Docetaxel-Ebewe

Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg docetakselu.

Jedna fiolka 2 ml zawiera 20 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 8 ml zawiera 80 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml). Jedna fiolka 16 ml zawiera 160 mg docetakselu bezwodnego (10 mg/ml).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 256 mg etanolu, co odpowiada 26% w/w.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Roztwór przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego; pH 3,0 – 4,5, niezawierający stałych cząstek.

Rak piersi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:

• operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych
• operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych.

Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dla leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1).

Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków cytotoksycznych w tym wskazaniu.

Docetaxel-Ebewe w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych. Wcześniejsze leczenie powinno zawierać antracyklinę lub lek alkilujący.

Docetaxel-Ebewe w połączeniu z trastuzumabem jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów.

Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu stosowanej wcześniej chemioterapii cytotoksycznej. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracyklinę.

Niedrobnokomórkowy rak płuc Docetaxel-Ebewe jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.

Docetaxel-Ebewe w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w tym wskazaniu.

Rak gruczołu krokowego Docetaxel-Ebewe w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami.

Gruczolakorak żołądka Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów.

Rak głowy i szyi Docetaxel-Ebewe w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie

W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, jeśli nie ma przeciwwskazań, może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego glikokortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając na 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu (patrz punkt 4.4).

W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon i prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4).

W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest doustny deksametazon w dawce 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4).

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF.

Docetaksel podaje się w postaci jednogodzinnej infuzji raz na trzy tygodnie.

Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m2 pc., co 3 tygodnie, przez 6 cyklów (schemat leczenia TAC) (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”).

W leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami zalecana dawka docetakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m2 pc. W leczeniu pierwszego rzutu docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.).

Zalecana dawka docetakselu w połączeniu z trastuzumabem wynosi 100 mg/m2 pc. co trzy tygodnie, przy czym trastuzumab podawany jest co tydzień. W badaniu głównym pierwsza infuzja docetakselu była podawana następnego dnia po pierwszej dawce trastuzumabu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. co trzy tygodnie jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, po czym następuje 1 tydzień przerwy. Obliczenie dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.

Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc., a następnie natychmiast cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. przez 30-60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu wcześniej stosowanej chemioterapii produktami platyny zalecana dawka produktu Docetaxel-Ebewe w monoterapii wynosi 75 mg/m2 pc.

Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1).

Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły.

Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc., w godzinnej infuzji. Następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m2 pc. w infuzji trwającej od 1 do 3 godzin (oba leki podaje się wyłącznie w 1. dobie). Następnie przez 5 dni podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m2 pc. w postaci ciągłej infuzji trwającej 24 godziny. Pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu infuzji cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co trzy tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi i muszą być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także „Dostosowanie dawki w trakcie leczenia”).

Rak głowy i szyi Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne, jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie przed i po podaniu cisplatyny. Można profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 w ramieniu docetakselu otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.

• Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) W leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. w infuzji trwającej 1 godzinę, a następnie przez 1 godzinę podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie przez pięć dni podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.

• Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. w infuzji trwającej 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m2 pc. w infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin. Następnie od 1. do 4. doby podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłej infuzji, w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię.

Modyfikacje dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofilów wynosi ≥1500 komórek/mm3. U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka neutropeniczna, z liczbą neutrofilów <500 komórek/mm3 przez okres dłuższy niż jeden tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m2 pc. do 75 mg/m2 pc. i (lub) z 75 mg/m2 pc. do 60 mg/m2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki do 60 mg/m2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać.

Leczenie uzupełniające raka piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć do 60 mg/m2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których wystąpiło zapalenie jamy ustnej stopnia 3. lub 4., dawkę leku należy zmniejszyć do 60 mg/m2 pc.

W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm3 lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, lub u pacjentów z ciężką toksycznością niehematologiczną, w kolejnych cyklach dawkę należy zmniejszyć do 65 mg/m2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego.

W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną

• Modyfikacja dawki kapecytabiny - patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.
• U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności utrzymujący się w czasie następnego cyklu leczenia docetakselem i kapecytabiną, leczenie należy opóźnić do momentu powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować pełną dawką początkową.
• U pacjentów, u których podczas któregokolwiek cyklu leczenia ponownie wystąpił 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności, leczenie należy opóźnić do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m2 pc.
• W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, podawanie docetakselu należy przerwać.

Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem Jeśli mimo podawania G-CSF wystąpi neutropenia z gorączką, przedłużająca się neutropenia albo zakażenie z neutropenią, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m2 pc. Jeśli wystąpią kolejne epizody neutropenii z powikłaniami, dawkę docetakselu należy ponownie zmniejszyć z 60 do 45 mg/m2 pc. W razie stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, dawkę docetakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m2 pc. W następnych cyklach pacjentom nie należy podawać docetakselu do czasu osiągnięcia liczby neutrofilów >1500 komórek/mm3, a płytek >100 000 komórek/mm3. Leczenie należy zakończyć w razie utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy. (Patrz punkt 4.4).

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

Objawy toksyczności	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia =	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%. = Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu=o 20%.=
Biegunka 4. stopnia =	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu=i 5JFU=20%. = Drugi epizod: przerwać terapię.=
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%. = Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu=o 20%.=
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu=o 20%.=

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

W głównych badaniach klinicznych w terapii SCCHN u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym długo utrzymującą się neutropenią z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) zalecano stosowanie G-CSF we wszystkich kolejnych cyklach w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6. - 15.).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których zwiększyła się aktywność aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) w surowicy powyżej 1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to ściśle wskazane. W głównym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >1,5 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5 x GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN stanowiło kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów, a docetakselu nie należy podawać, chyba że jest to ściśle wskazane. Nie ma danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca do poniżej 18 lat. Stosowanie docetakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III.

Osoby w podeszłym wieku Analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny).

Sposób podawania

Instrukcja przygotowania i podania produktu, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z liczbą neutrofilów <1500 komórek/mm3, oznaczoną przed rozpoczęciem podawania leku.

Docetakselu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie ma danych dotyczących tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Obowiązują także przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, podawanych w leczeniu skojarzonym z docetakselem.

W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc premedykacja składająca się z glikokortykosteroidów (jeśli nie są przeciwwskazane) np. deksametazonu w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) podawanego doustnie przez 3 dni, zaczynając od 1. dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.2).

Układ krwiotwórczy Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofilów występowała po średnio (mediana) 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią. Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Nie należy stosować kolejnego cyklu leczenia docetakselem, dopóki liczba neutrofilów nie osiągnie wartości ≥1500 komórek/mm3 (patrz punkt 4.2).

W przypadku ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm3 przez siedem dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki leku w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2).

Gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią występowały rzadziej u pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), jeśli otrzymywali oni zapobiegawczo G-CSF. Pacjenci leczeni TCF powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8).

U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) częstość gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF. Zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF należy rozważyć u pacjentów z rakiem piersi, którzy otrzymują leczenie uzupełniające schematem TAC, w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Stan pacjentów otrzymujących TAC należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Reakcje żołądkowo-jelitowe Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza z ryzykiem powikłań żołądkowo-jelitowych. Wprawdzie większość przypadków notowano w pierwszym lub drugim cyklu leczenia zawierającego docetaksel, ale zapalenie jelit może wystąpić w dowolnym czasie i może prowadzić do zgonu nawet w pierwszym dniu zapalenia. Należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują wczesne objawy ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy (patrz punkty 4.2, 4.4 „Układ krwiotwórczy” i 4.8).

Reakcje nadwrażliwości Należy starannie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszej lub drugiej infuzji dożylnej. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji docetakselu. Z tego powodu lek można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia tętniczego lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu, takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak ciężkie niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli lub uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel, mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem.

Reakcje skórne Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem skóry. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów, a następnie złuszczania się skóry, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).

W trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens Johnson Syndrome, SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem.

Zatrzymanie płynów Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów, takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy i wodobrzusze.

Zaburzenia oddechowe Zgłaszano zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, zwłóknienie płuc i niewydolność oddechową. Mogą one prowadzić do zgonu. U pacjentów poddawanych jednocześnie radioterapii opisywano przypadki popromiennego zapalenia płuc.

Jeśli wystąpią nowe objawy płucne lub istniejące objawy nasilą się, pacjentów należy ściśle kontrolować, szybko zbadać i odpowiednio leczyć. Zaleca się przerwanie podawania docetakselu do czasu ustalenia rozpoznania. Wczesne zastosowanie metod podtrzymujących może wspomóc złagodzenie przebiegu choroby. Należy uważnie ocenić korzyści ze wznowienia leczenia docetakselem.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m2 pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i (lub) AspAT) powyżej 1,5 x GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5 x GGN, zwiększa się ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropeniczna, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie. Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby, zalecana dawka produktu Docetaxel-Ebewe wynosi 75 mg/m2 pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) aktywnością AlAT i AspAT >3,5 x GGN oraz zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6 x GGN nie zaleca się zmniejszania dawki leku, a docetakselu nie należy stosować, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W głównym badaniu klinicznym dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >1,5 x GGN ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5 x GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN stanowiło kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Układ nerwowy W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Kardiotoksyczność U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracyklinę (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może ona mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i notowane związane z nią przypadki zgonu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetakselem z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem należy oceniać w trakcie leczenia czynność serca (np. co trzy miesiące) tak, aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

U pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu ze schematami leczenia obejmującymi doksorubicynę, 5-fluorouracyl i (lub) cyklofosfamid zgłaszano występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego (niekiedy zakończonego zgonem), patrz punkt 4.8. Zaleca się ocenę czynności serca przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia oka U pacjentów leczonych docetakselem opisywano obrzęk plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). Pacjentów, u których wystąpią zaburzenia widzenia, należy szybko poddać pełnemu badaniu okulistycznemu. W razie rozpoznania CMO podawanie docetakselu należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Wtórne nowotwory złośliwe Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych, gdy docetaksel podawano w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny i chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po terapii z wykorzystaniem docetakselu. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza Zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza podczas stosowania docetakselu, po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, guzem o znacznej masie, szybką progresją) należy uważnie obserwować. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego.

Inne Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem (patrz punkt 4.6).

Należy unikać jednoczesnego stosowania docetakselu i silnych inhibitorów CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nafazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol), patrz punkt 4.5.

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi

Powikłana neutropenia U pacjentów, u których wystąpiła powikłana neutropenia (przedłużająca się neutropenia, gorączka neutropeniczna lub zakażenie) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Reakcje żołądkowo-jelitowe Wczesne objawy, takie jak ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią lub bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zastoinowa niewydolność serca Pacjentów należy monitorować w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu. Wykazano, że u leczonych TAC pacjentów z rakiem piersi i zajęciem węzłów chłonnych ryzyko zastoinowej niewydolności serca jest większe w pierwszym roku po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Pacjenci z liczbą zajętych węzłów 4 lub powyżej Ponieważ korzyść obserwowana u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4 lub powyżej nie była znacząca statystycznie w odniesieniu do okresu przeżycia bez objawów choroby (DFS) i całkowitego przeżycia (OS), dodatni współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4 lub powyżej, leczonych schematem TAC, nie został w pełni wykazany w analizie końcowej (patrz punkt 5.1).

