Diphereline 0,1 mg

1 fiolka zawiera 0,1 mg tryptoreliny (Triptorelinum) w postaci tryptoreliny octanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

• Rak gruczołu krokowego z przerzutami Leczenie początkowe przed zastosowaniem postaci o przedłużonym uwalnianiu. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio poddawani innej terapii hormonalnej, lepiej reagują na leczenie tryptoreliną.
• Niepłodność u kobiet Leczenie uzupełniające w połączeniu z podawaniem gonadotropin (hMG, FSH, hCG) w celu wywołania jajeczkowania, w przygotowaniu do zapłodnienia zewnątrzustrojowego i przeniesienia zarodka do macicy.

Podanie podskórne.

• Rak gruczołu krokowego z przerzutami Jedno wstrzyknięcie podskórne preparatu Diphereline 0,1 mg jeden raz na dobę przez 7 dni przed zastosowaniem postaci o przedłużonym uwalnianiu.
• Niepłodność u kobiet Podawać podskórnie jedną dawkę leku (0,1 mg) na dobę od drugiego dnia cyklu. Po uzyskaniu zmniejszenia wrażliwości przysadki (stężenie estrogenów w osoczu poniżej 50 pg/ml, tj. około 15. dnia od początku leczenia) rozpoczyna się stymulację gonadotropinami i kontynuuje ją, podając jednocześnie tryptorelinę, aż do dnia poprzedzającego dzień wyznaczony na dzień podania hCG.

Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i okres karmienia piersią.

W rzadkich przypadkach stosowanie analogów GnRH może ujawnić obecność wcześniej nierozpoznanego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentów tych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia i porażeniem mięśni oka.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takich jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii.

W związku ze stosowaniem analogów GnRH zgłaszano drgawki, szczególnie u kobiet. U niektórych z tych pacjentów występowały czynniki ryzyka napadów drgawkowych (takie jak padaczka w wywiadzie, guzy wewnątrzczaszkowe lub jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że powodują ryzyko napadów drgawkowych). Drgawki zgłaszano również u pacjentów, u których nie występowały takie czynniki ryzyka.

Mężczyźni Stosowanie agonistów GnRH może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Wstępne dane sugerują, że u mężczyzn zastosowanie bisfosfonianu w połączeniu z agonistą GnRH może zmniejszać utratę minerałów kostnych. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwała terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. lekami przeciwdrgawkowymi lub kortykosteroidami, osteoporoza w wywiadzie rodzinnym, niedożywienie).

Na początku leczenia tryptorelina, podobnie jak inne analogi GnRH, powoduje przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy. W rezultacie sporadycznie, w pierwszych tygodniach leczenia, w pojedynczych przypadkach rozwijało się przemijające nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć dodatkowe podanie odpowiedniego antyandrogenu, aby przełamać początkowy wzrost stężenia testosteronu w surowicy i nasilenie objawów klinicznych. U niewielkiej liczby pacjentów może dojść do przejściowego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu) i przejściowego nasilenia bólu związanego z chorobą nowotworową (ból związany z przerzutami), które można leczyć objawowo. Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH obserwowano izolowane przypadki ucisku (kompresji) rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. Jeżeli rozwinie się ucisk (kompresja) rdzenia kręgowego lub niewydolność nerek, należy wdrożyć standardowe leczenie, a w ekstremalnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (usunięcie jądra). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest staranne monitorowanie terapii, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, narażonych na ryzyko ucisku rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z niedrożnością układu moczowego. Z tego samego powodu należy zachować szczególną ostrożność rozpoczynając leczenie pacjentów z objawami poprzedzającymi ucisk rdzenia kręgowego.

Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy.

Długotrwała deprywacja androgenu, zarówno po obustronnej orchidektomii (usunięcie jądra), jak i po podaniu analogów GnRH, związana jest ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz wzrostu ryzyka złamań kości.

Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT.

U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punk 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, przed włączeniem tryptoreliny.

Ponadto, w badaniach epidemiologicznych obserwowano, że u pacjentów może dojść do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub może zwiększać się ryzyko choroby układu krążenia w czasie terapii z deprywacją androgenu. Jednakże prospektywne dane nie potwierdziły związku pomiędzy analogami GnRH i wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych. Pacjentów z dużym ryzykiem chorób metabolicznych i chorób układu krążenia należy starannie ocenić przed włączeniem leczenia i w odpowiedni sposób kontrolować w czasie terapii z deprywacją androgenu.

Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi przysadkowo-gonadalnej. Normalna funkcja powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia. Dlatego testy diagnostyczne gonadalnej funkcji przysadki w czasie leczenia i po zaprzestaniu terapii za pomocą analogów mogą być mylące.

Na początku leczenia stwierdza się przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. W czasie leczenia zaleca się przeprowadzać ocenę reakcji układu kostnego za pomocą scyntygrafii i (lub) tomografii komputerowej, natomiast ocenę reakcji gruczołu krokowego na leczenie przeprowadza się za pomocą USG i (lub) tomografii komputerowej oraz badania klinicznego i per rectum.

Skuteczność leczenia może być monitorowana poprzez oznaczanie stężenia testosteronu i antygenu specyficznego dla prostaty w surowicy krwi.

Ze względu na deprywację androgenową, leczenie analogami GnRH może zwiększać ryzyko niedokrwistości. Ryzyko to należy ocenić u pacjentów otrzymujących leczenie i odpowiednio kontrolować.

Kobiety Utrata gęstości mineralnej kości Stosowanie analogów GnRH prawdopodobnie powoduje zmniejszenie gęstości mineralnej kości, o przeciętnie 1% na miesiąc w okresie sześciomiesięcznego leczenia. Każde zmniejszenie gęstości mineralnej kości o 10% wiąże się z około dwu-trzykrotnym wzrostem ryzyka złamań kości.

Nie są dostępne specyficzne dane, dotyczące pacjentów z rozpoznaną osteoporozą lub z czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteriody, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteporozy, niedożywienie np. jadłowstręt psychiczny). Ponieważ zmniejszenie gęstości mineralnej kości jest prawdopodobnie bardziej szkodliwe u tych pacjentów, leczenie za pomocą tryptoreliny należy rozważyć u danego pacjenta i rozpoczynać je po bardzo starannym zbadaniu pacjenta tylko wówczas, gdy korzyści terapii przeważają nad ryzykiem. Należy rozważyć podjęcie dodatkowych działań w celu przeciwdziałania zmniejszeniu gęstości mineralnej kości.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Diphereline 0,1 mg należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.

Rekrutacja pęcherzyków, indukowana podawaniem analogów GnRH i gonadotropin może być istotnie zwiększona u niewielkiej liczby predysponowanych pacjentek, szczególnie u pacjentek ze stwierdzonym zespołem policystycznych jajników.

Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH zgłaszano przypadki zespołu nadmiernej stymulacji jajników (ang. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS), związanego ze stosowaniem tryptoreliny w skojarzeniu z gonadotropinami. Reakcja jajników na jednoczesne zastosowanie tryptoreliny i gonadotropiny może się różnić u poszczególnych pacjentek, nawet jeśli stosuje się takie same dawki, a w niektórych przypadkach może się różnić u tej samej pacjentki w trakcie różnych cyklów miesiączkowych.

Podczas leczenia pacjentka powinna być kontrolowana przez lekarza, z wykorzystaniem dokładnych i regularnych badań sprawdzających parametry biochemiczne i kliniczne: szybkiego badania stężenia estrogenów i badania USG (patrz punkt Działania niepożądane).

W przypadku nadmiernej odpowiedzi jajników należy przestać wstrzykiwać gonadotropiny.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby tryptorelina ma średni końcowy okres półtrwania wynoszący 7-8 godzin w porównaniu do 3-5 godzin u zdrowych osób. Pomimo tej przedłużonej ekspozycji, tryptorelina nie powinna być obecna w krążeniu w czasie transferu zarodka.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”

Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin; zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjenta.

Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie tryptoreliny z innymi produktami wydłużającymi odstęp QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes takimi, jak leki przeciwarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4).

Ciąża Należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed przepisaniem tryptoreliny. Tryptoreliny nie należy stosować w okresie ciąży, jako że stosowanie analogów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wystąpienia nieprawidłowości u płodu. Przed leczeniem potencjalnie płodne kobiety należy starannie zbadać w celu wykluczenia ciąży. W czasie leczenia tryptoreliną należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu powrotu miesiączek.

