Dorzolamidum Timololum Stulln

1 mL roztworu zawiera 22,26 mg dorzolamidu chlorowodorku, co odpowiada 20 mg dorzolamidu (Dorzolamidum) i 6,83 mg tymololu maleinianu, co odpowiada 5 mg tymololu (Timololum). Jedna kropla (około 0,032-0,035 mL) zawiera 0,7 mg dorzolamidu i 0,2 mg tymololu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Benzalkoniowy chlorek 0,075 mg/mL

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Krople do oczu, roztwór. Przejrzysty, prawie bezbarwny, lekko lepki roztwór praktycznie niezawierający cząstek widzialnych (pH 5,4 – 6,0, osmolalność 240 – 300 mOsmol/kg).

Produkt wskazany w leczeniu zwiększonego ciśnienia śródgałkowego u chorych z jaskrą otwartego kąta lub jaskrą w przebiegu zespołu rzekomego złuszczania (pseudoeksfoliacji), gdy monoterapia lekiem beta-adrenolitycznym jest niewystarczająca.

Dawkowanie

Dawka to jedna kropla produktu Dorzolamidum + Timololum Stulln do (worka spojówkowego) chorego oka (oczu) dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat. (Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku ≥ 2 i < 6 lat, patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Podanie do oczu.

Jeżeli jednocześnie jest stosowany inny lek miejscowy podawany do oczu, przerwa pomiędzy podaniem produktu Dorzolamidum + Timololum Stulln a drugiego produktu leczniczego powinna wynosić co najmniej dziesięć minut.

Pacjent powinien zostać poinformowany, że należy umyć ręce przed zastosowaniem tego produktu leczniczego i unikać kontaktu końcówki zakraplacza z powierzchnią lub okolicą oka.

Należy pacjentowi udzielić informacji, że w przypadku nieprawidłowego postępowania krople do oczu mogą ulec zanieczyszczeniu powszechnie występującymi bakteriami, które mogą wywołać zakażenie oka. Stosowanie zanieczyszczonego roztworu może prowadzić do poważnych uszkodzeń oka, a w następstwie do utraty wzroku.

Wchłanianie substancji czynnej do krążenia ogólnego można ograniczyć, uciskając ujście przewodu nosowo-łzowego lub zamykając oczy na 2 minuty. Taki zabieg może przyczynić się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych oraz nasilenia miejscowego działania produktu leczniczego.

Produkt Dorzolamidum + Timololum Stulln jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• nadreaktywnością dróg oddechowych, w tym astmą oskrzelową występującą aktualnie lub w wywiadzie oraz chorych z ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc;
• bradykardią zatokową, zespołem chorego węzła zatokowego, blokiem zatokowo przedsionkowym, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia niekontrolowanym przy użyciu rozrusznika, jawną niewydolnością krążenia, wstrząsem kardiogennym;
• ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub kwasicą hiperchloremiczną.

Powyższe przeciwwskazania wynikają z przeciwwskazań dotyczących stosowania każdego ze składników produktu leczniczego i nie są charakterystyczne dla produktu złożonego.

Działanie na układ sercowo-naczyniowy i na układ oddechowy

Podobnie jak inne leki okulistyczne stosowane miejscowo, tymolol wchłania się do krążenia ogólnego. Z uwagi na zawarty w tym produkcie leczniczym tymolol o działaniu beta-adrenolitycznym, istnieje możliwość wystąpienia takich samych sercowo-naczyniowych, pulmonologicznych i innych działań niepożądanych produktu leczniczego, jakie obserwuje się po podaniu ogólnym leków blokujących receptory beta-adrenergiczne. Częstość występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza niż po podaniu ogólnym. Sposoby umożliwiające ograniczenie wchłaniania produktu leczniczego do krążenia ogólnego podano w punkcie 4.2.

Zaburzenia serca U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. chorobą niedokrwienną serca, dławicą Prinzmetala i niewydolnością serca) oraz hipotensją należy przeprowadzić krytyczną ocenę leczenia beta-adrenolitykami i rozważyć zastosowanie innych substancji czynnych. Pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego należy obserwować pod kątem występowania oznak wskazujących na pogorszenie tych schorzeń oraz działań niepożądanych.

Ze względu na negatywny wpływ na czas przewodzenia impulsów elektrycznych, leki beta adrenolityczne należy stosować ostrożnie u pacjentów z blokiem serca I stopnia.

Zaburzenia naczyniowe Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami krążenia obwodowego (tj. z ciężką postacią choroby Raynauda lub z zespołem Raynauda).

Zaburzenia układu oddechowego Zgłaszano występowanie reakcji ze strony układu oddechowego, w tym zgonów spowodowanych skurczem oskrzeli u pacjentów z astmą po podaniu niektórych leków okulistycznych o działaniu beta adrenolitycznym.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln u osób z łagodną lub umiarkowanie ciężką postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Produkt leczniczy można podać tym pacjentom tylko wówczas, gdy możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano zastosowania tego produktu leczniczego u chorych z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego należy zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy w tej grupie pacjentów.