Osoby w podeszłym wieku

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania docetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku >70 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego W badaniu nad leczeniem raka gruczołu krokowego (TAX 327), wśród 333 pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co trzy tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka Spośród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącej do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącej do II fazy) 74 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 4 pacjentów 75 lat lub więcej. Częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych była większa wśród osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi. Następujące zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni) występowały o co najmniej10% częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować stan osób w podeszłym wieku, leczonych schematem TCF.

Substancje pomocnicze

Docetaxel-Ebewe zawiera etanol Ten produkt leczniczy zawiera 265 mg alkoholu (etanolu) w każdym ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, co odpowiada 26% w/w. Ilość alkoholu w 1 ml tego leku jest równoważna 7 ml piwa lub 3 ml wina.

Dawka 1000 mg/m2 tego produktu leczniczego podana dorosłemu o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące około 7q mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 11,8 mg/100 ml.

Dla porównania, u osoby dorosłej, pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml.

Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną.

Alkohol może wywierać niekorzystny wpływ na osoby z chorobą alkoholową.

Zawartość alkoholu należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci ze schorzeniami wątroby i padaczką.

Należy zwrócić uwagę na możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych.

Z badań in vitro wynika, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie leków, które indukują, hamują lub są metabolizowane przy udziale izoenzymu 3A cytochromu P450 (i w ten sposób mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Dlatego podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi należy zachować szczególną ostrożność z uwagi na możliwość wystąpienia istotnych interakcji.

Podczas jednoczesnego stosowania docetakselu i inhibitorów izoenzymu CYP3A4 może zwiększyć się częstość działań niepożądanych docetakselu na skutek osłabionego metabolizmu. Jeśli jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nafazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol) jest konieczne, należy zapewnić ścisłą kontrolę kliniczną i, jeśli to wskazane, dostosować dawkę docetakselu (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetyki przeprowadzonym u 7 pacjentów jednoczesne podawanie docetakselu i silnego inhibitora CYP3A4 (ketokonazol) prowadziło do znaczącego zmniejszenia (o 49%) klirensu docetakselu.

Farmakokinetykę docetakselu w obecności prednizonu badano u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Docetaksel jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, a prednizon jest znanym induktorem jego aktywności. Nie obserwowano statystycznie znamiennego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

Docetaksel wiąże się silnie z białkami (>95%). Nie przeprowadzono udokumentowanych badań dotyczących interakcji docetakselu z innymi lekami w warunkach in vivo. Z badań in vitro wynika, że interakcje z substancjami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Także deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digitoksyny.

Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę tych leków. Z ograniczonych danych z pojedynczego niekontrolowanego badania wynika możliwość występowania interakcji między docetakselem i karboplatyną. Klirens karboplatyny po równoczesnym podawaniu z docetakselem był około 50% większy w porównaniu z wartościami opisanymi dla karboplatyny podawanej w monoterapii.

Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym oraz mężczyznom, otrzymującym docetaksel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę i płodzenia dzieci oraz zalecić natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego leczenie w przypadku wystąpienia takiej sytuacji.

Ze względu na ryzyko genotoksyczności docetakselu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. Stwierdzono, że u królików i szczurów docetaksel działa toksycznie na zarodki i płody oraz zmniejsza płodność szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, docetaksel stosowany u kobiet w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Dlatego docetakselu nie wolno stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią Docetaksel jest substancją lipofilną, lecz nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u dziecka należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia docetakselem.

Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że docetaksel może zmieniać płodność mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni leczeni docetakselem przed rozpoczęciem leczenia muszą uzyskać poradę dotyczącą możliwości przechowywania nasienia.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ilość alkoholu zawarta w tym produkcie leczniczym oraz działania niepożądane docetakselu mogą pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dlatego pacjenta należy ostrzec przed takim zagrożeniem i zalecić, aby w razie wystąpienia takich działań niepożądanych w trakcie leczenia nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania we wszystkich wskazaniach

Reakcje niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:

• 1312 i 121 pacjentów, którzy otrzymali odpowiednio 100 mg/m2 pc. i 75 mg/m2 pc. docetakselu w monoterapii.
• 258 pacjentów, którzy otrzymali docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną.
• 406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną.
• 92 pacjentów leczonych docetakselem w połączeniu z trastuzumabem.
• 255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną.
• 332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali docetaksel w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
• 1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
• 300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącej do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącej do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).
• 174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5- fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).

Te reakcje niepożądane zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute): stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4, oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) i MedDRA. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania docetakselu w monoterapii były: przemijająca i niekumulująca się neutropenia (z najmniejszą liczbą neutrofilów po średnio (mediana) 7 dniach i medianą czasu trwania ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm3) wynoszącą 7 dni), niedokrwistość, łysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe podczas jednoczesnego podawania z innymi chemioterapeutykami.

Przedstawiono zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni), które w trakcie terapii skojarzonej z trastuzumabem wystąpiły u ≥10% pacjentów. Zwiększyła się częstość ciężkich działań niepożądanych (40% w porównaniu z 31%) i działań niepożądanych 4. stopnia (34% w porównaniu z 23%) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą leczoną docetakselem w monoterapii.

W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną przedstawiono najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem (≥5%), odnotowane w III fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny).

Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu:

Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości występowały na ogół w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji docetakselu i miały zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęściej opisywanymi objawami były: nagłe zaczerwienienie skóry, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem tętniczym i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką/rumieniem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej powoduje konieczność zmniejszenia dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały jako parestezje, dysestezje lub ból, włącznie z odczuciem pieczenia. Objawy neurologiczne typu zaburzeń ruchowych występowały głównie jako osłabienie.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obserwowano przemijające odczyny skórne, których nasilenie uznano jako niewielkie do umiarkowanego. Reakcje te charakteryzowały się wysypką, w tym miejscowymi wykwitami skórnymi, głównie na stopach i rękach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), jak również na ramionach, twarzy lub klatce piersiowej; zmianom tym często towarzyszył świąd. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu infuzji z docetakselem. Rzadziej występowały ciężkie objawy, takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem się skóry, które w sporadycznych przypadkach prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zmiany paznokci charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem oraz oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania infuzji dożylnej miały zazwyczaj łagodne nasilenie i występowały jako przebarwienie, zapalenie, zaczerwienienie lub wysuszenie skóry, zapalenie żyły lub wynaczynienie w miejscu podania i obrzęk żyły. Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie zdarzenia, jak: obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i zwiększenie masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3 kg lub więcej. Ciężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumulują się (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów z rakiem piersi otrzymujących docetaksel 100 mg/m2 pc. w monoterapii:

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA
	Bardzo częste	Częste działania	Niezbyt częste
	działania niepożądane	niepożądane	działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia = (G3/4: 5,7%; w tym posocznica i zapalenie płuc, prowadzące do zgonu w 1,7% przypadków)	Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia=krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G4: 76,4%); Niedokrwistość (G3/4: 8,9%); Gorączka neutropeniczna	Małopłytkowość (G4: 0,2%)
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość = (G3/4: 5,3%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt=	=	=
Zaburzenia układu nerwowego	lbwodowaeuropatia czuciowa (G3: 4,1%); Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%); Zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca =
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie= tętnicze; Nadciśnienie tętnicze; Krwotok
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (ciężka: 2,7%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 5,3%); Biegunka (G3/4: 4%); Nudności (G3/4: 4%); Wymioty (G3/4: 3%)	Zaparcie== (ciężkie: 0,2%); Ból brzucha (ciężki: 1%); Krwawienie z przewodu pokarmowego (ciężkie: 0,3%)=	Zapalenie przełyku (ciężkie: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; = Odczyny skórne (G3/4: 5,9%); Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 2,6%)=	=	=
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (ciężkie: 1,4%)	Bóle stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%); Astenia (ciężka: 11,2%); Ból	Reakcje w miejscu podania infuzji; Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego (ciężki: 0,4%)=	=
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (<5%); G3/4 Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (<4%); G3/4 Zwiększenie aktywności AspAT (<3%); G3/4 Zwiększenie aktywności AlAT (<2%)=	=

Opis wybranych działań niepożądanych u pacjentów z rakiem piersi otrzymujących docetaksel 100 mg/m2 pc. w monoterapii:

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią stopnia 3/4.

Zaburzenia układu nerwowego U 35,3% pacjentów po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m2 pc. w monoterapii objawy neurotoksyczności były odwracalne. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego łysienia po zakończeniu badania. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Średnia (mediana) dawka skumulowana prowadząca do przerwania leczenia była większa niż 1000 mg/m2 pc., a mediana czasu do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosiła 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni). Początek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów występuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (mediana dawki skumulowanej: 818,9 mg/m2 pc.) w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano premedykacji (mediana dawki skumulowanej: 489,7 mg/m2 pc.); jednak zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych cyklów chemioterapii.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc otrzymujących docetaksel 75 mg/m2 pc. w monoterapii:

Klasyfikacja układów i	Bardzo częste działania	Częste działania niepożądane
narządów wg MedDRA	niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=	Zakażenia (G3/4: 5%) =	=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 54,2%); Niedokrwistość (G3/4: 10,8%); Małopłytkowość (G4: 1,7%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (bez ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2,5%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (bez ciężkich przypadków)
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 3,3%); Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%); Wymioty (G3/4: 0,8%); Biegunka (G3/4: 1,7%)	Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; Odczyny skórne (G3/4: 0,8%)	Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,8%)
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia = (ciężkie przypadki: 12,4%); Zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%); Ból
Badania diagnostyczne =	=	G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (<2%)=

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów z rakiem piersi otrzymujących docetaksel 75 mg/m2 pc. w skojarzeniu z doksorubicyną:

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA
	Bardzo częste	Częste działania	Niezbyt częste
	działania niepożądane	niepożądane	działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G4: 91,7%); Niedokrwistość (G3/4: 9,4%); Gorączka neutropeniczna; Małopłytkowość (G4: 0,8%)=	=	=
Zaburzenia układu immunologicznego=	=	Nadwrażliwość = (G3/4: 1,2%)=	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Jadłowstręt
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca		Niewydolność serca; Zaburzenia rytmu serca (bez ciężkich przypadków)
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5%); Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%); Biegunka (G3/4: 6,2%); Wymioty (G3/4: 5%); Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; = Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,4%); Odczyny skórne (bez ciężkich przypadków)=	=	=
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężka:=8,1%); Zatrzymanie płynów (ciężkie: 1,2%); Ból	Reakcja w miejscu podania infuzji
Badania diagnostyczne =	=	G3/4 wwiększenie stężenia bilirubiny (<2,5%); G3/4 wwiększenie	G3/4 wwiększenie aktywności AspAT (<1%); G3/4 wwiększenie

aktywności fosfatazy zasadowej (<2,5%)=	aktywności AlAT (<1%)=

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc otrzymujących docetaksel 75 mg/m2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną:

