Docetaksel

Półsyntetyczny taksan, wytwarzany z prekursora taksanowego pozyskiwanego z igieł cisu europejskiego Taxus baccata. Zaliczany do leków przeciwnowotworowych z grupy alkaloidów roślinnych i innych związków pochodzenia naturalnego; taksanów. Działa poprzez pobudzanie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów. In vitro przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy. W testach klonogenności działa cytotoksycznie na komórki mysich i ludzkich różnych linii nowotworowych, również na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi. Osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas. Jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich, liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją glikoproteiny P kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania.

Rak piersi: w leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych lub bez przerzutów – w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem; postać bez przerzutów do węzłów chłonnych ograniczona do pacjentów kwalifikujących się do chemioterapii wg międzynarodowych kryteriów leczenia wczesnego raka piersi. W raku miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami: w skojarzeniu z doksorubicyną u pacjentów wcześniej nieleczonych cytotoksycznie w tym wskazaniu; w monoterapii po niepowodzeniu wcześniejszej terapii cytotoksycznej, która powinna zawierać antracykliny lub lek alkilujący; w skojarzeniu z kapecytabiną po niepowodzeniu chemioterapii zawierającej antracykliny. W skojarzeniu z trastuzumabem w raku piersi z przerzutami z nadekspresją HER2, bez wcześniejszej chemioterapii przerzutów. Niedrobnokomórkowy rak płuca: miejscowo zaawansowany lub z przerzutami po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii; w skojarzeniu z cisplatyną w postaci nieresekcyjnej, miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami, u pacjentów wcześniej nieleczonych chemioterapią w tym wskazaniu. Rak gruczołu krokowego: w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem w opornym na kastrację raku z przerzutami; w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej, z prednizonem lub prednizolonem lub bez, w raku wrażliwym na hormony z przerzutami. Gruczolakorak żołądka: w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w postaci z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu, u pacjentów wcześniej nieleczonych chemioterapią przerzutów. Rak głowy i szyi: w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi.

Podawany wyłącznie na oddziałach doświadczonych w stosowaniu cytostatyków, pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w chemioterapii przeciwnowotworowej. Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie. Podawany, gdy liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm3. Premedykacja: w przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań, może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W raku gruczołu krokowego (opornym na kastrację z przerzutami oraz hormonowrażliwym z przerzutami): deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu. Profilaktycznie w celu zmniejszenia toksyczności hematologicznej – można profilaktycznie podać G-CSF. Rak piersi: - Leczenie uzupełniające (schemat TAC): zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli. - Miejscowo zaawansowany lub z przerzutami: zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m2 pc. w monoterapii. W leczeniu I rzutu: docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.). - W skojarzeniu z trastuzumabem: zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. - W skojarzeniu z kapecytabiną: zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m2 pc. 2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. Niedrobnokomórkowy rak płuc: - Bez wcześniejszej chemioterapii: docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m2 pc. przez 30–60 minut. - Po niepowodzeniu chemioterapii pochodnymi platyny: zalecana dawka to 75 mg/m2 pc. docetakselu w monoterapii. Rak gruczołu krokowego: - Oporny na kastrację z przerzutami: zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę. - Hormonowrażliwy z przerzutami: zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły. Gruczolakorak żołądka: docetaksel 75 mg/m2 pc. we wlewie trwającym 1 godzinę, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m2 pc. w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle powtarza się co 3 tygodnie. Wymagana premedykacja przeciwwymiotna, odpowiednie nawodnienie przed cisplatyną oraz profilaktyczne podawanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy. Rak głowy i szyi (płaskonabłonkowy, SCCHN) – konieczna premedykacja przeciwwymiotna, nawodnienie przed i po cisplatynie oraz profilaktyka G-CSF: - Chemioterapia indukcyjna, następnie radioterapia (TAX 323): docetaksel 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie cyklu. Następnie 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę, przez 5 dni. Schemat co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii radioterapia. - Chemioterapia indukcyjna, następnie chemioradioterapia (TAX 324): docetaksel 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Schemat co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii chemioradioterapia. Dostosowanie dawki: - Leczenie uzupełniające raka piersi (TAC): u pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach. U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4., należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m2 pc. - W skojarzeniu z kapecytabiną: przy pierwszym wystąpieniu 2. stopnia toksyczności utrzymującego się w następnym cyklu – opóźnić leczenie do powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować dawkami początkowymi. Przy drugim wystąpieniu 2. stopnia lub pierwszym 3. stopnia toksyczności – opóźnić leczenie do powrotu do stopnia 0-1, następnie kontynuować docetaksel w dawce 55 mg/m2 pc. Przy kolejnym wystąpieniu któregokolwiek stopnia toksyczności lub przy 4. stopniu – przerwać podawanie docetakselu. - W skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem: przy neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażeniu z neutropenią (pomimo G-CSF) – zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m2 pc. Przy kolejnym epizodzie neutropenii z powikłaniami – zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m2 pc. Przy małopłytkowości 4. stopnia – zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m2 pc. W następnych cyklach nie podawać docetakselu, aż liczba neutrofili zwiększy się do >1500 komórek/mm3, a płytek do >100 000 komórek/mm3. Przy utrzymywaniu się toksyczności na układ krwiotwórczy – całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu. Biegunka 3. stopnia: pierwszy epizod – zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%, drugi epizod – zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Biegunka 4. stopnia: pierwszy epizod – zmniejszyć dawki docetakselu i 5-FU o 20%, drugi epizod – przerwać terapię. Zapalenie jamy ustnej/błony śluzowej 3. stopnia: pierwszy epizod – zmniejszyć dawkę 5-FU o 20%, drugi epizod – przerwać jedynie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach, trzeci epizod – zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Zapalenie jamy ustnej/błony śluzowej 4. stopnia: pierwszy epizod – przerwać jedynie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach, drugi epizod – zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%. Zaburzenia czynności wątroby: przy monoterapii dawką 100 mg/m2 pc. u pacjentów z aktywnością AlAT i (lub) AspAT >1,5-krotnej GGN oraz fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej GGN – zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny >GGN i (lub) aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej GGN oraz fosfatazy zasadowej >6-krotnej GGN nie zaleca się zmniejszania dawki i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w gruczolakoraku żołądka: zwiększenie aktywności aminotransferaz >1,5-krotnej GGN z jednoczesnym zwiększeniem fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej GGN oraz stężenia bilirubiny >GGN było kryterium wykluczenia; nie zaleca się zmniejszenia dawki i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków ściśle wskazanych. Brak danych dotyczących stosowania w niewydolności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa i skuteczności w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, z wyłączeniem mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III. Pacjenci w podeszłym wieku: z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika brak szczególnych zaleceń dotyczących stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych w skojarzeniu z kapecytabiną zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - liczba neutrofili poniżej 1500 komórek/mm³ - ciężka niewydolność wątroby - przeciwwskazania właściwe dla leków kojarzonych z docetakselem Ostrożnie: - zwiększenie aktywności aminotransferaz powyżej 1,5-krotności GGN wraz z fosfatazą zasadową powyżej 2,5-krotności GGN (redukcja dawki do 75 mg/m² pc.) - stężenie bilirubiny powyżej GGN i (lub) aminotransferazy powyżej 3,5-krotności GGN oraz fosfataza zasadowa powyżej 6-krotności GGN (stosować tylko gdy bezwzględnie konieczne) - ciężka niewydolność nerek (brak danych) - neutropenia, zwłaszcza z uwagi na ryzyko zaburzeń żołądkowo-jelitowych - przebyte reakcje nadwrażliwości na paklitaksel - ciężkie zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, osierdziowy, wodobrzusze) - leczenie skojarzone z trastuzumabem, zwłaszcza po wcześniejszej chemioterapii antracyklinami - choroby śródmiąższowe płuc i inne zaburzenia oddechowe, zwłaszcza przy jednoczesnej radioterapii - ryzyko zespołu rozpadu guza (zaburzenia czynności nerek, hiperurykemia, guz o dużej masie, szybka progresja) - kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni bez skutecznej antykoncepcji - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) - choroba alkoholowa, a także padaczka oraz choroby wątroby ze względu na zawartość etanolu