Karmienie piersią Tryptoreliny nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność Przed zastosowaniem tryptoreliny w leczeniu niepłodności należy wykluczyć ciążę. Nie ma danych klinicznych wskazujących na związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy stosowaniem tryptoreliny w tym wskazaniu a jakimikolwiek nieprawidłowościami w rozwoju oocytów, przebiegu ciąży lub jej zakończeniu.

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej.

Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz punkt 4.4) Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (<5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją.

Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).

Klasyfikacja	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Dodatkowe
układów i narządów	≥ 1/10	≥ 1/100 do	≥ 1/1000 do < 1/100	≥ 1/10 000 do	działania
		< 1/10		< 1/1000	niepożądane
					stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana
Zaburzenia krwi			Trombocytoza		Niedokrwistość
i układu chłonnego
Zaburzenia serca			Kołatanie serca		Wydłużenie
				i	odstępu QT* (patrz punkty 4.4 4.5)
Zaburzenia ucha			Szum w uszach
i błędnika			Zawroty głowy
Zaburzenia					Udar przysadki**
endokrynologiczne
Zaburzenia oka			Upośledzenie	Nieprawidłowe
			widzenia	uczucie w obrębie oczu Zaburzenia widzenia
Zaburzenia żołądka		Uczucie	Ból brzucha	Wzdęcia
i jelit		suchości	Zaparcie	Zaburzenia
		w jamie ustnej	Biegunka	smaku
		Nudności	Wymioty	Wzdęcia
				z oddawaniem
				gazów
Zaburzenia ogólne	Osłabienie	Odczyn w	Letarg	Ból w klatce	Złe samopoczucie
i stany w miejscu		miejscu	Obrzęki obwodowe	piersiowej
podania		wstrzyknięcia	Ból	Trudność w
		(w tym rumień,	Dreszcze	utrzymaniu
		zapalenie i ból)	Senność	pozycji stojącej
		Obrzęk		Objawy grypopodobne Gorączka
Zaburzenia układu		Nadwrażliwość		Reakcja	Wstrząs
immunologicznego				anafilaktyczna	anafilaktyczny
Zakażenia				Zapalenie jamy
i zarażenia pasożytnicze				nosowej i gardła
Klasyfikacja	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Dodatkowe
układów i narządów	≥ 1/10	≥ 1/100 do	≥ 1/1000 do < 1/100	≥ 1/10 000 do	działania
		< 1/10		< 1/1000	niepożądane
					stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana
Badania		Zwiększenie	Zwiększona	Zwiększona
diagnostyczne		masy ciała	aktywność	aktywność
		t	aminotransferazy alaninowej Zwiększona aktywność aminotransferazy asparginowej Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Wzrost ciśnienia ętniczego krwi Wzrost stężenia mocznika we krwi Zwiększona aktywność gamma glutamylotransferazy Spadek masy ciała	fosfatazy alkalicznej we krwi
Zaburzenia			Jadłowstręt
metabolizmu i odżywiania			Cukrzyca Dna Hiperlipidemia Zwiększenie apetytu
Zaburzenia	Ból pleców	Ból mięśniowo-	Ból stawów	Sztywność
mięśniowo		szkieletowy	Ból kości	stawów
szkieletowe i tkanki		Ból kończyn	Skurcze mięśni	Obrzęk stawów
łącznej			Osłabienie mięśniowe	Sztywność
			Ból mięśniowy i	układu mięśniowo szkieletowego Zapalenie kości stawów
Zaburzenia układu	Parestezje w	Zawroty głowy	Parestezje	Zaburzenia
nerwowego	kończynach	Ból głowy		pamięci
	dolnych
Zaburzenia	Zmniejszenie	Depresja*	Bezsenność	Stan splątania	Niepokój
psychiczne l	ibido	Utrata libido	Drażliwość	Zmniejszenie
		Zaburzenia nastroju*		aktywności Euforyczny nastrój
Zaburzenia nerek			Nokturia		Nietrzymanie
i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu		moczu
Klasyfikacja	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Dodatkowe
układów i narządów	≥ 1/10	≥ 1/100 do	≥ 1/1000 do < 1/100	≥ 1/10 000 do	działania
		< 1/10		< 1/1000	niepożądane
					stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana
Zaburzenia układu	Zaburzenia	Ból miednicy	Ginekomastia
rozrodczego i piersi	erekcji		Ból sutków
	(w tym brak wytrysku, zaburzenia wytrysku)		(gruczołów piersiowych) Atrofia jąder Ból jąder
Zaburzenia układu			Duszność	Duszność
oddechowego,			Krwawienie z nosa	w pozycji
klatki piersiowej i śródpiersia			l	eżącej
Zaburzenia skóry	Nadmierna		Trądzik	Powstawanie	Obrzęk
i tkanki podskórnej	potliwość		Łysienie	pęcherzy	naczynioruchowy
			Rumień	Plamica
			Świąd Wysypka Pokrzywka
Zaburzenia	Uderzenia	Nadciśnienie		Spadek
naczyniowe	gorąca t	ętnicze	t	ciśnienia
				ętniczego

