy GGN z równoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy GGN.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (równoczesne zwiększenie aktywności u t transaminaz ≥3-krotnie przekroczona GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie o przekroczona GGN) w następstwie podania fumaranu dimetylu, które ustąpiły po przerwaniu leczenria.
oᵇ Limfopenia
liczbę
dᵒ W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylue śrₑe,d lnicizab laiczba i limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku, osiągając następnie plateau. Ognólni limfocytów zmniejszała się o około 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Śreednia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczb lęec lzimonfyocczhytów <0,5 × 109 /l c stwierdzono u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów z fumaranem dimetylu. Liczbę limfocytów <0,2 × 10⁹/l wykryto u 1 pacjenta leczonego fumaranem dimetylu i u ani uˢ
jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo.
oᵖ
W badaniach klinicznych (zarówno kontrolowanych, jak i niekontrolowanych) u 41% pacjentów d leczonych fumaranem dimetylu występowała limfopenia (zdefiniowana w tych badaniach jako liczba a limfocytów <0,91 × 10⁹/l). Łagodną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,8 × 10⁹/l do <0,91 × 10⁹/l) n zaobserwowano u 28% pacjentów; umiarkowaną limfopenię (liczby limfocytów od ≥0,5 × 10⁹/l do utrzymująacą
<0,8 × 10⁹/l) utrzymującą się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 11% pacjentów;
i ciężką limfopenię (liczba limfocytów <0,5 × 10⁹/l) n się przez co najmniej sześć miesięcy zaobserwowano u 2% pacjentów. W grupie z cięż pkoąd licmzafesopkeonnitąyn wuiaęckjsizość stwierdzanych wartości liczbowych limfocytów pozostawała <0,5 × 10⁹/l oˡ leczenia.
w Ponadto, po 48 tygodniach terapii fumaranem (n= d1im8z5e)tylu w ramach niekontrolowanego, prospektywnego badania porejestracyjnego u maksymalnie 37% i 6% pacjentów stwierdzono, pᵒ
odpowiednio, umiarkowane (od ≥0,2 × 10⁹/l do <0,4 × 10⁹/l) lub istotne (<0,2 × 10⁹/l) zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+, przy czym częśociej występował spadek limfocytów T CD8+, do poziomu g <0,2 × 10⁹/l u maksymalnie 59% pacjentów i do poziomu <0,1 × 10⁹/l u 25% pacjentów. W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych pacjentów z liczbą limfocytów poniżej nᵉ
DGN, u których przerwano leczenież fumaranem dimetylu, monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do wartości DGN (patarz punkt 5.1).
w Zakażenia, w tym PML i zakażenia oportunistyczne
eᶻ
Zgłaszano przypadki zakabżenia wirusem Johna-Cunninghama (JCV) powodującego postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML) w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu y (patrz punkt 4.4). PMzL może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. W jednym z badań c klinicznych u jednego pacjenta przyjmującego fumaran dimetylu wystąpiła zakończona zgonem PML w przebiegu ciężnkⁱiej i długotrwałej limfopenii (liczby limfocytów przeważnie <0,5 × 10⁹/l przez z 3,5 roku). Po wprowadzeniu do obrotu PML wystąpiła też w przebiegu umiarkowanej i łagodnej c limfopenii (e>0,5 × 10⁹/l do < DGN według zakresu referencyjnego określonego przez lokalne laboratoriulm).
tacjentów
ᵁ kiulkᵏu p z PML, u których oznaczono liczbę podtypów limfocytów T w momencie rozpoznania PML, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów T CD8+ do poziomu <0,1 × 10⁹/l, pooᵈdczas gdy redukcja liczby limfocytów T CD4+ była zróżnicowana (od <0,05 do 0,5 × 109 /l) i skorelowana bardziej z ogólnym stopniem nasilenia limfopenii (<0,5 × 10⁹/l do <DGN). W efekcie u
Pʳ
tych pacjentów występował podwyższony stosunek limfocytów CD4+/CD8+.
Długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia zwiększa ryzyko wystąpienia PML w związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu. Jednak PML występowała też u pacjentów z łagodną limfopenią. Ponadto większość przypadków PML po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu występowała u pacjentów w wieku >50 lat.
W związku ze stosowaniem fumaranu dimetylu zgłaszano przypadki zakażenia półpaścem. Podczas trwającego długoterminowego badania uzupełniającego, w którym 1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym jest leczonych fumaranem dimetylu, około 5% z nich zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie u zachorowania na półpasiec o nasileniu przeważnie łagodnym lub umiarkowanym. U większości oᵗ pacjentów, włączając tych, u których wystąpiło ciężkie zakażenie półpaścem, liczba limfocytów była
ʳ wyższa niż DGN. U większości chorych ze współistniejącymi liczbami limfocytów poniżej wartości oᵇ DGN limfopenię sklasyfikowano jako umiarkowaną lub ciężką. Po wprowadzeniu do obrotu większość przypadków zakażenia półpaścem stanowiły przypadki nieuznane za ciężkie, które ustąpiły dᵒ po zastosowaniu leczenia. Istnieją ograniczone dane na temat bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) u pacjentów z zakażeniem półpaścem z okresu po wprowadzeniu do obrotu. Jednak w meomencie zgłaszania u większości pacjentów występowała limfopenia umiarkowana (od ≥0,5 × 1ⁱ0⁹/l do <0,8 × 10⁹/l) lub ciężka (od <0,5 × 10⁹/l do 0,2 × 10⁹/l) (patrz punkt 4.4). eⁿ z c Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych z (1+s lub porównaniuuₒ
W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu więcej) było p większe u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu (45%) w d placebo (10%). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych.