Układ immunologiczny i nadwrażliwość na lek

Podobnie jak inne leki okulistyczne stosowane miejscowo, ten produkt leczniczy może być wchłaniany do krążenia ogólnego. Dorzolamid zawiera grupę sulfonamidową, typową dla wszystkich sulfonamidów. Z tego względu po podaniu miejscowym mogą wystąpić takie same działania niepożądane, jak po podaniu sulfonamidów ogólnoustrojowo, w tym ciężkie reakcje np. w postaci zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. W przypadku stwierdzenia objawów ciężkich działań niepożądanych lub nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Miejscowe działania niepożądane dotyczące oczu, podobne do tych obserwowanych podczas stosowania kropli do oczu zawierających chlorowodorek dorzolamidu, obserwowano podczas stosowania tego produktu leczniczego. W przypadku wystąpienia tego typu objawów należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln.

Podczas stosowania leków beta-adrenolitycznych u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono atopię lub ciężkie reakcje anafilaktyczne na wiele alergenów, może wystąpić zwiększona reaktywność na powtórny kontakt z tymi alergenami, a pacjenci mogą nie reagować na dawkę adrenaliny stosowaną zwykle w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Jednocześnie stosowane leki

Wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znane skutki ogólnoustrojowej blokady wywołanej przez leki beta-adrenolityczne mogą być nasilone w przypadku stosowania tymololu przez pacjentów, którzy już stosują lek beta-adrenolityczny o działaniu ogólnym. U tych pacjentów należy ściśle obserwować reakcję. Nie zaleca się stosowania jednocześnie dwóch podawanych miejscowo leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się stosowania jednocześnie dorzolamidu i doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej.

Odstawienie leku

Tak jak w przypadku działających ogólnie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, jeżeli u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca konieczne będzie przerwanie leczenia tymololem podawanym do oka, produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo.

Dodatkowe skutki zablokowania receptorów beta-adrenergicznych

Hipoglikemia/cukrzyca Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków o działaniu beta-adrenolitycznym u pacjentów podatnych na występowanie samoistnej hipoglikemii lub u osób z nieustabilizowaną cukrzycą, ponieważ beta-adrenolityki mogą maskować przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrej hipoglikemii.

Beta-adrenolityki mogą także maskować niektóre objawy nadczynności tarczycy. Nagłe przerwanie terapii lekami beta-adrenolitycznymi może spowodować nasilenie objawów choroby.

Choroby rogówki Leki okulistyczne o działaniu beta-adrenolitycznym mogą wywołać objawy suchego oka. Należy zatem zachować ostrożność w przypadku ich stosowania u pacjentów z chorobami rogówki.

Znieczulenie do zabiegów operacyjnych Leki okulistyczne o działaniu beta-adrenolitycznym mogą hamować ogólnoustrojowy efekt pobudzenia receptorów beta-adrenergicznych przez takie leki, jak np. adrenalina. Jeśli pacjent stosuje tymolol, należy poinformować o tym anestezjologa.

Terapia lekami beta-adrenolitycznymi może pogorszyć objawy myasthenia gravis.

Dodatkowe skutki hamowania anhydrazy węglanowej

Leczenie doustnymi inhibitorami anhydrazy węglanowej jest związane z występowaniem kamicy układu moczowego wskutek zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej, szczególnie u pacjentów z kamicą nerkową w wywiadzie. Chociaż podczas stosowania kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego nie zaobserwowano występowania zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej, zgłaszane były niezbyt częste przypadki kamicy układu moczowego. Ponieważ Dorzolamidum + Timololum Stulln zawiera miejscowo stosowany inhibitor anhydrazy węglanowej, który jest wchłaniany do krążenia ogólnego, u pacjentów z kamicą nerkową w wywiadzie ryzyko wystąpienia kamicy układu moczowego może być zwiększone podczas stosowania tego produktu leczniczego.

Inne

Leczenie pacjentów z ostrą jaskrą zamykającego się kąta, oprócz stosowania leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe, wymaga dodatkowo interwencji terapeutycznej. Nie badano zastosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ostrą jaskrą zamykającego się kąta.

U pacjentów z istniejącymi przewlekłymi uszkodzeniami rogówki i (lub) po wewnątrzgałkowym zabiegu chirurgicznym, odnotowano obrzęk i nieodwracalną dekompensację rogówki podczas stosowania dorzolamidu. Możliwość rozwoju obrzęku rogówki jest bardziej prawdopodobna u pacjentów ze zmniejszoną liczbą komórek śródbłonka. Zalecając stosowanie produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln pacjentom z tej grupy, należy przedsięwziąć odpowiednie środki ostrożności.

Podczas stosowania środków hamujących wytwarzanie cieczy wodnistej (np. tymololu, acetazolamidu) po zabiegach filtracyjnych zgłaszano przypadki odwarstwienia naczyniówki oka.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków przeciwjaskrowych, u niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia stwierdzono zmniejszającą się reakcję na maleinian tymololu w postaci kropli do oczu. Jednak w badaniach klinicznych obejmujących 164 pacjentów obserwowanych przez co najmniej trzy lata nie zaobserwowano istotnych różnic w wartości średniego ciśnienia śródgałkowego po początkowej stabilizacji.