• Częstość występowania podano na podstawie częstości występowania wspólnej dla całej klasy agonistów GnRH ** Działanie niepożądane zgłaszane po pierwszym podaniu u pacjentów z gruczolakiem przysadki

Tryptorelina powoduje przemijający wzrost stężenia krążącego testosteronu w ciągu pierwszego tygodnia po pierwszej iniekcji postaci o przedłużonym uwalnianiu. Przy takim początkowym wzroście stężenia krążącego testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może dojść do przemijającego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu), które zwykle objawia się nasileniem objawów ze strony układu moczowego (< 2%) oraz bólu związanego z obecnością przerzutów (5%), które można leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego - dwóch tygodni.

W pojedynczych przypadkach wystąpiło zaostrzenie objawów choroby, objawiające się niedrożnością cewki moczowej lub uciskiem (kompresją) rdzenia kręgowego, związaną z obecnością przerzutów. Dlatego pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinka dróg moczowych należy ściśle obserwować w pierwszych tygodniach terapii (patrz punkt 4.4).

Stosowanie analogów GnRH w terapii raka gruczołu krokowego może wiązać się ze zwiększoną utratą masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększonego ryzyka złamań kości.

Ogólna tolerancja u kobiet (patrz punkt 4.4) W rezultacie zmniejszonego stężenia estrogenów najczęściej zgłaszane działania niepożądane (oczekiwane u 10 i więcej procent kobiet) obejmowały ból głowy, spadek libido, zaburzenie snu, zmienność nastroju, bolesne stosunki płciowe, zaburzenie miesiączkowania, krwawienie z dróg rodnych, zespół nadmiernej stymulacji jajników, przerost jajników, ból w miednicy małej, ból brzucha, suchość sromu i pochwy, nadmierną potliwość, uderzenia gorąca i osłabienie.

Zgłaszano następujące działania niepożądane, uważane za związane w sposób co najmniej prawdopodobny z leczeniem tryptoreliną. Wiadomo, że większość z nich jest związana z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją.

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100).