dᵒ
a Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu n bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25% do 15%), naatomiast stężenia parathormonu (PTH) i zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach we sⁿtosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29% do 15%). Średnie wartości dla obu o paˡrametrów utrzymywały się w granicach normy. w z o W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby p granulocytów kwasochłonnych.
gᵒ
Dzieci i młodzież
nᵉ
W 96-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą czynny lek, przeprowadzonym u dzieci i mło 2d4az0iżeży z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następniew mg dwa razy na dobę przez pozostały czas leczenia; populacja badana n=78), profil bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów wydawał się podobny do obserwowanego z wcześniej u pacjentów dorosłych.
bgᵉo
Schemat badania kliniczne u dzieci różnił się od badań klinicznych kontrolowanych placebo u y dorosłych. Z tego wzzgłloędu nie można wykluczyć, że zastosowanie innego schematu badania c klinicznego przyczyni się do wystąpienia różnic liczbowych w zakresie działań niepożądanych i między populacjną dzieci i młodzieży a populacją dorosłych.
z c Następującee zdarzenia niepożądane były zgłaszane częściej (≥10%) w populacji dzieci i młodzieży niż w populaclji dorosłych:
t
- Ból głowy zgłoszono u 28% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 36% u pacjentów k u l3e1c%zonych interferonem beta-1a.
- Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 74% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec oᵈ u pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wśród nich ból brzucha i wymioty Pʳ najczęściej zgłaszano po zastosowaniu fumaranu dimetylu.
- Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zgłoszono u 32% pacjentów leczonych fumaranem dimetylu wobec 11% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a.
Wśród nich ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania fumaranu dimetylu.
- Bolesne miesiączki zgłoszono u 17% pacjentek leczonych fumaranem dimetylu wobec 7% u pacjentek leczonych interferonem beta-1a.
W niewielkim, 24-tygodniowym, otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem młodzieży w wieku od 13 do 17 lat z RRMS (120 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie 240 mg dwa razy u na dobę przez pozostały czas leczenia; grupa badana pod kątem bezpieczeństwa, n=22), po którym nastąpiło 96-tygodniowe badanie uzupełniające (240 mg dwa razy na dobę; grupa badana pod kątemoᵗ bezpieczeństwa, n=20), profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów
ʳ dorosłych.
oᵇ
o Dane dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone. Nie określono d dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fumaranu dimetylu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. e i
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych eⁿ z c Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stos munekduyc kzonrezgyoścsi odwoi rnynzyyka stosowania krajowego produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu p zgłaszać pᵘ
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. dᵒ
nᵃ
aₙᵤ
Zgłaszano przypadki przedawkowania fumaranu dimetylu. Objawy opisywane w tych przypadkach były zgodne z profilem znanych działań niepożądanych fumnaⁱjęra dimetylu. Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć elimienac fumaranu dimetylu, jak również nie jest l znane antidotum. W razie przedawkowani kali znaiclezcnayc sihę. wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego, stosownie do wskazań wᵒ z pᵒ
5.1 Farmakodynamika
gᵒ
nᵉ
Grupa farmakoterapeutyczna: leki imżmunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX07
wᵃ
Mechanizm działania
z
Mechanizm terapeutycznbegᵉo działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badayń przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt fumaranu dimetylu wynika głównie z akztywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid c derived 2) like 2]. i Walyekżanzyacnho, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnenj z od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]).
z c Działanie faermakodynamiczne
l t na układ odpornościowy
Dᵂzi bauałdaᵏannieiach przedklinicznych i klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne fumaranu dimetylu. W modelach przedklinicznych fumaran dimetylu i fumaran mooᵈnometylu, który jest głównym metabolitem fumaranu dimetylu, silnie hamowały aktywację komórek układu odpornościowego oraz wynikające z niej uwalnianie prozapalnych cytokin w
Pʳ
odpowiedzi na bodźce zapalne. Co więcej, w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z łuszczycą fumaran dimetylu wpływał na fenotypy limfocytów poprzez zmniejszanie produkcji profilu cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzał produkcję komórek przeciwzapalnych (TH2). Fumaran dimetylu wykazywał działanie terapeutyczne w wielorakich modelach urazów zapalnych i neurozapalnych. W badaniach III fazy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (DEFINE,
CONFIRM oraz ENDORSE) po rozpoczęciu leczenia fumaranem dimetylu średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej, osiągając następnie plateau. W tych badaniach pacjentów, u których przerwano leczenie fumaranem dimetylu, gdy liczba limfocytów spadła poniżej DGN (910 komórek/mm³), monitorowano pod kątem powrotu liczby limfocytów do DGN. u t o Rycina 1 przedstawia odsetek pacjentów, u których oszacowano metodą Kaplana-Meiera osiągnięcire DGN bez przedłużającej się ciężkiej limfopenii. Wartość wyjściową powrotu do normy (ang. recovery oᵇ baseline, RBL) zdefiniowano jako ostatnią bezwzględną liczbę limfocytów (ang. Absolute
Lymphocyte Count, ALC) w trakcie leczenia przed odstawieniem fumaranu dimetylu. Szacowaᵤny dᵒ
odsetek pacjentów, u których nastąpił powrót do wartości DGN (ALC ≥ 0,9 × 10⁹/l) w tygodni 12. i 24., z łagodną, umiarkowaną lub ciężką limfopenią w punkcie RBL, przedstawi eosntyym jeasttoer wa tabeli 1, i tabeli 2 i tabeli 3, z 95% punktowymi przedziałami ufności. Błąd standardowy Kaplana-Meiera w odniesieniu do funkcji przeżycia obliczano za pomocą wzoru Greenwoodea.ⁿ z c Ryc. 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których nastąpził powrót od wartości w punkcie wyjściowym RBL do wartości ≥910 komórek/mm³ ᴰᴳᴺ uˢ
ᵖ dᵒ
nᵃ
a ⁱ
eⁿ
l
wᵒ
ᶻ pᵒ
o
ᵍ nᵉ
aż
w Tabela 1: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, pazcjentów
łagodna limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem z długotrwałą ciężką limfopenią bᵉ
| y Liczba zagrożonycz pacjentów zh łagodną limfopeniąᵃc i |
Okres wyjściowy N=86 |
Tydzień 12 N=12 |
Tydzień 24 N=4 |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągancychją DGN (95% Cz)I c |
0,81 (0,71; 0,89) |
0,90 (0,81; 0,96) |
ᵃ Pacjenci z ALC <910 i ≥800 komórek/mm 3 w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą e ciężką limlfopenią.