Stosowanie soczewek kontaktowych

Chlorek benzalkoniowy może być pochłaniany przez miękkie soczewki kontaktowe i może zmieniać ich kolor. Należy zdjąć soczewki kontaktowe przed zakropleniem produktu i włożyć ponownie nie wcześniej niż 15 minut po zakropleniu. Chlorek benzalkoniowy może również powodować podrażnienie oczu, zwłaszcza u osób ze zespołem suchego oka lub z zaburzeniami rogówki.

Dzieci i młodzież

Patrz punkt 5.1.

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego.

W badaniach klinicznych krople do oczu zawierające dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego były stosowane równocześnie z następującymi produktami leczniczymi działającymi ogólnie bez objawów niekorzystnych interakcji: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści kanału wapniowego, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym kwas acetylosalicylowy, i środki hormonalne (np. estrogeny, insulina, tyroksyna).

Istnieje możliwość działania addycyjnego i w efekcie obniżenia ciśnienia tętniczego i (lub) wystąpienia znacznej bradykardii podczas jednoczesnego stosowania leków okulistycznych o działaniu beta-adrenolitycznym z lekami stosowanymi doustnie, takimi jak: antagoniści kanału wapniowego, leki uwalniające aminy katecholowe lub leki beta-adrenolityczne, leki antyarytmiczne (w tym amiodaron), glikozydy naparstnicy, parasympatykomimetyki, guanetydyna, leki opioidowe i inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO).

Obserwowano nasilone ogólne działanie beta-adrenolityczne (np. zwolnienie czynności serca, depresję) podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP2D6 (np. chinidyny, fluoksetyny, paroksetyny) i tymololu.

Chociaż krople do oczu w postaci roztworu zawierające dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego, podawane w monoterapii, wywierają niewielki wpływ lub nie mają wpływu na wielkość źrenicy, odnotowano sporadyczne przypadki jej rozszerzenia podczas jednoczesnego stosowania beta-adrenolityków w postaci do stosowania do oczu i adrenaliny (epinefryny).

Leki beta-adrenolityczne mogą nasilić działanie hipoglikemiczne środków przeciwcukrzycowych.

Doustne inhibitory receptorów beta-adrenergicznych mogą nasilić występowanie gwałtownych zwyżek ciśnienia tętniczego obserwowanych po odstawieniu klonidyny.

Ciąża

Produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln nie należy stosować w okresie ciąży.

Dorzolamid Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Podawanie dorzolamidu samicom królików w dawkach toksycznych dla matki wiązało się z teratogennym wpływem na potomstwo (patrz punkt 5.3).

Tymolol Brak jest wystarczającej ilości danych dotyczących stosowania tymololu u kobiet w ciąży. Nie należy stosować tymololu w czasie ciąży, o ile nie ma wyraźnej potrzeby. Sposoby umożliwiające ograniczenie wchłaniania produktu leczniczego do krążenia ogólnego podano w punkcie 4.2. W badaniach epidemiologicznych nie wykazano potencjału wywoływania wad rozwojowych, ale stwierdzono ryzyko zahamowania rozwoju wewnątrzmacicznego w przypadku stosowania beta adrenolityków podawanych doustnie. Oprócz tego u noworodków obserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy blokady receptorów beta-adrenergicznych (np. bradykardię, hipotensję, zespół zaburzeń oddechowych oraz hipoglikemię), kiedy beta-adrenolityki podawano do czasu porodu. W przypadku podawania tego produktu leczniczego do czasu porodu należy ściśle monitorować stan noworodka w pierwszych dniach życia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy dorzolamid przenika do mleka ludzkiego. U potomstwa karmiących samic szczurów otrzymujących dorzolamid obserwowano zmniejszone przybieranie na wadze. Beta adrenolityki przenikają do mleka ludzkiego. Jednak w przypadku stosowania tymololu w postaci kropli do oczu w dawkach terapeutycznych prawdopodobieństwo przedostania się leku do mleka ludzkiego w ilości wystarczającej do wywołania u niemowlęcia objawów klinicznych blokady receptorów beta-adrenergicznych jest niewielkie. Sposoby umożliwiające ograniczenie wchłaniania produktu leczniczego do krążenia ogólnego podano w punkcie 4.2. Nie zaleca się karmienia piersią, jeśli konieczne jest stosowanie produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe działania niepożądane, takie jak niewyraźne widzenie, mogą wpływać u niektórych pacjentów na zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn.

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego obserwowane działania niepożądane odpowiadały tym, które zgłaszano wcześniej w związku z podawaniem chlorowodorku dorzolamidu i (lub) maleinianu tymololu.

Podczas badań klinicznych krople do oczu zawierające dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego podawano 1035 pacjentom. Około 2,4% wszystkich pacjentów przerwało stosowanie produktu leczniczego w postaci ze środkiem konserwującym z powodu miejscowych działań niepożądanych ze strony oka; około 1,2% wszystkich pacjentów przerwało stosowanie produktu leczniczego z powodu wystąpienia miejscowych działań niepożądanych wskazujących na alergię lub nadwrażliwość (takich jak stan zapalny powieki i zapalenie spojówki).

Podobnie jak inne leki okulistyczne stosowane miejscowo, tymolol wchłania się do krążenia ogólnego. W związku z tym istnieje możliwość wystąpienia podobnych działań niepożądanych, jakie obserwuje się po podaniu ogólnym leków blokujących receptory beta-adrenergiczne. Częstość występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza niż po podaniu ogólnym. Wymienione poniżej obejmują działania niepożądane obserwowane w obrębie całej grupy leków beta-adrenolitycznych stosowanych miejscowo do oczu.

Podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono następujące działania niepożądane związane z kroplami do oczu zawierającymi dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego lub z jednym z ich składników czynnych: [bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)]

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Produkt leczniczy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana**
Zaburzenia układu immunologicz nego	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu i maleinian tymololu				przedmiotowe i podmiotowe objawy ogólnoustrojow ych reakcji alergicznych, w tym obrzęk naczyniorucho wy, pokrzywka, świąd, wysypka, anafilaksja
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu				przedmiotowe i podmiotowe objawy ogólnoustrojow ych reakcji alergicznych, w tym obrzęk naczyniorucho wy, pokrzywka, wysypka miejscowa oraz uogólniona, anafilaksja	świąd
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu					hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu			depresja*	bezsenność*, koszmary senne*, utrata pamięci	omamy
Zaburzenia układu nerwowego	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu		ból głowy*		zawroty głowy*, parestezje*
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu		ból głowy*	zawroty głowy*, omdlenie*	parestezje*, nasilenie przedmiotowyc h i podmiotowych objawów myastenia
Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Produkt leczniczy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana**
					gravis, osłabienie popędu płciowego*, incydent naczyniowo mózgowy*, niedokrwienie mózgu
Zaburzenia oka	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu i maleinian tymololu	pieczeni e i kłucie	nastrzyknięci e spojówki, niewyraźne widzenie, erozje rogówki, swędzenie oczu, łzawienie
	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu		stan zapalny powiek*, podrażnienie powiek*	zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego *	podrażnienie z zaczerwienieni em* i bólem*, sklejanie powiek*, przemijająca krótkowzroczn ość (ustępująca po zaprzestaniu leczenia), obrzęk rogówki*, hipotonia gałki ocznej*, odwarstwienie naczyniówki (po zabiegach filtracyjnych)*	uczucie obecności ciała obcego w oku
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu		przedmiotow e i podmiotowe objawy podrażnienia oka, w tym zapalenie brzegów powiek*, zapalenie rogówki*, osłabienie czucia rogówkoweg o i objawy suchego oka*	zaburzenia widzenia, w tym zmiany refrakcji (w niektórych przypadkac h z powodu odstawienia leku zwężająceg o źrenicę)*	opadanie powieki, dwojenie (podwójne widzenie), odwarstwienie naczyniówki po zabiegach filtracyjnych* (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania)	swędzenie oczu, łzawienie, zaczerwienieni e, niewyraźne widzenie, erozje rogówki
Zaburzenia	Krople do				szumy uszne*
Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Produkt leczniczy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana**
ucha i błędnika	oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu
Zaburzenia serca	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu			bradykardia *	ból w klatce piersiowej*, kołatanie serca*, obrzęki*, zaburzenia rytmu serca*, zastoinowa niewydolność serca*, zatrzymanie czynności serca*, blok serca	blok przedsionkowo -komorowy, niewydolność serca
	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu					częstoskurcz, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu				niskie ciśnienie*, chromanie, zjawisko Raynauda*, zimne dłonie i stopy*
	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu					nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu i maleinian tymololu		zapalenie zatok		skrócenie oddechu, niewydolność oddechowa, zapalenie błony śluzowej nosa, rzadko skurcz oskrzeli
	Krople do oczu, roztwór, zawierające				krwawienie z nosa*	duszność
Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Produkt leczniczy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana**
	chlorowodore k dorzolamidu
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu			duszność*	skurcz oskrzeli (zwłaszcza u pacjentów z występującymi uprzednio stanami spastycznymi oskrzeli), niewydolność oddechowa, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodor ek dorzolamidu i maleinian tymololu	zaburzen ia smaku
	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu		nudności*		podrażnienie gardła, suchość jamy ustnej*
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu			nudności*, niestrawnoś ć*	biegunka, suchość jamy ustnej*	zaburzenia smaku, bóle brzucha, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu i maleinian tymololu				kontaktowe zapalenie skóry, zespół Stevensa Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka
	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu				wysypka*
	Krople do				łysienie*,	wysypka
Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Produkt leczniczy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana**
	oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu				wysypka łuszczycopodo bna lub zaostrzenie łuszczycy*	skórna
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu				toczeń rumieniowaty układowy	bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu i maleinian tymololu			kamica moczowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu				choroba Peyroniego*, osłabienie popędu płciowego	zaburzenia funkcji seksualnych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu		osłabienie/ zmęczenie*
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu			osłabienie/ zmęczenie*

*Działania niepożądane, które odnotowano również podczas stosowania kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego po wprowadzeniu ich do obrotu. **Dodatkowe działania niepożądane obserwowane u osób stosujących okulistyczne leki beta adrenolityczne, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Brak jest uzyskanych u ludzi danych dotyczących przedawkowania w wyniku przypadkowego lub umyślnego spożycia kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol.