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA
	Bardzo częste	Częste działania	Niezbyt częste
	działania niepożądane	niepożądane	działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G4: 51,5%); Niedokrwistość (G3/4: 6,9%); Małopłytkowość (G4: 0,5%)=	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego=	Nadwrażliwość = (G3/4: 2,5%)=	=	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%); Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 9,6%); Wymioty (G3/4: 7,6%); Biegunka (G3/4: 6,4%); Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%)	Zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; = Zmiany w obrębie paznokci (ciężkie: 0,7%); Odczyny skórne (G3/4: 0,2%)=	=	=
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (ciężkie: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie = (ciężkie: 9,9%); Zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%); Gorączka (G3/4: 1,2%)	Reakcje w miejscu podania infuzji; Ból
Badania diagnostyczne =	=	G3/4 wwiększenie stężenia bilirubiny (2,1%);	G3/4 Zwiększenie aktywności AspAT (0,5%);

G3/4 wwiększenie aktywności AlAT (1,3%)	G3/4 Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (0,3%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów z rakiem piersi otrzymujących docetaksel 100 mg/m2 pc. w skojarzeniu z trastuzumabem:

Klasyfikacja układów i	Bardzo częste działania	Częste działania niepożądane
narządów wg MedDRA	niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%); Gorączka neutropeniczna (w tym neutropenia związana z gorączką i stosowaniem antybiotyków) lub neutropenia z posocznicą=	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania=	Jadłowstręt=	=
Zaburzenia psychiczne =	Bezsenność =	=
Zaburzenia układu nerwowego =	Parestezje; = Ból głowy; Zaburzenia smaku; Niedoczulica
Zaburzenia oka	Nasilenie łzawienia; Zapalenie spojówek
Zaburzenia serca		Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Obrzęk chłonny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa; = Ból gardła i krtani; Zapalenie nosogardzieli; Duszność; Kaszel; Wodnisty wyciek z nosa=	=
Zaburzenia żołądka i jelit =	Nudności; = Biegunka; Wymioty; Zaparcie; Zapalenie jamy ustnej; Niestrawność; Ból brzucha=	=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; = Rumień; Wysypka; Zmiany w obrębie paznokci=	=
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni; = Bóle stawów, Bóle kończyn, Bóle kości, Bóle pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia; = Obrzęki obwodowe; Gorączka; Zmęczenie; Zapalenie błon śluzowych; Ból; Objawy grypopodobne; Bóle w klatce piersiowej; Dreszcze	Letarg
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała

Opis wybranych działań niepożądanych u pacjentów z rakiem piersi otrzymujących docetaksel 100 mg/m2 pc. w skojarzeniu z trastuzumabem:

Zaburzenia serca Zgłaszano objawy niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę, jako leczenie adjuwantowe w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii (neutropenia stopnia 3/4 – 32% w porównaniu z 22%, wg kryteriów NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę, że dane te są prawdopodobnie niedoszacowane z uwagi na fakt, że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m2 pc. powodował neutropenię u 97% pacjentów, u 76% w stopniu 4., w oparciu o nadir liczby komórek krwi. W grupie pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem zaobserwowano więcej przypadków neutropenii z gorączką/neutropenii z posocznicą niż w grupie pacjentów leczonych tylko docetakselem (23% w porównaniu z 17%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów z rakiem piersi otrzymujących docetaksel 75 mg/m2 pc. w skojarzeniu z kapecytabiną:

Klasyfikacja układów i	Bardzo częste działania	Częste działania niepożądane
narządów wg MedDRA	niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=	=	Grzybica jamy ustnej = (G3/4: <1%)=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego=	Neutropenia (G3/4: 63%); k iedokrwistość (G3/4: 10%)=	Trombocytopenia (G3/4: 3%) =
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania=	Jadłowstręt (G3/4: 1%); Zmniejszenie apetytu=	Odwodnienie (G3/4: 2%);==
Zaburzenia układu nerwowego =	Zaburzenia smaku = (G3/4: <1%); Parestezje (G3/4: <1%)=	Zawroty głowy; = Ból głowy (G3/4: <1%); Neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból gardła i krtani (G3/4: 2%) =	Duszność (G3/4: 1%); = Kaszel (G3/4: <1%); Krwawienie z nosa (G3/4: <1%)=
Zaburzenia żołądka i jelit =	Zapalenie jamy ustnej = (G3/4: 18%); Biegunka (G3/4: 14%); Nudności (G3/4: 6%); Wymioty (G3/4: 4%); Zaparcie (G3/4: 1%); Ból brzucha (G3/4: 2%); Niestrawność	Ból nadbrzusza; Suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zespół dłoniowoJpodeszwowy (G3/4: 24%); Łysienie (G3/4: 6%); Zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 2%)	Zapalenie skóry; = Wysypka rumieniowata (G3/4: < 1%); Odbarwienie paznokci; Oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (G3/4: 1%)=
Zaburzenia mięśniowoJ= szkieletowe i tkanki łącznej=	Bóel mięśni (G3/4: 2%); = Bóle stawów (G3/4: 1%)=	Ból kończyny (G3/4: < 1%); Ból pleców (G3/4: 1%);=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 3%); = Gorączka (G3/4: 1%); Zmęczenie/osłabienie (G3/4: 5%); Obrzęk obwodowy (G3/4: 1%);=	Letarg; = Ból
Badania diagnostyczne =	=	Zmniejszenie masy ciała; = G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (9%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami otrzymujących docetaksel 75 mg/m2 pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem:

Klasyfikacja układów i	Bardzo częste działania	Częste działania niepożądane
narządów wg MedDRA	niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=	Zakażenie=(G3/4: 3,3%) =	=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego=	Neutropenia (G3/4: 32%); k iedokrwistość (G3/4: 4,9%)=	Trombocytopenia (G3/4: 0,6%); d orączka neutropeniczna=
Zaburzenia układu immunologicznego=	=	Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%) =
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania=	Jadłowstręt (G3/4: 0,6%) =	=
Zaburzenia układu nerwowego =	lbwodo wa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%); Zaburzenia smaku (G3/4: 0%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie = (G3/4: 0,6%)=
Zaburzenia serca =	=	Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)=
waburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwawienie z nosa (G3/4: 0%); Duszność (G3/4: 0,6%); Kaszel (G3/4: 0%)=
Zaburzenia żołądka i jelit =	Nudności (G3/4: 2,4%); Biegunka (G3/4: 1,2%); Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła (G3/4: 0,9%); Wymioty (G3/4: 1,2%)=	=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; = Zmiany w obrębie paznokci (bez ciężkich przypadków)	Wysypka ze złuszczaniem się (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej=	=	Bóle stawów (G3/4: 0,3%); Bóleięmśni (G3/4: 0,3%)=
waburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie (G3/4: 3,9%); Zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,6%)=	=

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805), otrzymujących leczenie uzupełniające docetakselem 75 mg/m2 w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem – łączne dane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA
	Bardzo częste	Częste działania	Niezbyt częste
	działania niepożądane	niepożądane	działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie== (G3/4: 2,4%); Zakażenie z neutropenią (G3/4: 2,6%)=	=	=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość = (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4: 59,2%); Małopłytkowość (G3/4: 1,6%); Gorączka neutropeniczna (G3/4: ND)=	=	=
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość = (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt = (G3/4: 1,5%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: 0,6%); Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,1%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0%)	Omdlenie (G3/4: 0%)= Neurotoksyczność (G3/4: 0%); Senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka=	Zapalenie spojówek (G3/4: 0,1%)	Nasilone łzawienie = (G3/4: <0,1%);
Zaburzenia serca =	=	Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,2%);
Zaburzenia naczyniowe =	Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%)	Niedociśnienie = (G3/4: 0%); Zapalenie żył (G3/4: 0%)	Obrzęk limfatyczny (G3/4: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel (G3/4: 0%) =	=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5%); Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6%); Wymioty (G3/4: 4,2%); Biegunka (G3/4: 3,4%); Zaparcie (G3/4: 0,R%) =	Ból brzucha = (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie=Eutrzymujące się u <3%); Zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%); Zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni = (G3/4: 0,7%); Bóle stawów (G3/4: 0,O%) =	=	=

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi =	Brak miesiączki = (G3/4: ND)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 1M%); Gorączka (G3/4: ND); Obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%)
Badania diagnostyczne =	=	Zwiększenie = (G3/4: 0%); Zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)

Opis wybranych działań niepożądanych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805), otrzymujących leczenie uzupełniające docetakselem 75 mg/m2 w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem

Zaburzenia układu nerwowego W badaniu TAX 316 obwodowa neuropatia czuciowa pojawiła się w czasie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 84 pacjentów (11,3%) w ramieniu TAC oraz u 15 pacjentów (2%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji 8 lat) obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentów (1,3%) w ramieniu TAC i u 2 pacjentów (0,3%) w ramieniu FAC.

W badaniu GEICAM 9805 obwodowa neuropatia czuciowa pojawiła się w czasie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 10 pacjentów (1,9%) w ramieniu TAC i u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji 10 lat i 5 miesięcy) obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC.

Zaburzenia serca W badaniu TAX 316 u 26 pacjentów (3,5%) w ramieniu TAC i u 17 pacjentów (2,3%) w ramieniu FAC wystąpiła zastoinowa niewydolność serca. U wszystkich (z wyjątkiem jednego) pacjentów w obu ramionach badania niewydolność tę zdiagnozowano po ponad 30 dniach po zakończeniu leczenia. Dwóch pacjentów leczonych schematem TAC i 4 leczonych FAC zmarło wskutek niewydolności serca. W badaniu GEICAM 9805 u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu FAC rozwinęła się w okresie obserwacji zastoinowa niewydolność serca. Pod koniec okresu obserwacji (aktualna mediana okresu obserwacji wynosi 10 lat i 5 miesięcy) zastoinowej niewydolności serca nie odnotowano u żadnego pacjenta w ramieniu TAC, 1 pacjent w ramieniu TAC zmarł z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej, a zastoinowa niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W badaniu TAX 316 u 687 z 744 pacjentów (92,3%) leczonych schematem TAC i 645 z 736 pacjentów (87,6%) leczonych FAC łysienie utrzymywało się przez okres obserwacji po zakończeniu chemioterapii. Pod koniec okresu obserwacji (którego aktualna mediana wynosi 8 lat) łysienie notowano u 29 pacjentów otrzymujących TAC (3,9%) i u 16 pacjentów leczonych FAC (2,2%).