t:
2 Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, uᵏ
umiarkowana limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z
ᵀᵃᵇᵉˡᵃ
oᵈ wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią r P
| Liczba zagrożonych pacjentów z umiarkowaną limfopeniąᵃ |
Okres wyjściowy N=124 |
Tydzień 12 N=33 |
Tydzień 24 N=17 |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągających DGN (95% CI) |
0,57 (0,46; 0,67) |
0,70 (0,60; 0,80) |
ᵃ Pacjenci z ALC <800 i ≥500 komórek/mm³ w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią.
Tabela 3: Metoda Kaplana-Meiera; odsetek pacjentów, u których szacuje się osiągnięcie DGN, ciężka limfopenia w punkcie wyjściowym powrotu do normy (RBL), z wyłączeniem pacjentów z długotrwałą ciężką limfopenią u t o
| Liczba zagrożonych pacjentów z ciężką limfopeniąᵃ |
Okres wyjściowy N=18 |
Tydzień 12 N=6 |
Tydzień 24r N=4 oᵇ |
|---|---|---|---|
| Odsetek osiągających DGN (95% CI) |
0,43 (0,20; 0,75) |
0,62 (0,35;ą 0,88) dᵒ |
ᵃ Pacjenci z ALC <500 komórek/mm³ w punkcie RBL, z wyłączeniem pacjentów z długotrwał ciężką limfopenią. e i
| Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania | eⁿ z |
|---|---|
| cz | |
| Przeprowadzono dwa dwuletnie randomizowane badania kliniczne z zastosowazniem podwójnie ślepej | |
| próby, kontrolowane placebo (DEFINE z udziałem 1234 pacjentów i CONFIsRMcą | udziałem |
| 1417 pacjentów) z RRMS. W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z postępują | postacią stwardnienia |
pᵘ
rozsianego.
dᵒ
Skuteczność (patrz tabela poniżej) i bezpieczeństwo wykazano u pacjentów z punktacją w skali EDSS a (Rozszerzona Skala Niewydolności Ruchowej) od 0 do 5 włącznie, u których wystąpił co najmniej n 1 rzut choroby w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania lub u których badanie mózgu MRI a wykonane w ciągu 6 tygodni poprzedzających randomizację, wykazało co najmniej jedną zmianę Gd+ iₙₒ
(po wzmocnieniu gadolinem). Badanie CONFIRM prow leakdnzoż metodą podwójnie ślepej próby e (tj. badacz lub lekarz oceniający odpowiedź na badany te nie wie, który lek pacjent przyjmuje) z zastosowaniem leku porównawczego, octanu glatirameorˡu.
w Średnie wartości charakterystyki wyjściowej pacjentów w badaniu DEFINE przedstawiały się
ᵤoᶻ
następująco: wiek 39 lat, czas trwania choroby 7,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,0. Ponadto u 16% p pacjentów wynik w skali EDSS wynosił >3,5, 28% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 42% było wcześniej leczonych innymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem gᵒ
w leczeniu stwardnienia rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u e 36% pacjentów włączonych do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia n liczba zmian Gd+ wynosiła 1,4).
aż
Średnie wartości charakterystykwi wyjściowej pacjentów w badaniu CONFIRM przedstawiały się następująco: wiek 37 lat, czasz trwania choroby 6,0 lat, punktacja w skali EDSS 2,5. Ponadto u 17% wynik w skali EDSS wynosił >3,5, u 32% wystąpiły ≥2 rzuty w trakcie poprzedniego roku, a 30% było wcześniej leczonychb iᵉnnymi lekami stosowanymi zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem w leczeniu stwardnienia y rozsianego. W populacji pacjentów, u których wykonano badanie MRI, u 45% pacjentów włączonyczh do badania występowały w okresie wyjściowym zmiany Gd+ (średnia liczba c zmian Gd+ wynosiła 2,4).