Klasyfikacja	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Dodatkowe działania
układów i narządów	≥ 1/10	≥ 1/100 do < 1/10	≥ 1/1000 do	niepożądane
			< 1/100	stwierdzone w okresie
				po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana
Zaburzenia serca			Kołatanie serca
Zaburzenia ucha i			Zawroty głowy
błędnika
Zaburzenia oka			Suchość oczu	Zaburzenia widzenia
			Upośledzenie widzenia
Zaburzenia żołądka		Nudności	Wzdęcia brzucha	Biegunka
i jelit	j	Ból brzucha	Suchość w jamie
		Dyskomfort w amie brzusznej	ustnej Wzdęcia z oddawaniem gazów Owrzodzenia jamy ustnej Wymioty
Zaburzenia				Udar przysadki***
endokrynologiczne
Zaburzenia ogólne	Osłabienie	Odczyn w miejscu		Gorączka
i stany w miejscu	t	wstrzyknięcia (w		Złe samopoczucie
podania		ym ból, obrzęk, zaczerwienienie oraz stan zapalny) Obrzęki obwodowe
Zaburzenia układu		Nadwrażliwość		Wstrząs
immunologicznego				anafilaktyczny
Badania		Zwiększenie masy	Spadek masy ciała	Zwiększona
diagnostyczne		ciała	t	aktywności fosfatazy
				alkalicznej we krwi Wzrost ciśnienia ętniczego krwi
Zaburzenia			Zmniejszenie
metabolizmu i odżywiania			apetytu Zatrzymanie płynów
Zaburzenia		Ból stawów	Ból pleców	Osłabienie
mięśniowo-		Skurcze mięśni	Ból mięśni	mięśniowe
		Ból kończyn
szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia układu	Ból głowy	Zawroty głowy	Zaburzenia smaku	Drgawki****
nerwowego			Niedoczulica
			Omdlenia Zaburzenia pamięci Zaburzenia uwagi Uczucie mrowienia Drżenie
Zaburzenia	Zaburzenia snu (w	Depresja*	Chwiejność	Stan splątania
psychiczne t	ym bezsenność)	Nerwowość	emocjonalna
l	Zmienność nastroju Zmniejszenie ibido		Niepokój Depresja** Dezorientacja
Zaburzenia układu	Dolegliwości ze	Ból piersi	Krwawienie	Brak miesiączki
rozrodczego i piersi	strony piersi		podczas stosunku
j	Bolesne stosunki Krwawienie z dróg rodnych (w tym krwawienie z pochwy, krwawienie z odstawienia) Zespół nadmiernej stymulacji ajników Przerost jajników Ból w miednicy małej Suchość sromu i pochwy		płciowego Przepuklina pęcherza moczowego Zaburzenia miesiączkowania (w tym bolesne miesiączkowanie, krwotok z macicy i krwotok miesiączkowy) Torbiele jajnika Upławy
Zaburzenia układu			Duszność
oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Krwotoki z nosa
Zaburzenia skóry	Trądzik		Łysienie	Obrzęk
i tkanki podskórnej	Nadmierna		Sucha skóra	naczynioworuchowy
	potliwość		Nadmierne	Pokrzywka
	Łojotok		owłosienie Łamliwość paznokci Świąd Wysypka
Zaburzenia	Uderzenia gorąca			Nadciśnienie tętnicze
naczyniowe

• Długotrwałe stosowanie. Częstość występowania podano na podstawie częstości występowania wspólnej dla całej klasy agonistów GnRH ** Krótkotrwałe stosowanie. Częstość występowania podano na podstawie częstości występowania wspólnej dla całej klasy agonistów GnRH *** Działanie niepożądane zgłaszane po pierwszym podaniu u pacjentek z gruczolakiem przysadki **** Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentek przyjmujących analogi GnRH, w tym triptorelinę.

Na początku leczenia objawy endometriozy, obejmujące bóle w miednicy małej, bolesne miesiączki bardzo często (≥ 10%) mogą ulec nasileniu w czasie początkowego przejściowego wzrostu stężenia estradiolu w osoczu. Objawy te mają charakter przemijający i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. W ciągu miesiąca od pierwszej iniekcji może wystąpić: krwawienie z dróg rodnych, w tym krwotok miesiączkowy lub krwotok maciczny.

Podawanie tryptoreliny w skojarzeniu z gonadotropinami w leczeniu niepłodności może wywołać zespół nadmiernej stymulacji jajników. Może wystąpić przerost jajników, ból w miednicy małej i (lub) ból brzucha.

U pacjentów leczonych za pomocą analogu GnRH zgłaszano zwiększenie liczby limfocytów. Ta wtórna limfocytoza jest najwyraźniej związana z kastracją indukowaną przez GnRH i wydaje się wskazywać, że hormony płciowe są włączone w proces inwolucji grasicy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

W przypadku przedawkowania wskazane jest postępowanie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: analogi gonadoliberyny; tryptorelina; kod ATC: L02AE04

Tryptorelina, substancja czynna produktu Diphereline 0,1 mg to syntetyczny dekapeptyd, analog naturalnego hormonu GnRH - gonadoliberyny. Długotrwałe podawanie tryptoreliny, po początkowej stymulacji, powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania czynności gonad (jąder lub jajników). Dalsze badania na zwierzętach sugerowały inny mechanizm działania leku: bezpośredni wpływ na gonady przez zmniejszenie wrażliwości receptorów obwodowych na GnRH.