W badaniu GEICAM 9805 łysienie, które zaczęło się w czasie leczenia i utrzymywało się przez okres obserwacji po zakończeniu chemioterapii, było obserwowane u 49 pacjentów (9,2%) leczonych schematem TAC i u 35 pacjentów (6,7%) leczonych FAC. Łysienie wywołane działaniem badanego leku rozpoczęło się lub nasiliło w okresie obserwacji u 42 pacjentów (7,9%) w ramieniu TAC i u 30 pacjentów (5,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (którego mediana wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) łysienie utrzymywało się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi W badaniu TAX 316 brak miesiączki, który zaczął się podczas leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, zgłoszono u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w ramieniu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w ramieniu FAC. Brak miesiączki utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia (którego mediana wynosiła 8 lat) u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w ramieniu TAC i u 86 pacjentek (11,7%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805 brak miesiączki zaczął się w czasie leczenia i utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia u 18 pacjentek (3,4%) w ramieniu TAC i u 5 pacjentek (1,0%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (którego mediana wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) brak miesiączki utrzymywał się u 7 pacjentek w ramieniu TAC (1,3%) i u 4 pacjentek w ramieniu FAC (0,8%).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniu TAX 316 obrzęk obwodowy, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 119 z 744 pacjentów (16,0%) w ramieniu TAC i u 23 z 736 pacjentów (3,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (którego aktualna mediana wynosi 8 lat) obrzęk obwodowy utrzymywał się u 19 pacjentów (2,6%) w ramieniu TAC i u 4 pacjentów (0,5%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 obrzęk limfatyczny, który wystąpił w czasie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 11 z 744 pacjentów (1,5 %) w ramieniu TAC oraz u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (którego aktualna mediana wynosi 8 lat) obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 6 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,1%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 astenię, która rozpoczęła się w czasie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 236 z 744 pacjentów (31,7%) w ramieniu TAC i 180 z 736 pacjentów (24,5%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (którego aktualna mediana wynosi 8 lat) astenia utrzymywała się u 29 pacjentów (3,9%) w ramieniu TAC i u 16 pacjentów (2,2%) w ramieniu FAC.

W badaniu GEICAM 9805 obrzęk obwodowy wystąpił w czasie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (którego mediana wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) obrzęk obwodowy nie występował u żadnego pacjenta (0%) w ramieniu TAC i utrzymywał się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Obrzęk limfatyczny, który wystąpił w czasie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wystąpił u 5 pacjentów (0,9 %) w ramieniu TAC i u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Astenia, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia, wystąpiła u 12 pacjentów (2,3%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji astenia utrzymywała się u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

Ostra białaczka/zespół mielodysplazji Po 10-letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316 ostrą białaczkę zgłaszano u 3 spośród 744 pacjentów (0,4%) leczonych TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) leczonych FAC. Jeden pacjent (0,1%) z grupy otrzymującej TAC oraz jeden pacjent (0,1%) z grupy FAC zmarł w wyniku AML w okresie obserwacji (którego mediana wynosiła 8 lat). Zespół mielodysplazji zgłoszono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) z grupy TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) z grupy FAC.

Po 10-letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9805 ostrą białaczkę notowano u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Żadnego przypadku białaczki nie stwierdzono u pacjentów w ramieniu FAC. W żadnej grupie nie zdiagnozowano zespołu mielodysplazji.

Powikłania neutropenii Z poniższej tabeli wynika, że częstość neutropenii stopnia 4., gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią, była mniejsza u pacjentów, którzy otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF po uczynieniu jej obowiązkową u pacjentów leczonych schematem TAC – badanie GEICAM.

Powikłania neutropenii u pacjentów leczonych schematem TAC, którzy otrzymywali lub nie otrzymywali pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805)

	Bez pierwotnej profilaktyki= G-CSF (n=111) n (%)=	Z pierwotną profilaktyką= G-CSF (n=421) n (%)=
Neutropenia (G4)=	104 (93,7)=	135 (32,1)=
Gorączka neutropeniczna=	28 (25,2)=	23 (5,5)=
Zakażenie z=neutropenią=	14 (12,6)=	21 (5,0)=
Zakażenie z=neutropenią (G3/4)=	2 (1,8)=	5 (1,2)=

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów z gruczolakorakiem żołądka otrzymujących docetaksel 75 mg/m2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem:

		Częste działania niepożądane
Klasyfikacja układów i	Bardzo częste działania
narządów wg MedDRA	niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia z neutropenią; Zakażenia (G3/4: 11,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocytopenia (G3/4: 8,8%); Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%) =	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt (G3/4: 11,7%) =	=
Zaburzenia układu nerwowego =	lbwodowaeuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,3%); Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)
Zaburzenia oka =	=	Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)=
Zaburzenia ucha i błędnika =	=	Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%) =
Zaburzenia serca =	=	Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 1,0%)
Zaburzenia żołądka i jelit =	Biegunka (G3/4: 19,7%); Nudności (G3/4: 16%); Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%); Wymioty (G3/4: 14,3%) =	Zaparcie (G3/4: 1,0 %); = Ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%); Zapalenie przełyku/dysfagia/bolesne przełykanie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%) =	Wysypka=ze świądem== (G3/4: 0,7%); Zmiany w obrębie paznokci (G3/4: 0,7%); Złuszczanie się skóry (G3/4: 0%) =
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 19,0%); = Gorączka (G3/4: 2,3%); Zatrzymanie płynów (ciężkie/zagrażające życiu: 1%)

Opis wybranych działań niepożądanych u pacjentów z gruczolakorakiem żołądka otrzymujących docetaksel 75 mg/m2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu wtórnej profilaktyki u 19,3% pacjentów (10,7% cyklu). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów, otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u pacjentów z rakiem głowy i szyi otrzymujących docetaksel 75 mg/m2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem:

• Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA
	Bardzo częste	Częste działania	Niezbyt częste
	działania niepożądane	niepożądane	działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie = (G3/4: 6,3%); Zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G3/4: 76,3%); Niedokrwistość (G3/4: 9,2); Trombocytopenia (G3/4: 5,2%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (bez ciężkich przypadków)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt = (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu; Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%)	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie; Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika		Upośledzenie słuchu =	=
Zaburzenia serca =	=	Niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7%) =	waburzenia rytmu serca (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia naczyniowe =	=	Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 0,6%); Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%); Biegunka (G3/4: 2,9%); Wymioty (G3/4: 0,6%)	Zaparcie; zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 0,6%); Ból brzucha; Niestrawność; Krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6%) =	=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 10,9%) =	Wysypka=ze świądem; Suchość skóry; Złuszczanie się skóry (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni = (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 3,4%); Gorączka (G3/4: 0,6%); Zatrzymanie płynów; Obrzęk
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała==	=

• Chemioterapia indukcyjna a następnie chemioradioterapia (TAX 324)

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA
	Bardzo częste	Częste działania	Niezbyt częste
	działania niepożądane	niepożądane	działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie = (G3/4: 3,6%)	Zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G3/4: 83,5%); Niedokrwistość (G3/4: 12,4); Trombocytopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia z gorączką
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia = (G3/4: 12,0%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku/zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%); Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%)	Zawroty głowy = (G3/4: 2,0%); Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia oka =	=	Zwiększone łzawienie =	Zapalenie spojówek =
Zaburzenia ucha i błędnika	Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia serca =	=	Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 2,0%)	Niedokrwienie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe =	=	=	Zaburzenia żylne =
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 13,9%); Zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%); Wymioty (G3/4: 8,4%); Biegunka (G3/4: 6,8%); Zapalenie przełyku/dysfagia/ból podczas połykania (G3/4: 12,0%); Zaparcie (G3/4: 0,4%)	Niestrawność (G3/4: 0,8%); Ból brzucha (G3/4: 1,2%); Krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%); Wysypka ze świądem	Suchość skóry; Złuszczanie się skóry
Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni = (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 4,0%); Gorączka (G3/4: 3,6%); Zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%); Obrzęk (G3/4: 1,2%) =	=	=
Badania diagnostyczne =	Zmniejszenie masy ciała =	=	Zwiększenie masy ciała =

Doświadczenie po wprowadzeniu docetakselu do obrotu

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zgłaszano przypadki wtórnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym chłoniaka nieziarniczego, w związku ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Zgłaszano ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny (niezbyt często) w głównych badaniach klinicznych dotyczących raka piersi ze schematem leczenia TAC.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Opisywano zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.

Zaburzenia układu immunologicznego Były opisywane przypadki wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem. Raportowano reakcje nadwrażliwości na docetaksel (częstość nieznana) u pacjentów, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel.

Zaburzenia układu nerwowego Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania infuzji dożylnej produktu leczniczego.

Zaburzenia oka Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas infuzji produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Te działania niepożądane były przemijające i ustępowały po zaprzestaniu infuzji. Rzadko obserwowano przypadki łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego. U pacjentów leczonych docetakselem notowano przypadki obrzęku plamki żółtej (CMO).

Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu.

Zaburzenia serca Zgłaszano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego. U pacjentów otrzymujących docetaksel w skojarzeniu ze schematami leczenia obejmującymi doksorubicynę, 5-fluorouracyl i (lub) cyklofosfamid zgłaszano występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego (częstość nieznana), niekiedy zakończonego zgonem.

Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrego zespołu zaburzeń oddychania i śródmiąższowego zapalenia płuc/zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc i niewydolności oddechowej, czasami zakończone zgonem. U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki popromiennego zapalenia płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego i zapalenia jelit w przebiegu neutropenii, z możliwością zgonu (częstość nieznana). Rzadko zgłaszano odwodnienie w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, w tym zapalenia jelit i perforacji żołądka lub jelit. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, głównie u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Po podaniu docetakselu zgłaszano przypadki skórnego tocznia rumieniowatego, wysypek pęcherzowych, takich jak rumień wielopostaciowy i ciężkie skórne działania niepożądane, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP). W niektórych przypadkach na wystąpienie tych działań niepożądanych może mieć wpływ wiele różnych czynników. Opisywano występowanie zmian przypominających twardzinę, poprzedzonych obwodowym obrzękiem chłonnym, podczas stosowania docetakselu. Notowano przypadki trwałej utraty włosów (częstość nieznana).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zgłaszano zaburzenia czynności i niewydolność nerek. Około 20% tych przypadków nie wiązało się z obecnością czynników ryzyka dla ostrej niewydolności nerek, tj. jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym i zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena). Obserwowano ponowne reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia (częstość nieznana) w miejscach poprzedniego wynaczynienia (nawrót reakcji skórnej w miejscu poprzedniego wynaczynienia po podaniu docetakselu w innym miejscu). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano występowanie hiponatremii związanej najczęściej z odwodnieniem, wymiotami i zapaleniem płuc. Obserwowano występowanie hipokaliemii, hipomagnezemii i hipokalcemii, zazwyczaj związane z zaburzeniami żołądkowo jelitowymi, zwłaszcza z biegunką. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza, potencjalnie śmiertelne (częstość nieznana).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania. Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania docetakselu. Po przedawkowaniu pacjent powinien przebywać na specjalistycznym oddziale, gdzie możliwe jest dokładne kontrolowanie czynności życiowych. W razie przedawkowania może dojść do nasilenia działań niepożądanych. Główne przewidywane powikłania to: zahamowanie czynności szpiku kostnego, obwodowa neurotoksyczność i zapalenie błon śluzowych. W przypadku przedawkowania docetakselu należy jak najszybciej podać pacjentowi G-CSF. W razie konieczności należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD02

Mechanizm działania Docetaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, działającym przez pobudzenie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów.