nⁱ
z W porównaniu do placebo u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu uzyskano klinicznie znaczącą i c statystyczniee istotną redukcję względem: pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu DEFINE, l czyli odsetka pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby po 2 latach, oraz pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu CONFIRM, czyli rocznego wskaźnika rzutów (nawrotów) (ang.
kᵗ
relapse rate, ARR) po 2 latach.
aWndnuᵘaadlaizneiud
o b CONFIRM wskaźnik ARR dla octanu glatirameru i dla placebo wynosił odpowiednio Pʳ0,286 i 0,401, co odpowiadało redukcji o 29% (p=0,013), i co jest zgodne z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL).
| (DEFINE) | (CONFIRM) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | Fumaran dimetylu |
Placebo | Fumaran dimetylu |
Octan glatirameru |
|
| 240 mg dwa razy dziennie |
240 mg dwa razy dziennie |
||||
| Kliniczne punkty końcoweᵃ | |||||
| Liczba pacjentów | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Roczny wskaźnik rzutów (nawrotów) |
0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | u 0,286* oᵗ |
| Częstość względna (95% CI–przedział ufności) |
0,47 (0,37; 0,61) |
0,56 (0,42; 0,74) |
0,71 ʳ (0,55; oᵇ3) 0,9 |
||
| Odsetek nawrotów | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,51 (0,40; 0,66) |
0,66 (0,51; 0,86) |
0,71 dᵒ (0,55; 0,92) |
||
| Odsetek przypadków 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niepełnosprawności |
0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# ⁱ eⁿ z c |
e 0,156# |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,62 (0,44; 0,87) |
0,79 z (0,52; 1,19) uˢ |
0,93 (0,63; 1,37) |
||
| Odsetek przypadków 24-tygodniowej potwierdzonej progresji niepełnosprawności |
0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# ᵖ dᵒ |
0,108# |
| Ryzyko względne (95% CI–przedział ufności) |
0,77 (0,52; 1,14) |
nᵃ a |
0,62 (0,37; 1,03) |
0,87 (0,55; 1,38) |
|
| Punkty końcowe MRIᵇ | i n |
||||
| Liczba pacjentów | 165 | 152 e | 144 | 147 | 161 |
| Średnia (mediana) liczba nowych lub na nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w ciągu 2 lat |
16,5 (7,0) |
3,2 (1,0)*** oˡ w oᶻ p |
19,9 (11,0) |
5,7 (2,0)*** | 9,6 (3,0)*** |
| Średnia częstość zmian (95% CI–przedział ufności) |
0o 5,1 g0,10; 0,23) ( |
0,29 (0,21; 0,41) |
0,46 (0,33; 0,63) |
||
| Średnia (mediana) liczba zmian Gd w ciągu 2 lat |
1,8 (0) e n ż |
0,1 (0)*** | 2,0 (0,0) |
0,5 (0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Iloraz szans (95% CI–przedział ufności) |
a w |
0,10 (0,05; 0,22) |
0,26 (0,15; 0,46) |
0,39 (0,24; 0,65) |
|
| Średnia (mediana) liczba z nowych hipointensywnych e zmian w obrazach T1- b zależnych w ciągu 2 lat y |
5,7 (2,0) |
2,0 (1,0)*** |
8,1 (4,0) |
3,8 (1,0)*** |
4,5 (2,0)** |
| Średnia częstość zmianz (95% CI–przedziac ufności)ł |
0,28 (0,20; 0,39) |
0,43 (0,30; 0,61) |
0,59 (0,42; 0,82) |
||
ᵃWszystkie analinzyⁱ klinicznych punktów końcowych przeprowadzono na populacji ITT; b Do celów analizy wynikózw MRI wykorzystano kohortę badaną MRI
- P-wartość <0,05; ** P-wartość <0,01; *** P-wartość <0,0001; # statystycznie nieistotna eᶜ
l Do otwartego niekontrolowanego 8-letniego badania kontynuacyjnego (ENDORSE) włączono
ᵗ 1736 kwalifikujących się pacjentów z RRMS, którzy uczestniczyli w badaniach podstawowych
ᵏ (DEFINE i CONFIRM). Pierwszorzędowym celem badania była ocena długoterminowego
ᵘ boeᵈzpieczeństwa fumaranu dimetylu u pacjentów z RRMS. Spośród 1736 pacjentów około połowa (909, 52%) była leczona przez 6 lat lub dłużej. We wszystkich 3 badaniach 501 pacjentów było stale Pʳ
leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę, a 249 pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali placebo w badaniach DEFINE i CONFIRM, otrzymywało 240 mg dwa razy na dobę w badaniu ENDORSE. Pacjenci, którzy otrzymywali stałe leczenie dwa razy na dobę byli leczeni maksymalnie 12 lat.