Objawy Otrzymywano doniesienia dotyczące przedawkowania, w wyniku nieuwagi, kropli do oczu zawierających maleinian tymololu. Obserwowano wówczas objawy ogólne podobne do występujących po przedawkowaniu leków blokujących receptory beta-adrenergiczne działających ogólnie: zawroty głowy, ból głowy, skrócenie oddechu, zwolnienie czynności serca, skurcz oskrzeli i zatrzymanie czynności serca. Do najczęściej występujących objawów przedmiotowych i podmiotowych, których należy spodziewać się w przypadku przedawkowania dorzolamidu, należą zaburzenia elektrolitowe, rozwój kwasicy oraz objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące przedawkowania u ludzi w wyniku przypadkowego lub umyślnego spożycia chlorowodorku dorzolamidu. Po doustnym zażyciu odnotowano występowanie senności. Po zastosowaniu miejscowym odnotowano występowanie: nudności, zawrotów głowy, bólu głowy, zmęczenia, zaburzeń snu i trudności w połykaniu.

Leczenie Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy (zwłaszcza potasu) i poziom pH krwi. W badaniach wykazano, że tymololu nie można łatwo usunąć z organizmu metodą dializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwjaskrowe i zwężające źrenicę, leki beta-adrenolityczne, tymolol w połączeniach, kod ATC: S01ED51

Mechanizm działania

Dorzolamidum + Timololum Stulln zawiera dwie substancje czynne: chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu. Każda z nich obniża podwyższone ciśnienie śródgałkowe poprzez zmniejszenie wydzielania cieczy wodnistej, jednak mechanizm działania tych substancji jest różny.

Chlorowodorek dorzolamidu silnie hamuje ludzką anhydrazę węglanową II. Hamowanie anhydrazy węglanowej w wyrostkach rzęskowych oka powoduje zmniejszenie objętości wydzielanej cieczy wodnistej. Prawdopodobnie jest to spowodowane zmniejszeniem szybkości powstawania jonów wodorowęglanowych i wynikającym z tego ograniczeniem transportu sodu i płynu. Maleinian tymololu jest nieselektywnym inhibitorem receptorów beta-adrenergicznych. Dokładny mechanizm działania maleinianu tymololu w obniżaniu ciśnienia śródgałkowego nie jest obecnie wystarczająco poznany, choć badania fluoresceinowe i tonograficzne sugerują, że główne działanie może być związane ze zmniejszeniem ilości powstawania cieczy wodnistej. Jednak w niektórych badaniach zaobserwowano również niewielkie zwiększenie możliwości odpływu cieczy wodnistej. Połączony efekt działania obu tych substancji powoduje większe obniżenie ciśnienia śródgałkowego niż każda z tych substancji podawana osobno.

Po miejscowym podaniu Dorzolamidum + Timololum Stulln obniża podwyższone ciśnienie śródgałkowe bez względu na to, czy jest ono związane z jaskrą. Podwyższone ciśnienie śródgałkowe jest głównym czynnikiem ryzyka w patogenezie uszkodzenia nerwu wzrokowego i związanego z jaskrą ograniczenia pola widzenia. Ten produkt leczniczy zmniejsza ciśnienie śródgałkowe nie powodując często towarzyszących przyjmowaniu miotyków działań niepożądanych, takich jak: nocna ślepota, kurcz akomodacji i zwężenie źrenicy.

Działanie farmakodynamiczne

Działanie kliniczne W badaniach klinicznych trwających do 15 miesięcy porównywano działanie kropli do oczu zawierających chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu z dodatkiem środka konserwującego, podawanych dwa razy na dobę (rano i wieczorem), wyrażające się obniżeniem ciśnienia śródgałkowego względem 0,5% roztworu tymololu i 2,0% roztworu dorzolamidu, podawanych osobno i razem. Grupę badaną stanowili pacjenci z jaskrą lub podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym, u których uznano za właściwe stosowanie w badaniach terapii współistniejącej. Do tej grupy należeli zarówno pacjenci dotychczas nieleczeni, jak i pacjenci, u których zastosowanie tymololu w monoterapii nie dawało odpowiednich wyników. Większość pacjentów przed włączeniem do badania stosowała miejscowy lek beta-adrenolityczny w monoterapii. Analiza wyników badań połączonych wykazała, że krople do oczu zawierające chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu z dodatkiem środka konserwującego podawane dwa razy na dobę powodowały większe obniżenie ciśnienia śródgałkowego niż stosowany w monoterapii 2% roztwór dorzolamidu podawany trzy razy na dobę lub 0,5% roztwór tymololu podawany dwa razy na dobę. Obniżenie ciśnienia śródgałkowego podczas stosowania kropli do oczu zawierających chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu z dodatkiem środka konserwującego dwa razy na dobę było takie samo, jak obniżenie ciśnienia śródgałkowego podczas jednoczesnego stosowania dorzolamidu dwa razy na dobę i tymololu dwa razy na dobę. Krople do oczu zawierające chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu z dodatkiem środka konserwującego podawane dwa razy na dobę obniżały ciśnienie śródgałkowe mierzone w różnych punktach czasowych w ciągu całego dnia i efekt ten utrzymywał się w trakcie długotrwałego stosowania.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono trzymiesięczne kontrolowane badanie, którego pierwszoplanowym celem było udokumentowanie bezpieczeństwa stosowania 2% roztworu chlorowodorku dorzolamidu przeznaczonego do stosowania w okulistyce u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W badaniu tym 30 pacjentów w wieku 2 lat lub powyżej, ale poniżej 6 lat, u których ciśnienie śródgałkowe było niedostatecznie kontrolowane mimo monoterapii dorzolamidem lub tymololem, otrzymywało preparat kropli do oczu zawierający dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego w otwartej fazie badania. Nie określono skuteczności leczenia u tych pacjentów. Krople do oczu zawierające dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego podawane w tej małej grupie pacjentów dwa razy na dobę były ogólnie dobrze tolerowane; 19 pacjentów ukończyło leczenie, natomiast 11 pacjentów musiało je przerwać z powodu zabiegu operacyjnego, zmiany leku lub z innych względów.