Wykazano in vitro, że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy.

Działania farmakodynamiczne Wykazano in vitro w testach na klonogenność, że docetaksel działa cytotoksycznie na komórki różnych linii nowotworowych mysich i ludzkich, a także na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi. Docetaksel osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas. Dodatkowo wykazano, że docetaksel jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją p-glikoproteiny kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania. Lek ma in vivo szerokie spektrum doświadczalnie stwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanych wszczepach linii nowotworów mysich bądź ludzkich.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak piersi

Docetaksel w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające

Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z leczenia uzupełniającego docetakselem pacjentów w wieku 18-70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i KPS ≥80%. Po stratyfikacji w zależności od ilości zajętych węzłów chłonnych (1-3, 4+) 1491 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących albo docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc., podawany 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m2 pc. (grupa TAC), albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m2 pc., po czym fluorouracyl w dawce 500 mg/m2 pc. i cyklofosfamid w dawce 500 mg/m2 pc. (grupa FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz co 3 tygodnie przez 6 cyklów. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnej infuzji, a wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią lub zakażeniem) podawano G-CSF. Pacjentom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (dwa razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC.

Przeprowadzono dwie analizy pośrednie i jedną końcową. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata od daty, gdy przeprowadzono połowę włączeń do badania. Drugą analizę pośrednią wykonano po zarejestrowaniu ogólnym 400 przypadków przeżycia bez objawów choroby (DFS), w wyniku czego mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 55 miesięcy. Końcową analizę wykonano, gdy wszyscy pacjenci zgłosili się na wizytę kontrolną po 10-letnim okresie obserwacji po zakończeniu leczenia (chyba, że stwierdzono przeżycie bez objawów choroby lub pacjenci zmarli przed zakończeniem okresu obserwacji). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez objawów choroby (DFS), a drugorzędowym punktem końcowym całkowitego przeżycia (OS).

Końcową analizę przeprowadzono po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 96 miesięcy. Wykazano istotnie dłuższe przeżycie bezobjawowe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC. Częstość wznów w okresie 10 lat obserwacji była mniejsza u pacjentów otrzymujących schemat leczenia TAC w porównaniu z pacjentami z grupy FAC (39% w porównaniu z 42%), tj. bezwzględna różnica ryzyka zmniejszona o 6% (p=0,0043). Całkowite przeżycie w 10-letniej obserwacji było istotnie dłuższe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC (76% w porównaniu z 69%), tj. bezwzględna różnica zgonu zmniejszona o 7% (p=0,002). Ponieważ korzyść obserwowana u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4 lub powyżej nie była znacząca statystycznie w odniesieniu do okresu przeżycia bez objawów choroby (DFS) i całkowitego przeżycia (OS), dodatni współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4 lub powyżej, leczonych schematem TAC, nie został w pełni wykazany w analizie końcowej.

Ogólnie, wyniki badania wskazują na dodatni współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schematem FAC.

Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:

		Przeżycie bez objawów			Przeżycie całkowite
Podgrupa pacjentów	Liczba pacjentów	Współcz. ryzyka*	95% CI	p=	Współcz. ryzyka*	95% CI	p=
Liczba węzłów zajętych
całkowita=	745=	0,80=	0,68J0,93=	0,0043=	0,7Q=	0,61J0,VM=	0,0020=
NJ3=	467=	0,72=	0,58JMI91=	0,0047=	0,62=	0,46J0,82=	0,0008=
4+=	278=	0,87=	0,70J1,MV=	0,2290=	0,87=	0,67J1,12=	0,O746=

*współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym przeżyciem bez objawów choroby oraz przeżyciem całkowitym w porównaniu ze schematem FAC.

Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805)

Dane z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z zastosowania docetakselu w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii. 1060 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej albo docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc., podawanej 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m2 pc. (539 pacjentów w ramieniu TAC), albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m2 pc. stosowanej po podaniu fluorouracylu w dawce 500 mg/m2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m2 pc. (521 pacjentów w ramieniu FAC) w leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, z dużym ryzykiem nawrotu choroby wg kryteriów z St. Gallen z 1998 roku (wielkość guza >2 cm i (lub) guz bez receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR), i (lub) wysoki stopień zaawansowania histologicznego/ złośliwości (stopień 2. do 3.), i (lub) wiek pacjentów <35 lat). Oba schematy leczenia stosowano co 3 tygodnie w 6 cyklach. Docetaksel podawano w 1-godzinnej infuzji, a wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano dożylnie w pierwszym dniu co trzy tygodnie. U 230 losowo wybranych pacjentów w ramieniu TAC stosowano obowiązkowo pierwotną profilaktykę G-CSF. Częstość neutropenii 4. stopnia, gorączki neutropenicznej i neutropenii z zakażeniem zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF (patrz punkt 4.8). Po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z obu ramion badania, z dodatnimi receptorami dla estrogenu (ER+) i (lub) progesteronu (PgR+) w guzie otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę przez okres do 5 lat. Leczenie uzupełniające radioterapią (zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w placówkach uczestniczących w badaniu) zastosowano u 57,3% pacjentów otrzymujących TAC i u 51,2% pacjentów otrzymujących FAC.

Przeprowadzono jedną główną i jedną zaktualizowaną analizę. Analizę główną wykonano, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów wynosił ponad 5 lat (mediana 77 miesięcy). Zaktualizowaną analizę przeprowadzono, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów (oprócz pacjentów, którzy doświadczyli okresu przeżycia bez nawrotu choroby lub przestali podlegać obserwacji) wyniósł 10 lat (mediana 10 lat i 5 miesięcy). Okres przeżycia bez nawrotu choroby stanowił główny punkt końcowy oceny skuteczności leczenia, zaś całkowity czas przeżycia ((ang. overall survival, OS) był drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności leczenia.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 77 miesięcy, wykazano znamiennie dłuższe przeżycie bez nawrotu choroby w ramieniu TAC w porównaniu z ramieniem FAC. U pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 32% w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p=0,01). Po okresie obserwacji po zakończeniu leczenia, którego mediana wynosiła 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 16,5% w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0,84, 95% CI

(0,65-1,08), p=0,1646). Dane dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby były nieistotne statystycznie, ale wykazywały pozytywny trend w kierunku leczenia schematem TAC.

Po okresie obserwacji po zakończeniu leczenia z medianą wynoszącą 77 miesięcy całkowity czas przeżycia był dłuższy w ramieniu TAC, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 24% w porównaniu z FAC (współczynnik ryzyka = 0,76; 95% CI (0,46-1,26, p=0,29). Jednak rozłożenie OS nie różniło się istotnie między dwiema grupami. Po okresie obserwacji po zakończeniu leczenia z medianą wynoszącą 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 9% w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0,91, 95% CI (0,63-1,32). Wskaźnik przeżycia miał wartość 93,7% w ramieniu TAC i 91,4% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 8 lat oraz 91,3% w ramieniu TAC i 89% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 10 lat.

Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schematem FAC nie zmienił się.

Podgrupy pacjentów leczonych schematem TAC poddano analizie głównej (mediana czasu obserwacji po zakończeniu leczenia 77 miesięcy) zgodnie z prospektywną oceną głównych czynników prognostycznych (patrz tabela niżej):

Analizy podgrupy – leczenie uzupełniające u pacjentów z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (analiza zgodna z zamiarem leczenia - ITT)

Podgrupa pacjentów	Liczba pacjentów w grupie TAC	Okres bez objawów choroby
		Współczynnik ryzykaG	95% Cf
Ogółem	539	0,68	0,49-0,93
1. kategoria wiekowa <50 lat ≥50 lat	260 279=	= 0,67 0,67=	= 0,43-1,05 0,43JNI05=
2. kategoria wiekowa <35 lat ≥35 lat=	= 42 497	0,31 0,73=	= 0,11-0,89 0,52-1,01
Status receptorów hormonalnych Negatywny Pozytywny	195 344=	= 0,7 0,62=	= 0,45-1,1 MIQJMI97=
Wielkość guza ≤2 cm >2 cm=	= 285 254	0,69 0,68	0,43-1,1 0,45-1,04
Stopień złośliwości histologicznej Stopień 1. (w tym stopień nieokreślony) Stopień 2. Stopień=3.=	= 64 216 259	0,79 0,77 0,59	0,24-2,6 0,46-1,3 0,39JMIV=
Status menopauzalny Przed menopauzą Po menopauzie=	= 285 254	0,64 0,72=	= 0,40-1 MI47JNI12=

• współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC wiąże się z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu z FAC.

Niżej przedstawiono analizy podgrup badawczych dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby pacjentów spełniających kryteria wg St. Gallen z 2009 roku (populacja ITT):

	TAC	FAC	Współczynnik ryzyka (TAC/FAC)	Wartość p
Podgrupy	(n=539)=	(n=521)=	(95% CI)=	=
Spełnia kryteria wobec wskazań dla chemioteriiaap=	=	=	=	=
k ie=	18/214= (8I4%)=	26/227= ⠱NI5%)=	MI796 = ⠰I434 J=NI459)=	MI4593=
qak =	48/325= ⠱QI8%)=	69/294= (23I5%)=	MI606 = ⠰I42 J=MI877)=	MI0072=

TAC = docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid CI = przedział ufności; ER = receptor estrogenowy PR = receptor progesteronowy a guz bez receptora ER/PR lub guz 3. stopnia histologicznego, lub wielkość guza >5 cm

Współczynnik ryzyka oszacowano stosując model proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną, jako czynnikiem.

Docetaksel w monoterapii

Przeprowadzono dwa porównawcze badania randomizowane III fazy z udziałem pacjentów z rakiem piersi z przerzutami: 326 pacjentów po niepowodzeniu leczenia środkami alkilującymi i 392 pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami. W badaniach tych docetaksel stosowany był w zalecanej dawce 100 mg/m2 pc. co 3 tygodnie.