Rak gruczołu krokowego Podawanie jednej dawki preparatu może na początku leczenia doprowadzić do wzrostu stężenia LH i FSH we krwi (początkowa aktywacja), a w konsekwencji do zwiększenia poziomu testosteronu. Kontynuacja leczenia doprowadza do zmniejszenia stężenia LH i FSH, a w konsekwencji do obniżenia stężenia hormonów steroidowych w ciągu 2-3 tygodni do poziomu odpowiadającego kastracji. Stan ten zależy od czasu podawania preparatu.

Niepłodność u kobiet

Długotrwałe leczenie preparatem powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych (FSH i LH). Leczenie to zapewnia zniesienie występującego w tym czasie piku endogennego LH, poprawiając przebieg folikulogenezy, zwiększając liczbę dojrzewających pęcherzyków co doprowadza do zwiększonego odsetka ciąż na cykl.

5.2 Farmakokinetyka

U dorosłych zdrowych ochotników Po podskórnym wstrzyknięciu resorpcja tryptoreliny (0,l mg) jest szybka (tmax = 0,63 ± 0,26 godz.) i lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu Cmax = 1,85 ± 0,23 ng/ml. Eliminacja zachodzi przy czasie biologicznego półtrwania wynoszącym 7,6 ± 1,6 godz., po fazie dystrybucji trwającej od 3 do 4 godzin. Całkowity klirens osoczowy wynosi: 161 ± 28 ml/min. Objętość dystrybucji wynosi 1562 ± 158 ml/ kg.

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego Po podskórnym wstrzyknięciu leku (w dawce 0,l mg) jego stężenie w osoczu oscyluje pomiędzy wartościami maksymalnymi wynoszącymi 1,28 ± 0,24 ng/ml (Cmax), uzyskiwanymi zazwyczaj godzinę po wstrzyknięciu (tmax) i wartościami minimalnymi wynoszącymi 0,28 ± 0,15 ng/ml (Cmin), uzyskiwanymi 24 godziny po wstrzyknięciu. Czas biologicznego półtrwania wynosi średnio 11,7 ± 3,4 godz., jednak jest zmienny u różnych chorych, klirens osocza (118 ± 32 ml/min) odzwierciedla eliminację u tej grupy pacjentów, natomiast objętości dystrybucji są zbliżone do uzyskiwanych u zdrowych ochotników (1130 ± 210 ml).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Omawiany związek nie wykazywał żadnych specyficznych właściwości toksycznych w toksykologicznych badaniach na zwierzętach. Obserwowane efekty były związane z farmakologicznym wpływem substancji na układ wydzielania wewnętrznego.

Triptorelina nie wykazuje działania mutagennego zarówno in vitro jak i in vivo. Nie wykazano działania onkogennego tryptoreliny u myszy w dawkach do 6000 mikrogramów/kg po 18 miesiącach leczenia. 23-miesięczne badanie działania rakotwórczego na szczurach wykazało prawie stuprocentową częstość występowania łagodnych guzów przysadki po podaniu każdej z dawek, co prowadziło do przedwczesnej śmierci. Zwiększona częstość występowania guzów przysadki u szczurów jest częstym efektem leczenia agonistą GnRH. Kliniczne znaczenie tego faktu nie jest znane.

6.1 Substancje pomocnicze

Fiolka z proszkiem: Mannitol

Ampułka z rozpuszczalnikiem: Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka (szklana) zawierająca proszek i ampułka (szklana) zawierająca rozpuszczalnik. Opakowanie: 7 fiolek z proszkiem + 7 ampułek z rozpuszczalnikiem.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przenieść rozpuszczalnik do fiolki zawierającej proszek. Wstrząsnąć do uzyskania całkowitego rozpuszczenia i podać natychmiast. Zużyte strzykawki należy wyrzucić do odpowiedniego pojemnika na ostre przedmioty. Wszelkie resztki produktu leczniczego należy usunąć.

7. Podmiot odpowiedzialny

Ipsen Pharma 70 rue Balard

75015 Paris

Francja

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr 8869

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 lipiec 2001 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 grudzień 2008 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

01.04.2025 r.