5.2 Farmakokinetyka

Chlorowodorek dorzolamidu

W przeciwieństwie do doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej podanie miejscowe chlorowodorku dorzolamidu umożliwia bezpośrednie działanie leku w obrębie oka po zastosowaniu znacznie mniejszych dawek, co w rezultacie zapewnia znacznie mniejszą ekspozycję układową na lek. W związku z tym w badaniach klinicznych stwierdzono, że zmniejszeniu ciśnienia wewnątrzgałkowego nie towarzyszą zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej ani zaburzenia elektrolitowe charakterystyczne dla doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej.

Po stosowaniu miejscowym dorzolamid przenika do krążenia ogólnego. W celu określenia jego siły działania jako układowego inhibitora anhydrazy węglanowej po podaniu miejscowym, zmierzono stężenia leku i jego metabolitów w erytrocytach i w osoczu krwi oraz stopień hamowania anhydrazy węglanowej w erytrocytach. Po długotrwałym stosowaniu dorzolamid gromadzi się w erytrocytach ze względu na selektywne wiązanie z izoenzymem anhydrazy węglanowej II, a stężenia wolnego leku w osoczu krwi pozostają skrajnie małe. Jedynym metabolitem substancji czynnej jest N-deetylo dorzolamid, który hamuje anhydrazę węglanową II słabiej niż dorzolamid, ale hamuje także izoenzym o mniejszej aktywności (anhydrazę węglanową I). Metabolit ten gromadzi się również w erytrocytach, w których wiąże się głównie z anhydrazą węglanową I. Dorzolamid wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami osocza (około 33%). Dorzolamid jest wydalany głównie w moczu w postaci niezmienionej. Jego metabolit jest także wydalany w moczu. Po zakończeniu stosowania leku następuje nieliniowe zmniejszanie stężenia dorzolamidu w erytrocytach. Początkowo następuje szybkie zmniejszenie stężenia substancji czynnej, po czym następuje faza wolniejszej eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym około cztery miesiące.

Po doustnym podawaniu dorzolamidu w celu symulacji maksymalnej ekspozycji układowej możliwej po długotrwałym miejscowym stosowaniu dorzolamidu, stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 13 tygodni. W stanie stacjonarnym praktycznie nie stwierdzono w osoczu obecności wolnej substancji czynnej ani metabolitu. Stopień zahamowania anhydrazy węglanowej w erytrocytach był mniejszy niż ten, który prawdopodobnie wywiera działanie farmakologiczne na czynność nerek lub układu oddechowego. Podobne rezultaty farmakokinetyczne obserwowano po długotrwałym miejscowym stosowaniu chlorowodorku dorzolamidu. Jednak u niektórych pacjentów w wieku podeszłym z zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny 30-60 mL/min) obserwowano większe stężenie metabolitu w erytrocytach. Nie stwierdzono przy tym istotnych różnic pod względem zahamowania aktywności anhydrazy węglanowej ani istotnych klinicznie ogólnych działań niepożądanych, które można z tym wiązać.

Maleinian tymololu

W badaniu z udziałem sześciu osób, dotyczącym stężenia substancji czynnej w osoczu, ekspozycję układową na tymolol określano po stosowaniu miejscowym dwa razy na dobę maleinianu tymololu w postaci 0,5% roztworu przeznaczonego do stosowania w okulistyce. Najwyższe średnie stężenie w osoczu po podaniu dawki porannej wynosiło 0,46 ng/mL, zaś po podaniu dawki wieczornej 0,35 ng/mL.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil bezpieczeństwa poszczególnych składników produktu leczniczego podawanych miejscowo do oka i stosowanych ogólnie jest dobrze znany.

Dorzolamid Po podaniu ciężarnym samicom królików toksycznej dawki dorzolamidu, prowadzącej do kwasicy metabolicznej, u płodów obserwowano wady rozwojowe trzonów kręgów.

Tymolol W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego.