W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia lekami alkilującymi porównywano docetaksel z doksorubicyną (75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie). Docetaksel powodował większy odsetek odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 52% i 37%, p=0,01) i krótszy czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 12 tygodni i 23 tygodnie, p=0,007), nie wpływał jednak na ogólny czas przeżycia (docetaksel - 15 miesięcy, doksorubicyna - 14 miesięcy, p=0,38) ani na czas do wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia (docetaksel - 27 tygodni, doksorubicyna - 23 tygodnie, p=0,54). Przerwano leczenie u trzech pacjentów (2%) otrzymujących docetaksel z powodu zatrzymania płynów oraz u 15 pacjentów otrzymujących doksorubicynę (9%) z powodu kardiotoksyczności (w tym trzy przypadki zakończone zgonem z powodu zastoinowej niewydolności serca).

W grupie pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami porównywano skuteczność leczenia docetakselem z leczeniem skojarzonym mitomycyną C i winblastyną (12 mg/m2 pc. co 6 tygodni i 6 mg/m2 pc. co 3 tygodnie). W grupie leczonej docetakselem zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 33% i 12%, p <0,0001), dłuższy czas do wystąpienia progresji choroby (odpowiednio 19 tygodni i 11 tygodni, p=0,0004) oraz dłuższy ogólny czas przeżycia (odpowiednio 11 miesięcy i 9 miesięcy, p=0,01).

Podczas tych dwóch badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8).

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie III fazy, porównujące docetaksel w monoterapii z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentów, których wcześniejsze leczenie zawierało antracyklinę. Całkowita liczba 449 pacjentów została włączona do grupy otrzymującej albo docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc. w postaci infuzji trwającej 1 godzinę, albo do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. w postaci infuzji trwającej 3 godziny. Oba schematy leczenia podawano co 3 tygodnie.

Docetaksel wydłużał średni czas (mediana) do wystąpienia progresji (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p <0,01) i średni czas (mediana) przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p=0,03) bez wpływu na główny punkt końcowy - całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (32% w porównaniu z 25%; p=0,10). Więcej działań niepożądanych w stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) niż paklitakselu (23,0%).

Docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną Przeprowadzono jedno duże, randomizowane badanie III fazy, obejmujące 429 uprzednio nieleczonych pacjentek z chorobą z przerzutami, którym podawano doksorubicynę w dawce 50 mg/m2 pc. w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. (grupa badana), w porównaniu z doksorubicyną podawaną w dawce 60 mg/m2 pc. w skojarzeniu z cyklofosfamidem w dawce 600 mg/m2 pc. (grupa kontrolna). W obu grupach stosowano leczenie w 1. dniu co 3 tygodnie.

• Czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP) był znacząco dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p=0,0138. Mediana TTP wynosiła 37,3 tygodnia (95% CI: 33,4 - 42,1) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (95% CI: 27,4 - 36,0) w grupie kontrolnej.
• Ogólny odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) był znacznie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p=0,009 i wynosił 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) w grupie badanej oraz 46,5% (95% CI: 39,8 – 53,2) w grupie kontrolnej.

W wyżej omawianym badaniu stwierdzano większą częstość następujących działań niepożądanych w grupie badanej niż w grupie kontrolnej: ciężka neutropenia (odpowiednio 90% i 68,6%), gorączka neutropeniczna (odpowiednio 33,3% i 10%), zakażenia (odpowiednio 8% i 2,4%), biegunka (odpowiednio 7,5% i 1,4%), astenia (odpowiednio 8,5% i 2,4%) i ból (odpowiednio 2,8% i 0%). Z drugiej strony, w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą badaną stwierdzano częstsze występowanie ciężkiej niedokrwistości (odpowiednio 15,8% i 8,5%) oraz ciężkiej kardiotoksyczności: zastoinowej niewydolności serca (odpowiednio 3,8% i 2,8%), zmniejszenie całkowitej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction - LVEF) ≥20% (odpowiednio 13,1% i 6,1%) oraz zmniejszenie całkowitej wartości LVEF ≥30% (odpowiednio 6,2% i 1,1%). W grupie badanej wystąpił jeden zgon z powodu kardiotoksyczności (zastoinowa niewydolność serca), a w grupie kontrolnej zanotowano cztery zgony (u jednej pacjentki z powodu wstrząsu septycznego, a u trzech pacjentek z powodu zastoinowej niewydolności serca). W obu grupach jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji Naukowych Badań Terapii Chorób Nowotworowych (ang. European Organization for Research and Treatment of Cancer – EORTC) była porównywalna i nie zmieniała się w trakcie leczenia oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia.

Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem

Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem badano u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których guz wykazywał nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Stu osiemdziesięciu sześciu pacjentów przydzielono metodą randomizacji do grupy otrzymującej docetaksel (100 mg/m2 pc.) z trastuzumabem lub bez trastuzumabu; 60% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adjuwantowe z zastosowaniem antracyklin. Docetaksel z trastuzumabem wykazywał skuteczność niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie adjuwantowe antracyklinami, czy też nie stosowano tego leczenia. W badaniu tym wykorzystano jako główną metodę immunohistochemiczną (IHC), ukierunkowaną na wykazanie dodatniego stanu receptora HER2. Mniejszą część pacjentów badano techniką hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). U 87% pacjentów stwierdzono stan choroby określany jako ICH 3+, a u 95% pacjentów uczestniczących w badaniu – jako ICH 3+ i (lub) FISH dodatni. Dane na temat skuteczności podsumowano w poniższej tabeli:

Parametr	Docetaksel i trastuzumab1 n=92	Docetaksel1 n=94
Współczynnik odpowiedzi (CI 95%)	61%= ⠵MJ71)=	34%= ⠲RJ45)=
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) (CI 95%)	11,4 (9,2-15,0)	5,1 (4,4-6,2)
Mediana TTP (miesiące) = (CI 95%)	10,6= (7,6J12,9)=	5,7= ⠵IMJ6,5)=
Mediana czasu przeżycia (miesiące) = (CI 95%)	30,5O= (26,8Jnw=)	22,NO= (17,6J28,9)=

TTP = czas wolny od progresji ( time to progression): „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty.

1 Pełna analiza (intent-to-treat)

2 Oszacowane średnie przeżycie

Docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne III fazy, w którym stosowano docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia chemioterapią cytotoksyczną, włączając stosowanie antracykliny. W badaniu tym wybrano losowo 255 pacjentek do leczenia docetakselem (w dawce 75 mg/m2 pc. w jednogodzinnej infuzji dożylnej co 3 tygodnie) i kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z następującą po tym 1-tygodniową przerwą). Natomiast 256 pacjentek wybrano do grupy leczonej docetakselem w monoterapii (w dawce 100 mg/m2 pc. w jednogodzinnej infuzji dożylnej co 3 tygodnie). Mediana czasu przeżycia była dłuższa w grupie, w której stosowano docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną (p=0,0126). Mediana czasu przeżycia wynosiła 442 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 352 dniami (w grupie docetaksel w monoterapii). Ogólny obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie (wg oceny badacza) w obu randomizowanych grupach wynosił odpowiednio 41,6% (w grupie otrzymującej docetaksel i kapecytabinę) i 29,7% (w grupie otrzymującej docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie pacjentek leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną (p <0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła 186 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 128 dniami (docetaksel w monoterapii).

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii

W badaniu III fazy u pacjentów uprzednio leczonych oceniany czas do wystąpienia progresji wynosił odpowiednio 12,3 tygodni i 7 tygodni, a ogólny czas przeżycia był znacznie dłuższy w grupie osób otrzymujących docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. w porównaniu z grupą osób leczonych wg najlepszych uznanych standardów leczenia paliatywnego (ang. Best Supportive Care – BSC). Odsetek czasu przeżycia po 1. roku był także znacząco dłuższy u pacjentów leczonych docetakselem (40%) w porównaniu z grupą leczoną wg BSC (16%). Zużycie leków przeciwbólowych z grupy morfiny (p<0,01), leków przeciwbólowych niemorfinowych (p <0,01), innych leków związanych z chorobą (p=0,06) oraz stosowanie radioterapii (p <0,01) było mniejsze w grupie pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. w porównaniu z grupą leczoną wg standardów BSC. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie u ocenianych pacjentów wynosił 6,8%, a mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie wynosiła 26,1 tygodnia.

Docetaksel w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią

W badaniu III fazy spośród 1218 pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

(ang. Non Small Cell Lung Cancer - NSCLC) w stadium IIIB lub IV, ze stanem ogólnym wg skali Karnofsky (ang. Karnofsky Performance Status – KPS) wynoszącym 70% lub więcej, którzy nie otrzymywali dotąd chemioterapii w tym wskazaniu, wybrano chorych do dwóch grup. Pierwsza grupa otrzymywała docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc. w jednogodzinnej infuzji dożylnej, po której następnie podawano cisplatynę (Cis) w dawce 75 mg/m2 pc. przez 30-60 min. co 3 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. w jednogodzinnej infuzji dożylnej w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6 mg/ml€min.), podawaną przez 30 - 60 min. co 3 tygodnie. Druga grupa otrzymywała winorelbinę (V) w dawce 25 mg/m2 pc. podawaną przez 6 - 10 min. w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu, po której podawano cisplatynę w dawce 100 mg/m2 pc. każdego pierwszego dnia cyklu leczenia, powtarzanego co 4 tygodnie.

Dane dotyczące czasu przeżycia, mediany czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:

	TCis n=408	VCis n=404	Analiza statystyczna
Ogólny czas przeżycia (główny punkt końcowy): Mediana czasu przeżycia (miesiące) Roczny czas przeżycia (%) 2-letni czas przeżycia (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Współczynnik ryzyka: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]* Różnice w leczeniu: 5,4% [95% CI: -1,1; 12,0] Różnice w leczeniu: 6,2% [95% CI: 0,2; 12,3] =
Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach):	22,0	23,0	Współczynnik ryzyka: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,216]
Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%):	31,6	24,5	Różnice w leczeniu: 7,1%= [95% CI: 0,7; 13,5]=

*: Z korektą na wielokrotne porównania i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia).

Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany bólu, ogólnego oszacowania jakości życia (ang. Quality of Life - QoL) i zostały ocenione za pomocą Euro QoL-5D, oceny objawów klinicznych w skali oceniającej objawy raka płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) oraz oceny stanu ogólnego wg skali Karnofsky’ego (ang. Karnofsky performance status). Wyniki te potwierdziły wyniki głównych punktów końcowych.

Nie udowodniono równoważności ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetakselu z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis.

Rak gruczołu krokowego

Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem i prednizolonem u pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy. Ogółem 1006 pacjentów z KPS ≥60 przydzielono losowo do grup o następujących schematach leczenia:

• Docetaksel 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cyklów.
• Docetaksel 30 mg/m2 pc. co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cyklów.
• Mitoksantron 12 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cyklów. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg dwa razy na dobę.