Podczas badania ENDORSE ponad połowa wszystkich pacjentów leczonych fumaranem dimetylu w dawce 240 mg dwa razy na dobę nie miała nawrotu choroby. W przypadku pacjentów stale leczonych dwa razy na dobę we wszystkich trzech badaniach, skorygowany wskaźnik ARR wynosił 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) w badaniach DEFINE i CONFIRM oraz 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) w badaniu ENDORSE. W przypadku pacjentów wcześniej leczonych placebo skorygowany wskaźnik ARR u zmniejszył się z 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) w badaniach DEFINE i CONFIRM do 0,149 (95% CI:oᵗ 0,116; 0,190) w badaniu ENDORSE. r oᵇ W badaniu ENDORSE u większości pacjentów (>75%) nie potwierdzono progresji niepełnosprawności (mierzonej jako progresja niepełnosprawności utrzymująca się przez 6 miesięcy). dᵒ Połączone wyniki z trzech badań wykazały, że u pacjentów leczonych fumaranem dimetylu odsetek przypadków potwierdzonej progresji niepełnosprawności był stały i niski, z niewielkim e wzrostem i średnich wyników w skali EDSS w całej populacji badania ENDORSE. Wyniki badannia MRI (do 6. roku, obejmujące 752 pacjentów, którzy zostali wcześniej, w ramach badań DEFeINE i CONFIRM, uwzględnieni w kohorcie, w której wykonywano badanie MRI) wykazały, że więkzszość pacjentów c (około 90%) nie miała zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu. Wz ciągu 6 lat skorygowana roczna średnia liczba nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-uˢ
zależnych i nowych zmian w obrazach T1-zależnych pozostawała niska.
oᵖ
Skuteczność u pacjentów z silnie aktywną chorobą:
d W badaniach DEFINE i CONFIRM w podgrupie pacjentów z silnie aktywną chorobą obserwowano utrzymujące się działanie terapeutyczne wobec nawrotów, natomiast nie określono dokładnie n skuteczności działania pod względem czasu do utrzymującej się prᵃzez 3 miesiące progresji niepełnosprawności ruchowej. Na potrzeby schematu badań, sailnie aktywną chorobę zdefiniowano jak i następuje:
- pacjenci z 2 lub więcej rzutami w ciągu jednego roekuⁿʷoraz z jedną lub więcej zmianami w obrazach mózgu po wzmocnieniu gadolinem (God+ˡ ) badaniu MRI (n=42 w badaniu DEFINE; n=51 w badaniu CONFIRM) lub w
- pacjenci z brakiem odpowiedzi na pełne i odzpowiednie leczenie (co najmniej rok leczenia) beta-interferonem; z co najmniej 1 rzutem w ciągu poprzedniego roku w trakcie leczenia, oraz z co pᵒ najmniej 9 zmianami hiperintensywnymi w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI mózgowia i co najmniej 1 zmianą Gd+, lub pacjenci z niezmienioną lub większą częstością rzutów w gᵒ poprzednim roku w porównaniu do wcześniejszych 2 lat (n=177 w badaniu DEFINE; n=141 w badaniu CONFIRM).
nᵉ
ż Dzieci i młodzież
wᵃ
Bezpieczeństwo i skuteczność fumaranu dimetylu u dzieci i młodzieży z RRMS oceniano w z randomizowanym, otwartyme badaniu prowadzonym z czynnym lekiem kontrolnym (interferon beta-1a) w grup paacchje rnótwównbolrezgyłydczhie zlo undoziałem pacjentów z RRMS w wieku od 10 do poniżej 18 lat. Stu pięćdziesięciu p losowo do grupy przyjmującej fumaran dimetylu (240 mg dwa y razy na dobę doustnize) lub do grupy stosującej interferon beta-1a (30 μg domięśniowo raz w tygodniu) c przez 96 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w i 96. tygodniu nien wystąpiły nowe lub nowo powiększające się zmiany hiperintensywne w obrazach T2-z zależnych w badaniach mózgu metodą rezonansu magnetycznego. Przedstawiono statystyki opisowe, c ponieważ neie zaplanowano wstępnie hipotezy potwierdzającej dla pierwszorzędowego punktu końcowegol .
t Odseuteᵏk pacjentów w populacji ITT bez nowych lub nowo powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI w 96. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 12,8% dla foumᵈwaoranu dimetylu w porównaniu z 2,8% w grupie interferonu beta-1a. Średnia liczba nowych lub no powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 96. tygodniu w stosunku do wartości
Pʳ
wyjściowych, skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych i wiek (populacja ITT z wykluczeniem pacjentów bez pomiarów MRI) wyniosła 12,4 dla fumaranu dimetylu i 32,6 dla interferonu beta-1a.
Prawdopodobieństwo klinicznego nawrotu wyniosło 34% w grupie fumaranu dimetylu i 48% w grupie interferonu beta-1a na koniec 96-tygodniowego okresu otwartego badania.
Profil bezpieczeństwa w zakresie oceny jakościowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do poniżej 18 lat) otrzymujących fumaran dimetylu był zgodny z wcześniej obserwowanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). u t o 5.2 Właściwości farmakokinetyczne r esterazy oᵇ Podawany doustnie fumaran dimetylu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez i jest przekształcany do metabolitu pierwotnego, fumaranu monometylu, który jest również czynny.