Ponadto nie stwierdzono występowania żadnych działań niepożądanych w obrębie oka u zwierząt, którym podawano miejscowo roztwór oftalmiczny zawierający chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu lub jednocześnie podawano chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu. Badania in vitro i in vivo przeprowadzone dla każdego ze składników nie ujawniły działania mutagennego. Z tego względu zastosowanie produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln w dawkach leczniczych nie powinno wiązać się z istotnym ryzykiem dla bezpieczeństwa stosowania u ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

Benzalkoniowy chlorek Hydroksyetyloceluloza (4000 - 5000 mPa∙s) Mannitol Sodu cytrynian Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata Butelka 5 mL: produkt leczniczy Dorzolamidum + Timololum Stulln należy stosować nie dłużej niż 4 tygodnie po pierwszym otwarciu pojemnika. Butelka 10 mL: produkt leczniczy Dorzolamidum + Timololum Stulln należy stosować nie dłużej niż 8 tygodni po pierwszym otwarciu pojemnika.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Białe butelki z zakraplaczem z polietylenu niskiej gęstości z końcówkami zakraplającymi z polietylenu niskiej gęstości i białymi zakrętkami z polietylenu z pierścieniami zabezpieczającymi. Każda butelka zawiera 5 mL lub 10 mL roztworu. Wielkości opakowań: 1 x 5 mL, 3 x 5 mL i 6 x 5 mL; 1 x 10 mL, 2 x 10 mL i 3 x 10 mL. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pharma Stulln GmbH Werksstrasse 3

92551 Stulln

Niemcy

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr 26038

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2020-09-23

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

2023-11-18

1 mL roztworu zawiera 22,26 mg dorzolamidu chlorowodorku, co odpowiada 20 mg dorzolamidu (Dorzolamidum) i 6,83 mg tymololu maleinianu, co odpowiada 5 mg tymololu (Timololum). Jedna kropla (około 0,032-0,036 mL) zawiera 0,7 mg dorzolamidu i 0,2 mg tymololu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Krople do oczu, roztwór w pojemniku jednodawkowym. Przejrzysty, prawie bezbarwny, lekko lepki roztwór praktycznie niezawierający cząstek widzialnych (pH 5,4 – 6,0, osmolalność 240 – 300 mOsmol/kg).

Produkt wskazany w leczeniu zwiększonego ciśnienia śródgałkowego u chorych z jaskrą otwartego kąta lub jaskrą w przebiegu zespołu rzekomego złuszczania (pseudoeksfoliacji), gdy monoterapia lekiem beta-adrenolitycznym jest niewystarczająca.

Dawkowanie

Dawka to jedna kropla produktu Dorzolamidum + Timololum Stulln do (worka spojówkowego) chorego oka (oczu) dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Obecnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku ≥ 2 i < 6 lat są opisane w punkcie 5.1.

Sposób podawania

Podanie do oczu.

Jeżeli jednocześnie jest stosowany inny lek miejscowy podawany do oczu, przerwa pomiędzy podaniem produktu Dorzolamidum + Timololum Stulln a drugiego produktu leczniczego powinna wynosić co najmniej dziesięć minut.

Ten produkt leczniczy to sterylny roztwór, bez konserwantów. Roztwór z pojemnika jednodawkowego należy używać natychmiast po otwarciu pojemnika, podając krople do chorego oka (chorych oczu). Ponieważ po otwarciu pojemnika jednodawkowego nie można zagwarantować zachowania sterylności roztworu, wszelkie pozostałości należy wyrzucić zaraz po podaniu kropli do oka.

Pacjent powinien zostać poinformowany, że należy umyć ręce przed zastosowaniem tego produktu leczniczego i unikać kontaktu zakraplacza z powierzchnią lub okolicą oka, ponieważ może to spowodować obrażenia oka.

Należy pacjentowi udzielić informacji, że w przypadku nieprawidłowego postępowania krople do oczu mogą ulec zanieczyszczeniu powszechnie występującymi bakteriami, które mogą wywołać zakażenie oka. Stosowanie zanieczyszczonego roztworu może prowadzić do poważnych uszkodzeń oka, a w następstwie do utraty wzroku.

Wchłanianie substancji czynnej do krążenia ogólnego można ograniczyć, uciskając ujście przewodu nosowo-łzowego lub zamykając oczy na 2 minuty. Taki zabieg może przyczynić się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych oraz nasilenia miejscowego działania produktu leczniczego.

Produkt Dorzolamidum + Timololum Stulln jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• nadreaktywnością dróg oddechowych, w tym astmą oskrzelową występującą aktualnie lub w wywiadzie oraz chorych z ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc;
• bradykardią zatokową, zespołem chorego węzła zatokowego, blokiem zatokowo przedsionkowym, blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia niekontrolowanym przy użyciu rozrusznika, jawną niewydolnością krążenia, wstrząsem kardiogennym;
• ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub kwasicą hiperchloremiczną.

Powyższe przeciwwskazania wynikają z przeciwwskazań dotyczących stosowania każdego ze składników produktu leczniczego i nie są charakterystyczne dla produktu złożonego.

Działanie na układ sercowo-naczyniowy i na układ oddechowy

Podobnie jak inne leki okulistyczne stosowane miejscowo, tymolol wchłania się do krążenia ogólnego. Z uwagi na zawarty w tym produkcie leczniczym tymolol o działaniu beta-adrenolitycznym, istnieje możliwość wystąpienia takich samych sercowo-naczyniowych, pulmonologicznych i innych działań niepożądanych produktu leczniczego, jakie obserwuje się po podaniu ogólnym leków blokujących receptory beta-adrenergiczne. Częstość występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza niż po podaniu ogólnym. Sposoby umożliwiające ograniczenie wchłaniania produktu leczniczego do krążenia ogólnego podano w punkcie 4.2.

