Fumaran dimetylu

Lek immunosupresyjny (kod ATC L04AX07). Mechanizm terapeutycznego działania w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Badania przedkliniczne wskazują, że działanie farmakodynamiczne wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [nuclear factor (erythroid derived 2)-like 2]. Zwiększa ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1 [NQO1]). Działanie przeciwzapalne i immunomodulacyjne. W badaniach przedklinicznych i klinicznych wykazano właściwości przeciwzapalne i immunomodulacyjne; w modelach przedklinicznych fumaran dimetylu oraz jego główny metabolit – fumaran monometylu – silnie hamowały aktywację komórek układu odpornościowego oraz uwalnianie prozapalnych cytokin w odpowiedzi na bodźce zapalne. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą wpływał na fenotypy limfocytów, zmniejszając produkcję cytokin prozapalnych (TH1, TH17) oraz pobudzając komórki przeciwzapalne (TH2). Wykazywał działanie terapeutyczne w wielu modelach urazów zapalnych i neurozapalnych. Wpływ na liczbę limfocytów. W badaniach III fazy (DEFINE, CONFIRM, ENDORSE) po rozpoczęciu leczenia średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu pierwszego roku przeciętnie o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej, osiągając następnie plateau.

Rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego (RRMS) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku ≥13 lat.

Leczenie powinien inicjować lekarz doświadczony w terapii stwardnienia rozsianego. Dawka początkowa wynosi 120 mg dwa razy na dobę; po 7 dniach należy ją zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej 240 mg dwa razy na dobę. Podanie doustne, z posiłkiem. Kapsułkę połyka się w całości – nie kruszyć, nie dzielić, nie rozpuszczać, nie ssać ani nie rozgryzać, ponieważ otoczka dojelitowa minitabletek zapobiega podrażnieniu przewodu pokarmowego. Przyjmowanie z posiłkiem może poprawić tolerancję u osób, u których występuje nagłe zaczerwienienie skóry lub działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. Pominięta dawka: nie należy przyjmować dawki podwójnej; pominiętą dawkę można przyjąć tylko przy zachowaniu odstępu 4 godzin między dawkami, w przeciwnym razie odczekać do planowanego czasu kolejnej dawki. Modyfikacja dawki: tymczasowe zmniejszenie do 120 mg dwa razy na dobę może ograniczyć nagłe zaczerwienienie skóry i reakcje ze strony układu pokarmowego; w ciągu miesiąca należy wznowić dawkę podtrzymującą 240 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież: u dzieci i młodzieży w wieku 13 lat i starszych dawkowanie jest takie samo jak u dorosłych. Dane dotyczące dzieci w wieku od 10 do 12 lat są ograniczone i nie pozwalają ustalić zaleceń dawkowania. U dzieci poniżej 10 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności – brak danych. Pacjenci w podeszłym wieku: teoretycznie, ze względu na mechanizm działania, nie ma powodu do modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki, jednak w ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub wątroby należy zachować ostrożność.

Bezwzględne przeciwwskazania: - podejrzenie lub rozpoznanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) - ciężka limfopenia Ostrożnie: - wcześniej występująca mała liczba limfocytów - długotrwała umiarkowana lub ciężka limfopenia (zwiększone ryzyko PML; ryzyka nie można wykluczyć także przy łagodnej limfopenii) - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne (możliwy udział w rozwoju PML) - wcześniejsze leczenie immunomodulacyjne - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby - ciężka czynna choroba układu pokarmowego - ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby (wzrost aktywności aminotransferaz ≥3-krotnie GGN i bilirubiny całkowitej ≥2-krotnie GGN) - ryzyko reakcji anafilaktycznej/anafilaktoidalnej, zwykle po pierwszej dawce, mogącej zagrażać życiu - ryzyko ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry wskutek nadwrażliwości lub reakcji anafilaktoidalnej, mogącej wymagać hospitalizacji - ciężkie zakażenia (nie rozpoczynać leczenia do ustąpienia; rozważyć czasowe wstrzymanie w razie rozwoju ciężkiego zakażenia) - ryzyko półpaśca, w tym postaci ciężkich (rozsiany, oczny, uszny, z powikłaniami neurologicznymi, zapalenie opon mózgowych i mózgu, zapalenie opon mózgowych i rdzenia) - ryzyko zespołu Fanconiego przy jednoczesnym stosowaniu innych estrów kwasu fumarowego