dᵒ
Fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach po doustnym podaniu fumaranu dimetylu, a zatem wszystkie analizy farmakokinetyki dotyczące fumaranu dimetylu byłye i przeprowadzane na podstawie osoczowych stężeń fumaranu monometylu. Dane farmakokinetyczne pochodziły od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz zdrowych ochotników. eⁿ z c Wchłanianie z uˢ
Tₘₐₓ fumaranu monometylu wynosi 2 do 2,5 godzin. Ponieważ kapsułki dojelitowe twarde fumaranu dimetylu zawierają tabletki powlekane dojelitową powłoczką ochronną, wchłanianie rozpoczyna się oᵖ
dopiero, gdy opuszczą one żołądek (zwykle po upływie niecałej godziny). Po podaniu dawki 240 mg d dwa razy dziennie z posiłkiem mediana maksymalnego stężenia (Cₘₐₓ) wynosiła 1,72 mg/l, a a całkowita ekspozycja wyrażona jako pole powierzchni pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) n wynosiła 8,02 mg.h/l u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Łącznie Cₘₐₓ i AUC zwiększały się w a przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (120 mg do 360 mg). W badaniach i z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym dwie danwki po 240 mg podawano w odstępie 4 godziny jako część schematu dawkowania TID (trzy raezy dziennie). Wynikiem tego była minimalna l akumulacja ekspozycji, dająca w rezultacie zwiększenoie mediany Cₘₐₓ o 12% w porównaniu do schematu dawkowania BID - dwa razy dziennie (1,7w2 mg/l w schemacie BID w porównaniu do 1,93 mg/l w schemacie TID) bez wpływu na bezpieczeństwo.
oᶻ
p Pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję na fumaran dimetylu. Niemniej jednak fumaran dimetylu powinno się przyjmować z posiłkiem, gdyż poprawia to tolerancję odnośnie gᵒ
działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.2).
nᵉ
Dystrybucja aż
w Pozorna objętość dystrybucji po doustnym podaniu 240 mg fumaranu dimetylu waha się pomiędzy z 60 l a 90 l. U ludzi wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza na ogół waha się w przedziale od 27% do 40%. bᵉ
y Metabolizm z
cᵢₘ
i W orga wnyizdmaliaen laundzk fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany i mniej niż 0,1% z dawki jest z moczem w postaci niezmienionej, jako fumaran dimetylu. Jest on wstępnie c metabolizoewany przez esterazy, obecne w całym przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a następnie plrózwedostaje się do krążenia układowego. Dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem
| cyklu kwas kᵗ kwasu omcedetnaibaojąlictywm ludzkim osoczu zidentyfikowano glukozę. Do innych krążących metabolitów należały olakuf,u kmwaarosuwy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Metabolizm kolejnego produktu tego sz |
trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniu pojedynczą dawkę 240 mg fumaranu dimetylu znakowanego węglem C¹⁴ jako główny fumarowego, odbywa się za pośrednictwem cyklu kwasów trikarboksylowych, przy |
|---|
Pʳ
czym główną drogą wydalania jest wydychanie w postaci dwutlenku węgla (CO₂).
Eliminacja
Wydychanie CO₂ to główna droga eliminacji fumaranu dimetylu, którą wydalane jest 60% dawki.
Wydalanie z moczem i z kałem to wtórne drogi eliminacji, usuwające odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.
Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (około 1 godziny) i po 24 godzinach w organizmie większości osób nie ma już pozostałości fumaranu monometylu. Po u t podawaniu wielokrotnych dawek fumaranu dimetylu jako część schematu dawkowania nie następujeo akumulacja leku macierzystego ani też fumaranu monometylu. r oᵇ Liniowość
dᵒ Ekspozycja na fumaran dimetylu zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy podawaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek w badanym zakresie dawek, od 120 mge do 360 mg.
i
Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów eⁿ zmiennąz
c W oparciu w wyniki analizy wariancji (ANOVA) masa ciała jest główną z wpływającą na ekspozycję (wyrażoną w Cₘₐₓ i AUC) u pacjentów z RRMS, ale czynnik ten nie wpływał na oceniane uˢ
w badaniach klinicznych miary bezpieczeństwa i skuteczności.
ę oᵖ
Płeć i wiek nie wpływały w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetyk fumaranu dimetylu. Nie d przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
nᵃ
Dzieci i młodzież
a i Profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu podawanegon w dawce 240 mg dwa razy na dobę został oceniony w niewielkim, otwartym niekontrolow fuanmyamra bnauedainmiuet zyl uudziałem pacjentów w wieku od l 13 do 17 lat (n=21) z RRMS Farmakokinetyka o d w tej grupie młodzieży była podobna do wcześniej obserwowanej u pacjentów dworosłych (Cₘₐₓ: 2,00±1,29 mg/l; AUC₀₋₁₂ₕ:
3,62±1,16 h.mg/l, co odpowiada całkowitemu dzieznnemu AUC równemu 7,24 h.mg/l).
pᵒ
Zaburzenia czynności nerek
o ,
Z uwagi na fakt, że wydalanie przez nerki stanowi wtórną drogę eliminacji fumaranu dimetylu, którą eᵍ
usuwane jest mniej niż 16% podanej dawki nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z n zaburzeniami nerek. ż
Zaburzenia czynności wątroby wᵃ
z Ponieważ fumaran dimetylu i fumaran monometylu są metabolizowane przez esterazy, bez udziału układu cytochromu P450b (CᵉYP), nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki u osób z zaburzeniami wątroby.
y z c 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
nⁱ
z W badaniach klinicznych nie obserwowano niepożądanych działań opisanych poniżej w punktach c „Toksykoloegia” oraz „Toksyczny wpływ na reprodukcję”, natomiast działania te obserwowano u zwierząt plrzy ekspozycji na poziomie podobnym do stężeń klinicznych.
t Dziaułaᵏnie mutagenne
Woᵈyniki badań in vitro z zastosowaniem testu Amesa (test aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków) były dla fumaranu dimetylu i fumaranu monometylu ujemne. Wyniki testu mikrojąderkowego Pʳ
in vivo u szczurów były dla fumaranu dimetylu ujemne.