Przeżycie całkowite u pacjentów otrzymujących docetaksel co trzy tygodnie było znamiennie dłuższe w porównaniu z leczonymi mitoksantronem. Wydłużenie przeżycia obserwowane w ramieniu z docetakselem podawanym co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z ramieniem kontrolnym z mitoksantronem. Punkty końcowe badania dotyczące skuteczności w ramieniu z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym streszczono w następującej tabeli:

Punkt końcowy	Docetaksel co 3 tygodnie	Docetaksel co tydzień	Mitoksantron co 3 tygodnie
Liczba pacjentów= Mediana przeżycia (miesiące) 95% przedział ufności Współczynnik ryzyka 95% przedział ufności wartość p†*	335= 18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094	334= 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624	337= 16,5 (14,4-18,6) -- -- --
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% przedział ufności wartość p *=	291= 45,4 (39,5-51,3) 0,0005	282= 47,9 (41,9-53,9) < 0,0001	300= 31,7 (26,4-37,3) --
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% przedział ufności wartość p *	153= 34,6 (27,1-42,4) 0,0107	154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798	157= 21,7 (15,5-28,9) --
Liczba pacjentów = współczynnik odpowiedzi ze strony guza (%) 95% przedział ufności wartość p *	141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112	134= 8,2 (4,2-14,2) 0,5853	137= 6,6 (3,0-12,1) --

†Stratyfikowany log-rank test *Próg istotności statystycznej = 0,0175 **PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego

Biorąc pod uwagę fakt, że docetaksel podawany co tydzień wykazywał nieznacznie lepszy profil bezpieczeństwa niż docetaksel podawany co 3 tygodnie, jest możliwe, że niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia docetakselem podawanym co tydzień.

Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w ogólnej jakości życia pomiędzy badanymi grupami.

Gruczolakorak żołądka

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne bez ślepej próby, którego celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka okolicy wpustu żołądka, u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w terapii nowotworów z przerzutami. Ogółem 445 pacjentów ze wskaźnikiem KPS >70 było leczonych albo docetakselem (T) (75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie) w skojarzeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie) oraz 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m2 pc. na dobę, przez 5 dni) lub cisplatyną (100 mg/m2 pc. w pierwszej dobie) i 5-fluorouracylem (1000 mg/m2 pc. na dobę, przez 5 dni). Czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie w grupie TCF oraz 4 tygodnie w grupie CF. Średnia liczba cyklów podawanych pacjentowi wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu z 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF. Podstawowym punktem końcowym był czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP). Zmniejszenie ryzyka progresji wynosiło 32,1% i było związane ze znamiennie dłuższym TTP (p=0,0004) na korzyść grupy TCF. Całkowite przeżycie również było znamiennie dłuższe (p=0,0201) na korzyść grupy TCF, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 22,7%. Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności leczenia:

Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka

Punkt końcowy	TCF n=221=	CF n=224=
Mediana TTP (miesiące)= (95% przedział ufności) Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) wartość p *	5,6= (4,86 - 5.91)	3,7= (3,45 - 4,47)
	1,473= (1,189 - 1,825) 0,0004
Mediana czasu przeżycia (miesiące) = (95% przedział ufności) Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%) Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) wartość p *=	9,O= (8,38 - 10,58) 18,4=	8,6= (7,16 - 9,46) 8,8 =
	1,293= (1,041 - 1,606) 0,0201
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%)= wartość p=	36,7 =	25,4 =
	0,0106=
Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%)	16,7	25,9

*Test logarytmiczny rang bez stratyfikacji

Analizy w podgrupach z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF.

Aktualizację analizy przeżycia przeprowadzono po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 41,6 miesiąca. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy, jednakże wyniki były stale bardziej korzystne w grupie TCF. W okresie od 18 do 30 miesięcy obserwacji schemat TCF był jednoznacznie bardziej skuteczny od schematu CF.

Ogólnie, wyniki dotyczące jakości życia (ang. quality of life, QoL) oraz korzyści klinicznych stale wskazywały na przewagę schematu TCF. U pacjentów leczonych schematem TCF uzyskano dłuższy czas do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% w skali kwestionariusza QLQ-C30 (p=0,0121) oraz dłuższy okres do ostatecznego pogorszenia wskaźnika sprawności Karnofsky’ego (p=0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem CF.

Rak głowy i szyi

• Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (ang. squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z dwóch ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę w ciągłej infuzji trwającej 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co trzy tygodnie przez cztery cykle pacjentom, u których po dwóch cyklach występowała co najmniej mała odpowiedź na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w dwóch wymiarach o ≥25%). Na zakończenie chemioterapii, po przerwie w leczeniu wynoszącej minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Leki w tym schemacie podawano co trzy tygodnie przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w dwóch wymiarach o ≥25 %) zaobserwowane po

2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po przerwie, wynoszącej od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT). Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy–2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66–70 Gy) albo w postaci przyspieszonych/hiperfrakcjonowanych schematów napromieniania (dwa razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hiperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk, cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, dwa razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia każdego cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (ang. progression-free survival, PFS). Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p=0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p=0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia:

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

Punkt końcowy	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n=177	Cisplatyna + 5-FU n=181
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące) = (95% przedział ufności) Skorygowany współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) *wartość p	11,4 (10,1 - 14,0)	8,3= (7,4 - 9,1)
	0,70= (0,55 - 0,89) 0,0042
Mediana przeżycia (miesiące) = (95% przedział ufności) Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) **wartość p	18,6= (15,7 J=24IMF=	14,R= (11,6 J=18,7)=
	0,72= (0,56 - 0,93) 0,0128
Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%)= (95% przedział ufności) ***wartość p	67,8= (60,4 J=74,6)=	53,6= (46,0 J=61,0)=
	0,006 =
Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%) (95% przedział ufności) ***wartość p	72,3 (65,1 J=78,8)=	= 58,6 (51,0 - 65,8)=
	0,006 =
Mediana czasu trwania odpowiedzi na chemioterapię +/- radioterapię (miesiące) (95% przedział ufności) Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) **wartość p	n=128= 15,7 (13,4 J=24,6)=	n=106= 11,7 (10,2 - 17,4)=
	0,72 (0,52 - 0,99) 0,0457

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + 5-FU *Model Coxa (z uwzględnieniem poprawek na lokalizację guza pierwotnego, stadia kliniczne T i N oraz PSWHO) **Test logarytmów rang

***Test chi kwadrat

Parametry jakości życia Pacjenci leczeni schematem TPF zgłaszali znamienne statystycznie mniejsze pogorszenie stopnia Ogólnego Wskaźnika Zdrowia (ang. Global health score) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem PF (p=0,01; w ocenie stosowano skalę kwestionariusza EORTC QLQ-C30).

Parametry dotyczące korzyści klinicznych W grupie pacjentów leczonych schematem TPF stwierdzono lepsze wyniki leczenia w porównaniu z grupą leczoną schematem PF w oparciu o skalę sprawności czynnościowej obejmujące podskale dotyczące głowy i szyi (ang. performance status scale for head and neck, PSS-HN), przeznaczone do określenia: czy mowa pacjenta jest zrozumiała, czy pacjent może jeść w miejscu publicznym oraz czy może stosować zwykłą dietę. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego pogorszenia w skali sprawności czynnościowej według WHO była znamiennie dłuższa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF. W obu grupach stwierdzono poprawę wskaźnika nasilenia bólu podczas leczenia, co wskazuje na skuteczne łagodzenie bólu.

• Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd. Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc. w infuzji dożylnej, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. w infuzji dożylnej trwającej od 30 minut do trzech godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co trzy tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. w infuzji dożylnej trwającej od 30 minut do trzech godzin, w pierwszej dobie. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do piątej doby. Cykle powtarzano trzykrotnie co trzy tygodnie. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT). Pacjentom w obu ramionach leczenia podawano schemat CRT przez 7 tygodni, a następnie chemioterapię indukcyjną, z minimalnym odstępem 3 tygodni i nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu (od 22 do 56 doby ostatniego cyklu). Podczas radioterapii, karboplatynę (AUC 1,5) podawano raz na tydzień, w infuzji dożylnej trwającej jedną godzinę, do maksymalnie 7 dawek. Do radioterapii stosowano aparaturę megawoltową, z użyciem frakcji raz na dobę (2 Gy na dobę, 5 dni w tygodniu, przez 7 tygodni; dawka całkowita 70-72 Gy). Leczenie pierwotnej lokalizacji nowotworu głowy i (lub) szyi można rozważyć w dowolnym czasie po zakończeniu CRT. Wszyscy pacjenci w ramieniu przyjmującym docetaksel przyjmowali profilaktycznie antybiotyki. Podstawowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, stosowany w tym badaniu, ogólne przeżycie (ang. Overall survival, OS) było znamiennie większe (test log-rank, p=0,0058) w grupie przyjmującej docetaksel, w porównaniu do grupy PF (mediana OS: odpowiednio, 70,6 w porównaniu z 30,1 miesiąca), ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu do schematu PF (współczynnik ryzyka HR=0,70; 95% przedział ufności [CI] = 0,54 do 0,90), z og ólną medianą okresu dalszej obserwacji wynoszącą 41,9 miesiąca. Drugorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji (PFS), wykazał zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu u 29% oraz poprawę mediany przeżycia bez progresji o 22 miesiące (35,5 miesiąca w ramieniu TPF oraz 13,1 miesiąca w ramieniu PF). Różnica była statystycznie znamienna, współczynnik ryzyka wyniósł 0,71; 95% CI 0,56 - 0,90; test log-rank p=0,004. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli niżej:

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

Punkt końcowy	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n=255	Cisplatyna + 5-FU n=246
Mediana ogólnego przeżycia (miesiące) = (95% przedział ufności)	70,6 = (49,0 - ND)	30,1 = (20,9 - 51,5)
Współczynnik ryzyka: = (95% przedział ufności) *wartość p	0,70 = (0,54 - 0,90) 0,0058
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące) = (95% przedział ufności)	35I5 = (19,3 - ND)	13,1 = (10,6 - 20,2)
Współczynnik ryzyka: = (95% przedział ufności) **wartość p	0,71 = (0,56 - 0,90) 0,004
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR) na chemioterapię (%) (95% przedział ufności)	71,8 (65,8 - 77,2)	64,2 (57,9 - 70,2)
***wartość p =	0,070 =
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR) na badany schemat leczenia [chemioterapia ± chemioradioterapia] (%) (95% przedział ufności) =	= 76,5 (70,8 J=81,5) =	= 71,5 (65,5 J=77,1) =
***wartość p =	0,209 =

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + fluorouracyl *nieskorygowany test log-rank **nieskorygowany test log-rank, bez korekty na wielokrotne porównania ***test chi-kwadrat, bez korekty na wielokrotne porównania ND - nie dotyczy

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań docetakselu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, z wyłączeniem mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano lek w dawce 20-115 mg/m2 pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach α, β i γ wynoszącymi odpowiednio 4 min., 36 min. i 11,1 godziny. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartmentu obwodowego.