Metabolizm zachodzi w znacznym stopniu przez esterazy przed przedostaniem się do krążenia ogólnego, a dalsze przemiany zachodzą w cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału cytochromu P450; badania in vitro blokowania i indukcji CYP, badanie p-glikoproteiny oraz badania wiązania z białkami fumaranu dimetylu i jego głównego metabolitu (fumaranu monometylu) nie wykazały ryzyka interakcji. Leki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne: skojarzonego stosowania nie badano, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu. Krótkie serie dożylnych kortykosteroidów w leczeniu nawrotowych rzutów stwardnienia rozsianego nie wiązały się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zakażeń. Leki nefrotoksyczne: jednoczesne leczenie substancjami nefrotoksycznymi (aminoglikozydy, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne, sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek, m.in. białkomoczu. Inne pochodne kwasu fumarowego: należy unikać jednoczesnego stosowania, zarówno miejscowego, jak i ogólnoustrojowego. Kwas acetylosalicylowy: mediatorem nagłego zaczerwienienia skóry jest prawdopodobnie prostaglandyna. Podanie 325 mg kwasu acetylosalicylowego bez otoczki dojelitowej 30 minut przed dawką, przez 4 dni i 4 tygodnie leczenia, nie zmieniało profilu farmakokinetycznego. Przed zastosowaniem należy jednak rozważyć ryzyko związane z kwasem acetylosalicylowym, a dłuższego niż 4 tygodnie stosowania nie badano. Interferon beta-1a i octan glatirameru: w badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby zmieniały profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu. Doustne środki antykoncepcyjne: badania in vitro indukcji CYP nie wykazały interakcji, a w badaniu in vivo jednoczesne podawanie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (norgestymat z etynyloestradiolem) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na nie. Interakcji z preparatami zawierającymi inne progestageny nie badano, ale nie oczekuje się wpływu na ich ekspozycję. Szczepionki: podczas leczenia można rozważyć jednoczesne stosowanie szczepionek inaktywowanych zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje mogą zwiększać ryzyko zakażeń klinicznych, dlatego nie należy ich podawać, chyba że wyjątkowo ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką.

Najczęstsze: nagłe zaczerwienienie skóry (35%) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka (14%), nudności (12%), ból brzucha (10%), bóle w nadbrzuszu (10%). Objawy te występują zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w pierwszym miesiącu) i mogą powracać okresowo w trakcie terapii. Najczęstsze przyczyny przerwania leczenia: nagłe zaczerwienienie skóry (3%) i dolegliwości żołądkowo-jelitowe (4%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zapalenie żołądka i jelit – często; postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa oraz półpasiec – częstość nieznana. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: limfopenia i leukopenia – często; trombocytopenia – niezbyt często. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość – niezbyt często; anafilaksja, duszność, hipoksja, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy – częstość nieznana. Zaburzenia układu nerwowego: uczucie pieczenia – często. Zaburzenia naczyniowe: nagłe zaczerwienienie skóry – bardzo często; uderzenia gorąca – często. Zaburzenia układu oddechowego: nieżyt nosa – częstość nieznana. Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, nudności, bóle w nadbrzuszu, ból brzucha – bardzo często; wymioty, niestrawność, zapalenie żołądka oraz zaburzenia żołądka i jelit – często. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej i alaninowej – często; polekowe uszkodzenie wątroby – rzadko. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd, wysypka, rumień, łysienie – często. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: białkomocz – często. Zaburzenia ogólne: uczucie gorąca – często. Badania diagnostyczne: obecność ciał ketonowych w moczu – bardzo często; obecność albuminy w moczu oraz zmniejszenie liczby białych krwinek – często. Nagłe zaczerwienienie skóry: w badaniach kontrolowanych placebo zaczerwienienie (34% vs 4%) i uderzenia gorąca (7% vs 2%) występowały częściej niż w grupie placebo. Objaw może obejmować także inne reakcje, np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry. U większości pacjentów reakcja miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Ciężkie zaczerwienienie skóry, mogące przejawiać się uogólnionym rumieniem, wysypką i (lub) świądem, obserwowano u mniej niż 1% leczonych. Działania żołądkowo-jelitowe: częściej niż w grupie placebo występowały biegunka (14% vs 10%), nudności (12% vs 9%), bóle w nadbrzuszu (10% vs 6%), ból brzucha (9% vs 4%), wymioty (8% vs 5%) oraz niestrawność (5% vs 3%). U większości pacjentów miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane. Ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie żołądka, obserwowano u 1% leczonych. Czynność wątroby: po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz polekowe uszkodzenie wątroby (jednoczesne zwiększenie aktywności transaminaz ≥3-krotnie powyżej GGN i stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotnie powyżej GGN), ustępujące po przerwaniu leczenia. Limfopenia: po rozpoczęciu leczenia średnia liczba limfocytów zmniejsza się w ciągu pierwszego roku, osiągając plateau, średnio o około 30% względem wartości wyjściowej. Średnia i mediana liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Zakażenie wirusem półpaśca: w długoterminowym badaniu uzupełniającym (1736 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym) około 5% zgłosiło jedno lub więcej zdarzeń zachorowania na półpasiec, z których 42% oceniono jako łagodne, 55% jako umiarkowane, a 3% jako ciężkie. Czas do wystąpienia objawów od pierwszej dawki wynosił od około 3 miesięcy do 10 lat. Po wprowadzeniu do obrotu większość przypadków stanowiły epizody nieuznane za ciężkie, ustępujące po leczeniu. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa wydaje się podobny do obserwowanego u dorosłych. Częściej (≥10%) niż u dorosłych zgłaszano zaburzenia żołądka i jelit, zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia, ból głowy oraz bolesne miesiączkowanie. Wśród zaburzeń żołądkowo-jelitowych najczęściej zgłaszano ból brzucha i wymioty; wśród zaburzeń oddechowych – ból jamy ustnej i gardła oraz kaszel.