Docetaksel jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A cytochromu P450, co stanowi podstawę interakcji z lekami wpływającymi na ten enzym. Metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać częstość działań niepożądanych w wyniku spowolnionego metabolizmu. Do silnych inhibitorów CYP3A4, których łącznego stosowania należy unikać, a przy braku takiej możliwości wymagane są ścisła obserwacja kliniczna i dostosowanie dawki, należą ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol. W badaniu farmakokinetycznym u 7 pacjentów jednoczesne podanie docetakselu z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, prowadziło do znacznego zmniejszenia klirensu docetakselu o 49%. Inne cytostatyki: klirens docetakselu był wyraźnie zmniejszony, gdy podano go po 4 dniach leczenia topotekanem zamiast w 1. dniu, co skutkowało nasileniem neutropenii. Sorafenib może zwiększać ekspozycję układową na docetaksel. Zwiększoną częstość gorączki neutropenicznej i zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w tym 2 zgony, opisano u pacjentów otrzymujących docetaksel z doksorubicyną. Skojarzenie z karboplatyną: ograniczone dane z pojedynczego niekontrolowanego badania wskazują na możliwość interakcji między docetakselem a karboplatyną – klirens karboplatyny był o około 50% większy przy podawaniu w skojarzeniu z docetakselem niż wcześniej opisywany dla monoterapii. Natomiast jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych produktów leczniczych. Trastuzumab i antracykliny: niewydolność serca opisywano u pacjentów otrzymujących docetaksel z innymi lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza trastuzumabem, a szczególnie po leczeniu zawierającym antracykliny. Kortykosteroidy: docetaksel jest metabolizowany przez CYP3A4, a prednizon indukuje CYP3A4, jednak nie zaobserwowano statystycznie istotnego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. Wiązanie z białkami osocza: docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%). Mimo to badania in vitro wykazały, że interakcje ze związkami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu, nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Także deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny.

Do najczęstszych i potencjalnie ciężkich działań należy toksyczność hematologiczna. Bardzo często występują neutropenia (G4: 76,4%), niedokrwistość (G3/4: 8,9%) oraz gorączka neutropeniczna; trombocytopenia jest częsta. Neutropenia, niedokrwistość i odczyny skórne są częstymi powikłaniami i mogą mieć ciężki przebieg. Rzadko opisywano przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4. Po wprowadzeniu do obrotu opisywano nasilenie zahamowania czynności szpiku kostnego oraz zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową. W zakresie układu immunologicznego nadwrażliwość występuje bardzo często (G3/4: 5,3%). Reakcje nadwrażliwości pojawiają się zwykle w ciągu kilku minut od rozpoczęcia wlewu i mają zwykle nasilenie niewielkie do umiarkowanego; najczęstsze objawy to zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność oraz gorączka polekowa lub dreszcze. Ciężkie reakcje charakteryzują się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli albo uogólnioną wysypką i rumieniem. Opisywano przypadki wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem. Reakcje nadwrażliwości na docetaksel raportowano (częstość nieznana) u pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na paklitaksel. Neurotoksyczność obwodowa jest istotnym powikłaniem. Bardzo często występuje obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%) i ruchowa (G3/4: 4%) oraz zaburzenia smaku. Ciężka neurotoksyczność obwodowa wymaga zmniejszenia dawki; objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego przybierają postać parestezji, dysestezji lub bólu z pieczeniem, a objawy ruchowe głównie osłabienia. U 35,3% pacjentów obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności, ustępujących samoistnie w ciągu 3 miesięcy. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano rzadkie przypadki drgawek lub przemijającej utraty świadomości, niekiedy pojawiające się podczas wlewu. Zmiany skórne i paznokciowe są częste. Bardzo często występują łysienie oraz odczyny skórne (G3/4: 5,9%) i zaburzenia płytki paznokciowej. Przemijające odczyny skórne o nasileniu niewielkim do umiarkowanego charakteryzują się rumieniem z miejscowymi wykwitami, głównie na stopach i dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), a także na ramionach, twarzy i klatce piersiowej, często ze świądem, i pojawiają się zwykle w ciągu tygodnia po wlewie. Rzadziej występują ciężkie wykwity z następowym złuszczaniem, sporadycznie prowadzące do przerwania leczenia. Ciężkie zaburzenia płytki paznokciowej obejmują odbarwienia lub przebarwienia, niekiedy ból oraz oddzielanie się płytki od łożyska. Po wprowadzeniu do obrotu opisywano skórny toczeń rumieniowaty, wysypki pęcherzowe (rumień wielopostaciowy) oraz ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, martwicę toksyczno-rozpływną naskórka i ostrą uogólnioną osutkę krostkową. Opisywano także zmiany o typie sklerodermalnym, zwykle poprzedzane obrzękiem limfatycznym, a także przypadki trwałego wyłysienia (częstość nieznana). Ze strony przewodu pokarmowego bardzo często występują zapalenie jamy ustnej (G3/4: 5,3%), biegunka, nudności i wymioty; często zaparcia, ból brzucha i krwawienie z przewodu pokarmowego, a niezbyt często zapalenie przełyku. Po wprowadzeniu do obrotu rzadko zgłaszano zapalenie jelit, w tym zapalenie jelita grubego, niedokrwienne zapalenie jelita grubego lub zapalenie jelit w przebiegu neutropenii, z ryzykiem zgonu. Rzadko opisywano odwodnienie wtórne do zaburzeń żołądkowo-jelitowych, perforację żołądka lub jelit oraz niedrożność jelit. Zatrzymanie płynów jest charakterystycznym, kumulującym się powikłaniem. Bardzo często występuje zatrzymanie płynów oraz astenia i ból. Obejmuje ono obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała; obrzęki zaczynają się zwykle od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, a ciężkość objawów narasta kumulacyjnie. Zatrzymanie płynów, prowadzące do obrzęków, wodobrzusza oraz wysięków opłucnowego i osierdziowego, może się kumulować, a premedykacja kortykosteroidem zmniejsza je i łagodzi ciężkość reakcji nadwrażliwości; opisywano też astenię i zmęczenie. Reakcje w miejscu podania wlewu mają zwykle niewielkie nasilenie i obejmują przebarwienia, zapalenie, zaczerwienienie lub wysuszenie skóry, zapalenie żyły, wynaczynienie i obrzęk żyły. Ze strony serca niewydolność serca występuje niezbyt często, a zaburzenia rytmu serca często. W leczeniu skojarzonym objawy niewydolności serca zgłaszano u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel łącznie z trastuzumabem wobec 0% w monoterapii, przy czym w tej grupie 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę. Niewydolność serca zgłaszano zwłaszcza przy skojarzeniu z trastuzumabem i szczególnie po terapii zawierającej antracykliny, co uzasadnia wyjściową i bieżącą ocenę czynności serca. Po wprowadzeniu do obrotu rzadko zgłaszano zawał mięśnia sercowego, a także przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurcz komorowy (częstość nieznana), czasami prowadzący do zgonu, w schematach skojarzonych. Ze strony naczyń często opisywano niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze i krwotok, a po wprowadzeniu do obrotu rzadkie przypadki żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Ze strony narządu wzroku bardzo rzadko opisywano przemijające zaburzenia widzenia (błyski, mroczki), zwykle podczas wlewu i związane z reakcjami nadwrażliwości, ustępujące po przerwaniu wlewu, oraz rzadko łzawienie z zapaleniem spojówek lub bez, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego. U leczonych zgłaszano torbielowaty obrzęk plamki żółtej. Nadmierne łzawienie może być na tyle nasilone, że utrudnia czytanie i prowadzenie pojazdów, a jego mechanizmem jest zwężenie kanalika łzowego. Ze strony ucha zgłaszano rzadkie przypadki ototoksyczności, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu. Ze strony układu oddechowego po wprowadzeniu do obrotu rzadko zgłaszano zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, zwłóknienie płuc i niewydolność oddechową, niekiedy zakończone zgonem, oraz popromienne zapalenie płuc u pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię. Inne obserwowane działania: bardzo często brak łaknienia oraz bóle mięśni, a często bóle stawów. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia mięśni (częstość nieznana). Bardzo rzadko opisywano zapalenie wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszymi chorobami wątroby. Zgłaszano niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek, przy czym w około 20% przypadków bez czynników ryzyka ostrej niewydolności nerek. Opisywano zaburzenia równowagi elektrolitowej, hiponatremię (głównie związaną z odwodnieniem, wymiotami i zapaleniem płuc) oraz hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zwykle w związku z biegunką. Zgłaszano potencjalnie śmiertelny zespół rozpadu guza (częstość nieznana). W leczeniu uzupełniającym opisywano też brak miesiączki. Wtórne nowotwory: zgłaszano wtórne nowotwory złośliwe (częstość nieznana), w tym chłoniaka nieziarniczego, w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, oraz ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny (niezbyt często) w schematach TAC. Bardzo rzadkie przypadki ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego opisywano w schematach chemioterapii skojarzonej zawierających docetaksel, co może wymagać obserwacji hematologicznej. Wreszcie rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych, a także ponowne reakcje skórne w miejscu wcześniejszego wynaczynienia (częstość nieznana). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększoną wrażliwość na toksyczne działanie docetakselu.

Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach (króliki, szczury) stwierdzono działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne. Podobnie jak inne cytostatyki, podany w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga jego podawania. Substancja lipofilna, o niepotwierdzonym przenikaniu do mleka kobiecego. Z uwagi na ryzyko działań niepożądanych u dziecka, w trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym – skuteczna metoda w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu, ze względu na ryzyko genotoksyczności; mężczyźni – w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Płodność: w badaniach na zwierzętach docetaksel może zmieniać płodność u mężczyzn. Zaleca się, aby mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia uzyskali poradę dotyczącą przechowania nasienia.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawartość alkoholu oraz działania niepożądane mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Odradza się prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn, jeśli w trakcie leczenia wystąpią te działania niepożądane.

Po podaniu dożylnym szybko dystrybuowany do tkanek; wiązanie z białkami osocza powyżej 95%. Klirens całkowity średnio 21 l/h/m2 pc., objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym średnio 113 l; zmienność międzyosobnicza klirensu ok. 50%. Po dawce 100 mg/m2 pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym średnie C_max 3,7 µg/ml, AUC 4,6 h·µg/ml. Kinetyka: profil niezależny od wielkości dawki, model trójkompartmentowy z okresami półtrwania w fazach α, β i γ wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i 11,1–17,5 godziny przy pobieraniu próbek do 24 godzin. Przy dłuższym przedziale obserwacji (ponad 22 dni) średni końcowy okres półtrwania dłuższy – 91–120 godzin, co wynika częściowo z powolnego uwalniania z kompartmentu obwodowego. Metabolizm i eliminacja: intensywnie metabolizowany w wątrobie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, wydalany głównie z kałem w postaci metabolitów. Metabolizowany przez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, następnie wydalany w ciągu 7 dni z moczem i kałem. W moczu wykrywano 6%, w kale 75% radioaktywności. Ok. 80% radioaktywności kałowej wydalone w pierwszych 48 godzinach, głównie w postaci nieaktywnych metabolitów (jeden główny i 3 inne), w niewielkim stopniu jako niezmieniony związek. Wiek i płeć: bez wpływu na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności wątroby: klirens zmniejszony. U pacjentów z niewielką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (AlAT i AspAT ≥1,5-krotności górnej granicy normy oraz fosfataza zasadowa ≥2,5-krotności GGN) klirens całkowity zmniejszony średnio o 27%. Zwiększona wrażliwość na działanie toksyczne – konieczna szczególna ostrożność i redukcja dawki. Redukcja dawki monoterapii ze 100 mg/m2 do 75 mg/m2 w łagodnej i umiarkowanej niewydolności wątroby (AlAT i (lub) AspAT >1,5-krotności GGN oraz fosfataza zasadowa >2,5-krotności GGN); z monitorowaniem czynności wątroby; unikać w ciężkiej niewydolności wątroby. Zatrzymanie płynów: klirens niezmieniony przy niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniu płynów; brak danych dla ciężkiego zatrzymania płynów. Leczenie skojarzone: nie wpływa na klirens doksorubicyny ani stężenie doksorubicynolu; jednoczesne podanie z doksorubicyną i cyklofosfamidem nie zmienia farmakokinetyki żadnego ze związków. Kapecytabina nie wpływa na C_max i AUC docetakselu, a docetaksel nie wpływa na metabolit 5'-DFUR. Klirens przy skojarzeniu z cisplatyną podobny jak w monoterapii; farmakokinetyka cisplatyny niezmieniona. Przy skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem brak zmian parametrów farmakokinetycznych. Prednizon nie wpływa na farmakokinetykę docetakselu. Interakcje metaboliczne: metabolizm przez CYP3A stwarza teoretyczny potencjał interakcji z inhibitorami i induktorami tego enzymu. W badaniu u 7 pacjentów klirens docetakselu istotnie zmniejszony o 49% przy jednoczesnym podaniu ketokonazolu. Sorafenib może zwiększać ekspozycję układową na docetaksel.