Dystrybucja Po podaniu dawki 100 mg/m2 pc. w 1-godzinnej infuzji dożylnej średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 3,7 µg/ml, a wartość AUC 4,6 godz.⋅ µg/ml. Klirens całkowity wynosił średnio 21 l/godz./m2, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym średnio 113 l. Różnice wartości klirensu całkowitego leku między poszczególnymi pacjentami wynosiły około 50%. Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza.

Eliminacja U trzech pacjentów z rakiem przeprowadzono badania, stosując docetaksel znakowany węglem 14C. Docetaksel był metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 przez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, a następnie w ciągu 7 dni wydalany zarówno w moczu, jak i z kałem. W moczu i w kale wykrywano odpowiednio 6% i 75% radioaktywności. Około 80% substancji radioaktywnej stwierdzonej w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci nieaktywnych metabolitów (jednego głównego i trzech innych) oraz w bardzo małych ilościach w postaci niezmienionego produktu leczniczego.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek i płeć Analiza populacyjna farmakokinetyki docetakselu została przeprowadzona w grupie 577 pacjentów. Uzyskane w tej grupie badanych parametry farmakokinetyczne, były bardzo zbliżone do parametrów uzyskanych w czasie badań I fazy. Wiek i płeć chorych nie miały wpływu na farmakokinetykę docetakselu.

Zaburzenia czynności wątroby U niewielkiej liczby pacjentów (n=23), u których wyniki badań biochemicznych wskazywały na niewielką lub umiarkowaną niewydolność wątroby (AlAT i AspAT ≥1,5 x GGN i fosfataza zasadowa ≥2,5 x GGN), klirens całkowity leku był zmniejszony średnio o 27% (patrz punkt 4.2).

Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.

Leczenie skojarzone

Doksorubicyna W przypadku stosowania docetakselu w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną, docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny oraz na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w surowicy. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych leków.

Kapecytabina Badanie I fazy, w którym oceniano wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i wpływ docetakselu na farmakokinetykę kapecytabiny, nie wykazało wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (C max i AUC) oraz wpływu docetakselu na farmakokinetykę istotnego metabolitu kapecytabiny, 5’-DFUR.

Cisplatyna Klirens docetakselu w leczeniu skojarzonym z cisplatyną był podobny do obserwowanego w monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej zaraz po infuzji dożylnej docetakselu jest podobny do obserwowanego podczas stosowania samej cisplatyny.

Cisplatyna i 5-fluorouracyl Podczas jednoczesnego podawania docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu w grupie 12 pacjentów z guzami litymi nie stwierdzono zmiany właściwości farmakokinetycznych poszczególnych produktów leczniczych.

Prednizon i deksametazon U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu, podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem.

Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu.

Docetaksel wykazywał działanie genotoksyczne w mechanizmie aneugenicznym w następujących testach in vitro: mikrojąderkowym i aberracji chromosomowej w komórkach CHO-K1 i w badaniach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Jednak nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa ani w badaniu mutacji genowej CHO/HGPRT. Wyniki uzyskane w tych badaniach są spójne z aktywnością farmakologiczną docetakselu.

Z analizy działań niepożądanych na jądra, obserwowanych w badaniach toksyczności na gryzoniach wynika, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas cytrynowy bezwodny Makrogol 300 Polisorbat 80 Etanol 96%

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: 28 dni.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Okres ważności po rozcieńczeniu Roztwór do infuzji jest przesycony, dlatego z czasem może krystalizować lub może wytrącać się w nim osad. Roztwór do infuzji należy uważnie obejrzeć przed podaniem, czy nie zawiera osadu. Jeśli roztwór nie jest klarowny lub zawiera osad, należy go usunąć.

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu rozcieńczonego 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu (0,30 mg/ml i 0,74 mg/ml) do 4 godzin, przechowywanego w temperaturze od 2ºC do 8ºC z ochroną przed światłem i w temperaturze poniżej 25°C bez ochrony przed światłem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt leczniczy nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem, zabezpieczone aluminiowym uszczelnieniem, w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w przezroczystych opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (Onko-Safe lub „Sleeving”). Opakowania „Onco-Safe” i „Sleeving” nie mają styczności z produktem leczniczym i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.

Produkt leczniczy Docetaxel-Ebewe dostępny jest w pojedynczych opakowaniach zawierających 1 fiolkę (20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml).

Produkt leczniczy Docetaxel-Ebewe dostępny jest w opakowaniach zbiorczych zawierających 5 lub 10 fiolek (20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwór do infuzji jest przesycony, dlatego z czasem może krystalizować lub może wytrącać się w nim osad. Roztwór do infuzji sporządzony z koncentratu Docetaxel-Ebewe należy uważnie obejrzeć przed zastosowaniem, czy nie zawiera osadu. Jeśli roztwór nie jest klarowny lub zawiera osad, należy go usunąć.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.

Kontrola przed użyciem Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Docetaxel-Ebewe należy przed rozcieńczeniem obejrzeć, czy nie zawiera stałych cząstek lub odbarwień. Jeżeli roztwór nie jest klarowny lub zawiera osad, należy go usunąć.

Przygotowanie roztworu do infuzji Koncentrat musi być rozcieńczony przed użyciem.

Roztwory do infuzji należy sporządzić z użyciem 0,9% roztworu chlorku sodu albo 5% roztworu glukozy i podawać w infuzji dożylnej.

Jeśli fiolki koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Docetaxel-Ebewe są przechowywane w lodówce, przed zastosowaniem należy wyjąć potrzebną ich ilość i pozostawić w temperaturze poniżej 25ºC do czasu uzyskania przez roztwór temperatury pokojowej.

Wymaganą objętość można pobrać bezpośrednio z fiolki.

Do uzyskania dawki wymaganej dla danego pacjenta może być konieczne użycie więcej niż jednej fiolki. Na podstawie wymaganej dawki dla danego pacjenta (wyrażonej w mg) należy pobrać w warunkach aseptycznych odpowiednią objętość płynu zawierającego 10 mg docetakselu na 1 ml, z odpowiedniej liczby fiolek, z użyciem strzykawki z podziałką zakończonych igłą. Na przykład, dawka 140 mg docetakselu wymaga pobrania 14 ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji.

Wymaganą objętość koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Docetaxel-Ebewe należy wprowadzić w jednym wstrzyknięciu do worka lub butelki do infuzji o pojemności 250 ml, zawierającej 5% roztwór glukozy lub 0,9% roztwór chlorku sodu do infuzji.

Jeżeli wymagana jest dawka docetakselu większa od 200 mg, należy użyć większej objętości płynu do rozcieńczania tak, żeby nie przekroczyć stężenia docetakselu 0,74 mg/ml.

Wymieszać ręcznie zawartość worka lub butelki do infuzji przez delikatne odwracanie i obracanie, unikając spienienia roztworu. Również podczas przygotowania roztworu i jego przenoszenia w celu podania pacjentowi należy unikać wstrząsania lub energicznego mieszania.

Przygotowany roztwór docetakselu do infuzji jest stabilny do 4 godzin i w tym czasie należy go użyć (okres ten obejmuje zarówno przechowywanie, jak i 1-godzinną infuzję dożylną). Infuzję należy podawać w warunkach aseptycznych, w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C), przy normalnym oświetleniu.

Roztwór do infuzji sporządzony z koncentratu Docetaxel-Ebewe należy przed podaniem uważnie obejrzeć, czy nie zawiera osadu. Jeśli roztwór nie jest klarowny lub zawiera osad, należy go usunąć. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.

Nie zaleca się kontaktu koncentratu Docetaxel-Ebewe z wyposażeniem lub urządzeniami z polichlorku winylu (PCW) z dodatkiem plastyfikatorów, służącymi do przygotowania roztworu. W celu zmniejszenia do minimum ekspozycji pacjenta na plastyfikator DEHP (ftalan di-(2 etyloheksylu), który może być uwolniony z worków lub zestawów do infuzji z polichlorku winylu, ostatecznie rozcieńczony roztwór do infuzji leku Docetaxel-Ebewe należy przechowywać w butelkach albo workach z tworzywa sztucznego (z polipropylenu albo poliolefiny) i podawać przez zestawy do infuzji pokryte polietylenem.

W celu zminimalizowania potencjalnego wytrącenia osadu w roztworze do infuzji, zaleca się stosowanie worków infuzyjnych. Nie zaleca się stosowania szklanych butelek.

pH i osmolalność roztworu po rozcieńczeniu 0,3 mg/ml w 5% roztworze glukozy: pH ≈3,6; 517 mOsm/kg 0,74 mg/ml w 0,9% roztworze NaCl: pH ≈3,3 – 3,6; 849 mOsm/kg

Wytyczne dotyczące bezpiecznego postępowania z substancjami przeciwnowotworowymi: Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z substancjami cytotoksycznymi. Roztwory do wstrzykiwań powinien przygotowywać tylko odpowiednio przeszkolony personel w wyznaczonym do tego celu miejscu. Powierzchnię przeznaczoną do przygotowywania roztworów należy pokryć jednorazowymi ceratami z chłonnego papieru, pokrytymi z tyłu plastikową warstwą. Personel musi być zaopatrzony w rękawice ochronne, maski, ubrania ochronne. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki w celu uniknięcia przypadkowego kontaktu leku ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeśli dojdzie do takiego kontaktu, skórę lub błony śluzowe należy natychmiast dokładnie przemyć mydłem i wodą. Gdyby doszło do przypadkowego skażenia oczu, należy je natychmiast dokładnie przepłukać wodą.

Należy stosować strzykawki i systemy z końcówkami typu Luer-lock. Zalecane jest stosowanie igieł z dużym przekrojem w celu zminimalizowania ciśnienia i ewentualnego tworzenia się aerozoli. Tworzenie aerozoli można również zmniejszyć przez stosowanie igieł umożliwiających wyrównanie ciśnień.

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu należy utylizować. Należy przedsięwziąć odpowiednie środki ostrożności podczas usuwania materiałów wykorzystywanych do przygotowania roztworu produktu Docetaxel-Ebewe. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub zanieczyszczone materiały należy umieścić w specjalnych workach na niebezpieczne odpady. Ostre przedmioty (igły, strzykawki, fiolki, itp.) należy umieścić w odpowiednich sztywnych pojemnikach. Personel zajmujący się gromadzeniem i usuwaniem odpadów powinien zostać poinformowany o związanym z tym ryzyku. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub odpady należy utylizować zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi środków cytotoksycznych. Nadmiar roztworu należy wylać bezpośrednio do odpływu z dużą ilością wody.

Ten produkt leczniczy może być stosowany wielokrotnie, patrz punkt 6.3.

Sposób podawania Docetaxel-Ebewe jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.

7. Podmiot odpowiedzialny

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11

4866 Unterach, Austria

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr 16652

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.04.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10.10.2017 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

09.11.2023 r.