Działanie rakotwórcze
Badania rakotwórczości fumaranu dimetylu prowadzono na myszach i szczurach przez okres do dwóch lat. Fumaran dimetylu podawano myszom w doustnych dawkach 25, 75, 200 i 400 mg/kg m.c./dobę oraz szczurom w dawkach 25, 50, 100 i 150 mg/kg m.c./dobę. U myszy częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek zwiększała się po dawce 75 mg/kg m.c./dobę, przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej zalecanej dawce u ludzi. U szczurów częstość występowania raka komórek kanalikowych nerek i gruczolaków jąder z komórek Leydiga zwiększała się po dawce u 100 mg/kg m.c./dobę – ekspozycji około 2 razy większej niż po zalecanej dawce u ludzi. Znaczenie oᵗ wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane. r oᵇ Częstość występowania brodawczaka płaskonabłonkowego i raka w przedżołądku (bezgruczołowej części żołądka) zwiększała się u myszy przy ekspozycji odpowiadającej dawce zalecanej dla ludzi, a u dᵒ
szczurów - przy ekspozycji poniżej tej dawki (w oparciu o AUC). U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni. e i n Toksykologia e z c Niekliniczne badania na gryzoniach, królikach i małpach prowadzono z zastosozwaniem fumaranu dimetylu w postaci zawiesiny (fumaran dimetylu w 0,8% roztworze hydroksysp prosópwylometylocelulozy) kapsułkiu.
podawanej drogą doustną przez zgłębnik. Badanie przewlekłego stosowania u prowadzono z zastosowaniem podawanego doustnie fumaran dimetylu w postaci podawanoiuᵖ
d Zmiany w nerkach obserwowano po wielokrotnym doustnym fumaranu dimetylu u myszy, szczurów, psów i małp. Regenerację nabłonka kanalików nerkowych, sugerującą uszkodzenie, nᵃ
obserwowano u wszystkich gatunków. Rozrost kanalików nerkowych obserwowano u szczurów, którym produkt ten podawano przez całe życie (badanie dwulaetnie). U psów, które przez 11 miesięcy i otrzymywały codziennie doustną dawkę fumaranu dimetylnu, wyliczona graniczna dawka, przy której stwierdzano zanik kory, była trzykrotnie większa niż daweka zalecana (w oparciu o AUC). U małp, które przez 12 miesięcy otrzymywały codziennie dousotnˡą dawkę fumaranu dimetylu, zaobserwowano martwicę pojedynczych komórek przy dawkach dwwukrotnie większych niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Włóknienie śródmiąższowe i zanik kory z obserwowano przy dawce sześciokrotnie większej niż dawka zalecana (w oparciu o AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest pᵒ
znane.
o g W jądrach szczurów i psów obserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Efekty te obserwowano u szczurów po dawkach podobnych do dawki zalecanej, a u psów po dawkach nᵉ
trzykrotnie wyższych od dawki zależcanej (w oparciu AUC). Znaczenie wyników tych badań dla ryzyka u ludzi nie jest znane.
wᵃ
Zmiany zaobserwowane w przedżołądku myszy i szczurów w ramach badań trwających przez z 3 miesiące i dłuższych obejemowały rozrost komórek płaskonabłonkowych (hiperplazję) i znaczne zgrubienie warstwy rogowbej (hiperkeratozę); stany zapalne oraz występowanie brodawczaka płaskonabłonkowego i raka. U ludzi nie występuje odpowiednik przedżołądka gryzoni.
y nazreprodukcję
c Toksyczny wpływ
nᵢⁱₑ
z Doustne podawan fumaranu dimetylu samcom szczura w dawkach 75, 250 i 375 mg/kg m.c./dobę c przed parzeeniem i w okresie parzenia nie miało wpływu na płodność samców, aż do najwyższej badanej dalwki (co najmniej dwa razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Doustne t podawanie fumaranu dimetylu samicom szczura w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę przed k14-dniowym okresie parzenia i do 7. dnia ciąży, powodowało zmniejszenie liczby faz płodnych w mpoakidrrazełᵘeysnieiem, w oraz zwiększało liczbę zwierząt z przedłużonym okresem międzyrujowym po noajwyższej badanej dawce (11 razy większej od dawki zalecanej na podstawie AUC). Zmiany te nie negatywnego wpływu na płodność ani na liczbę żywych płodów.
Pʳ
Wykazano, że u szczurów i królików fumaran dimetylu przenika przez błonę łożyskową do krwi płodu, przy czym stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia w osoczu matki wynosił odpowiednio 0,48-0,64 i 0,1. Nie obserwowano wad rozwojowych po żadnej dawce fumaranu dimetylu u szczurów ani u królików. Podawanie fumaranu dimetylu w doustnych dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy wywoływało działania niepożądane u samic po dawkach czterokrotnie wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC oraz prowadziło do niskiej masy ciała płodów oraz opóźnienia kostnienia (w obrębie kości śródstopia i paliczków kończyn tylnych) po dawkach 11-krotnie wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC. Niższą masę ciała płodów i opóźnienie kostnienia uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na u matkę (zmniejszenie masy ciała i ilości przyjmowanego pokarmu). oᵗ r ₜ Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg m.c./dobę ciężarnym samicom oᵇ królika w okresie organogenezy nie wpływało w żaden sposób na rozwój zarodka i płodu, natomias prowadziło do zmniejszenia masy ciała u matek po dawkach siedmiokrotnie wyższych od dawki dᵒ zalecanej, a do większej liczby poronień po dawkach 16-krotnie wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC. e i n Doustne podawanie fumaranu dimetylu w dawkach 25, 100 i 250 mg/kg m.c./dobę e samicom szczura w trakcie ciąży i laktacji prowadziło do obniżenia masy ciała u potomstwa w pokolezniu F1 oraz c opóźnienia dojrzałości płciowej u samców pokolenia F1 po dawkach 11-krotnize wyższych od dawki zalecanej na podstawie AUC. Nie wykazano wpływu na płodność potomstwa w pokoleniu F1. Niższą uˢ
masę ciała potomstwa uważano za efekt wtórny w stosunku do toksycznego działania na matkę.