Dane dotyczące ekspozycji w ciąży są ograniczone – od 300 do 1000 przypadków pochodzących z rejestru ciąż lub spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. W rejestrze ciąż udokumentowano 289 zebranych prospektywnie przypadków kobiet ze stwardnieniem rozsianym; mediana czasu ekspozycji wynosiła 4,6 tygodnia ciąży, z ograniczoną ekspozycją także po szóstym tygodniu (44 przypadki). Narażenie w tak wczesnym okresie ciąży nie wskazuje na większe niż w populacji ogólnej ryzyko wad wrodzonych ani działania toksycznego na zarodek lub płód. Ryzyko dłuższego narażenia lub narażenia w późniejszych stadiach ciąży nie jest znane. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Ze względów ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży; dopuszczalne wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo przerwanie leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyść z leczenia dla kobiety. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; dane z badań przedklinicznych nie wskazują na zwiększenie ryzyka obniżenia płodności.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu doustnym fumaran dimetylu podlega szybkiej przedukładowej hydrolizie przez esterazy i jest przekształcany do czynnego metabolitu pierwotnego – fumaranu monometylu. Sam fumaran dimetylu nie występuje w osoczu w mierzalnych stężeniach, dlatego farmakokinetykę ocenia się na podstawie stężeń fumaranu monometylu. Wchłanianie: Tmax fumaranu monometylu wynosi 2–2,5 godziny. Wchłanianie z postaci dojelitowej rozpoczyna się dopiero po opuszczeniu żołądka (zwykle po upływie niecałej godziny). Po dawce 240 mg dwa razy na dobę z posiłkiem mediana Cmax wynosiła 1,72 mg/L, a AUC 8,02 mg·h/L u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Pokarm nie wpływa w klinicznie istotnym stopniu na ekspozycję, jednak przyjmowanie z posiłkiem poprawia tolerancję działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry i dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji po podaniu 240 mg wynosi 60–90 L; wiązanie fumaranu monometylu z białkami osocza wynosi ok. 27–40%. Metabolizm: substancja jest w znacznym stopniu metabolizowana, a mniej niż 0,1% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Metabolizowana wstępnie przez esterazy obecne w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, a dalszy metabolizm przebiega w cyklu kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Głównym metabolitem w osoczu jest glukoza; do innych krążących metabolitów należą kwas fumarowy, kwas cytrynowy i fumaran monometylu. Eliminacja: główną drogą eliminacji jest wydychanie CO2 (ok. 60% dawki), a drogami wtórnymi wydalanie z moczem (15,5%) i z kałem (0,9%). Okres półtrwania fumaranu monometylu w fazie eliminacji jest krótki (ok. 1 godziny), a po 24 godzinach u większości osób nie stwierdza się jego pozostałości. Po podawaniu wielokrotnych dawek nie następuje kumulacja fumaranu dimetylu ani fumaranu monometylu. Ekspozycja rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie 120–360 mg. Szczególne grupy: płeć i wiek nie wpływają w klinicznie istotnym stopniu na farmakokinetykę; nie prowadzono badań u osób w wieku ≥65 lat. Z uwagi na nerkową eliminację poniżej 16% dawki nie oceniano farmakokinetyki w zaburzeniach czynności nerek. Ponieważ metabolizm odbywa się przez esterazy bez udziału CYP, nie oceniano farmakokinetyki w zaburzeniach czynności wątroby. U młodzieży w wieku 13–17 lat farmakokinetyka po 240 mg dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej u dorosłych.