oᵖowi
Dwa badania toksyczności u młodych szczurów, którym codziennie podawano doustnie fumaran d dimetylu od 28. do 90-93. dnia po urodzeniu (co u ludzi odpowiada wiek około 3 lat i powyżej) a wykazały podobną toksyczność wobec narządu docelowego (w nerkach i przedżołądku), jak u n dorosłych zwierząt. W pierwszym badaniu fumaran dimetylu nie wpływał na rozwój, efekty neurobehawioralne ani płodność samców i samic aż do najwyażsczhej dawki 140 mg/kg m.c./dobę (około i 4,6-krotność zalecanej dawki u ludzi na podstawie ograniczony danych dotyczących AUC u dzieci i młodzieży). Podobnie w drugim badaniu u młodych samceóⁿw szczurów nie zaobserwowano wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe samców aż doo nˡajwyższej dawki fumaranu dimetylu wynoszącej 375 mg/kg m.c./dobę (około 15-krotnośwć przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży). Zaobserwowano jezdnak zmniejszoną zawartość minerałów i gęstość szczurów kości w kości udowej i kręgach lędźwiowych u młodych samców szczurów. Zmiany w densytometrii pᵒ
kości obserwowano również u młodych po doustnym podaniu fumaranu diroksymelu, innego estru kwasu fumarowego, który jest metabolizowany do tego samego aktywnego metabolitu gᵒ
fumaranu monometylu in vivo. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w zakresie zmian densytometrycznych u młodych szczurów wynosi około 1,5-krotności ciała,nᵉ
przypuszczalnej wartości AUC przy zalecanej dawce dla dzieci i młodzieży. Możliwy jest związek efektów kostnych z niższą masą aż ale nie można wykluczyć udziału efektu bezpośredniego.
Wyniki dotyczące kości mają ogwraniczone znaczenie dla pacjentów dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży znaczenie tych wyników nie jest znane.
ᶻ bᵉ
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
y z c 6.1 Wykaz substancji pomocniczych
nⁱ
z Zawartość kapsułki
c e Celuloza, ml ikrokrystaliczna
t sodowa
k KKroolosukidaarlmneylobzeazwodny krzemu dwutlenek
Magnezu stearynian
Kowᵈasu metakrylowego i metylu metakrylanu kopolimer r Trietylu cytrynian
P
Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer dyspersja
Talk
Otoczka kapsułki
Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E171)
Błękit brylantowy FCF (E133) u oᵗ Nadruk kapsułki (czarny tusz)
ʳ oᵇ Szelak
Żelaza tlenek czarny (E172)
dᵒ
Glikol propylenowy
Potasu wodorotlenek e
uˢ
6.3 Okres ważności
ᵖ 2 lata
dᵒ
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
przechowywanianᵃ
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produaktu leczniczego.
i
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fumaran dimetylu Teva 120 mg kapsułki dojelitowew, twarde
z 14 i 14x1 kapsułek w blistrach z PVC/PE/PVdC/-folii aluminiowej i 100 kapsułek w białej butelce pᵒ
z HDPE, zamkniętej polipropylenowym wieczkiem z uszczelnieniem indukcyjnym.
o Fumaran dimetylu Teva 240 mg kapsułki dojelitowe, twarde
eᵍ
n 56 i 56x1 i 196 kapsułek w blistrachż z PVC/PE/PVdC/-folii aluminiowej i 100 i 168 kapsułek w białej butelce z HDPE, zamkniętej polipropylenowym wieczkiem z uszczelnieniem indukcyjnym.
wᵃ
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
z
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
c i n z 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA eᶜ DO OBROTU
DOPl USZCZENIE
t TEVA GmbH
Grafu-Aᵏrco-Str. 3
⁸⁹⁰⁷⁹ Ulm
Noiᵈemcy
Pʳ
8. Numer pozwolenia
EU/1/22/1702/001
EU/1/22/1702/002
EU/1/22/1702/003
EU/1/22/1702/004
EU/1/22/1702/005
EU/1/22/1702/006
EU/1/22/1702/007 u EU/1/22/1702/008 oᵗ r TU oᵇ 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBRO I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
dᵒ Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: e nⁱ
e 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU z c CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO z s u Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
ᵖ dᵒ
nᵃ
a ⁱ
eⁿ
l
wᵒ
ᶻ pᵒ
o
ᵍ nᵉ
ż
wᵃ
ᶻ bᵉ
y z c nⁱ
z
eᶜ
l
kᵗ
ᵘ oᵈ
Pʳ
u oᵗ
ʳ oᵇ
dᵒ
e ⁱ
eⁿ
z c z
uˢ
ᵖ dᵒ
nᵃ