Zaburzenia serca U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. chorobą niedokrwienną serca, dławicą Prinzmetala i niewydolnością serca) oraz hipotensją należy przeprowadzić krytyczną ocenę leczenia beta-adrenolitykami i rozważyć zastosowanie innych substancji czynnych. Pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego należy obserwować pod kątem występowania oznak wskazujących na pogorszenie tych schorzeń oraz działań niepożądanych.

Ze względu na negatywny wpływ na czas przewodzenia impulsów elektrycznych, leki beta adrenolityczne należy stosować ostrożnie u pacjentów z blokiem serca I stopnia.

Zaburzenia naczyniowe Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami krążenia obwodowego (tj. z ciężką postacią choroby Raynauda lub z zespołem Raynauda).

Zaburzenia układu oddechowego Zgłaszano występowanie reakcji ze strony układu oddechowego, w tym zgonów spowodowanych skurczem oskrzeli u pacjentów z astmą po podaniu niektórych leków okulistycznych o działaniu beta adrenolitycznym.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln u osób z łagodną lub umiarkowanie ciężką postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Produkt leczniczy można podać tym pacjentom tylko wówczas, gdy możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano zastosowania tego produktu leczniczego u chorych z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego należy zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy w tej grupie pacjentów.

Układ immunologiczny i nadwrażliwość na lek

Podobnie jak inne leki okulistyczne stosowane miejscowo, ten produkt leczniczy może być wchłaniany do krążenia ogólnego. Dorzolamid zawiera grupę sulfonamidową, typową dla wszystkich sulfonamidów. Z tego względu po podaniu miejscowym mogą wystąpić takie same działania niepożądane, jak po podaniu sulfonamidów ogólnoustrojowo, w tym ciężkie reakcje np. w postaci zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. W przypadku stwierdzenia objawów ciężkich działań niepożądanych lub nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Miejscowe działania niepożądane dotyczące oczu, podobne do tych obserwowanych podczas stosowania kropli do oczu zawierających chlorowodorek dorzolamidu, obserwowano podczas stosowania tego produktu leczniczego. W przypadku wystąpienia tego typu objawów należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln.

Podczas stosowania leków beta-adrenolitycznych u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono atopię lub ciężkie reakcje anafilaktyczne na wiele alergenów, może wystąpić zwiększona reaktywność na powtórny kontakt z tymi alergenami, a pacjenci mogą nie reagować na dawki adrenaliny stosowane zwykle w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Jednocześnie stosowane leki

Wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znane skutki ogólnoustrojowej blokady wywołanej przez leki beta-adrenergiczne mogą być nasilone w przypadku stosowania tymololu przez pacjentów którzy już stosują lek beta-adrenolityczny o działaniu ogólnym. U tych pacjentów należy ściśle obserwować reakcję. Nie zaleca się stosowania jednocześnie dwóch podawanych miejscowo leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się stosowania jednocześnie dorzolamidu i doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej.

Odstawienie leku

Tak jak w przypadku działających ogólnie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, jeżeli u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca konieczne będzie przerwanie leczenia tymololem podawanym do oka, produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo.

Dodatkowe skutki zablokowania receptorów beta-adrenergicznych

Hipoglikemia/cukrzyca Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków o działaniu beta-adrenolitycznym u pacjentów podatnych na występowanie samoistnej hipoglikemii lub u osób z nieustabilizowaną cukrzycą, ponieważ beta-adrenolityki mogą maskować przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrej hipoglikemii.

Beta-adrenolityki mogą także maskować niektóre objawy nadczynności tarczycy. Nagłe przerwanie terapii lekami beta-adrenolitycznymi może spowodować nasilenie objawów choroby.

Choroby rogówki Leki okulistyczne o działaniu beta-adrenolitycznym mogą wywołać objawy suchego oka. Należy zatem zachować ostrożność w przypadku ich stosowania u pacjentów z chorobami rogówki.

Znieczulenie do zabiegów operacyjnych Leki okulistyczne o działaniu beta-adrenolitycznym mogą hamować ogólnoustrojowy efekt pobudzenia receptorów beta-adrenergicznych przez takie leki, jak np. adrenalina. Jeśli pacjent stosuje tymolol, należy poinformować o tym anestezjologa.

Terapia lekami beta-adrenolitycznymi może pogorszyć objawy myasthenia gravis.

Dodatkowe skutki hamowania anhydrazy węglanowej

Leczenie doustnymi inhibitorami anhydrazy węglanowej jest związane z występowaniem kamicy układu moczowego wskutek zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej, szczególnie u pacjentów z kamicą nerkową w wywiadzie. Chociaż podczas stosowania kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego nie zaobserwowano występowania zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej, zgłaszane były niezbyt częste przypadki kamicy układu moczowego. Ponieważ Dorzolamidum + Timololum Stulln zawiera miejscowo stosowany inhibitor anhydrazy węglanowej, który jest wchłaniany do krążenia ogólnego, u pacjentów z kamicą nerkową w wywiadzie ryzyko wystąpienia kamicy układu moczowego może być zwiększone podczas stosowania tego produktu leczniczego.

Inne

Leczenie pacjentów z ostrą jaskrą zamykającego się kąta, oprócz stosowania leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe, wymaga dodatkowo interwencji terapeutycznej. Nie badano zastosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ostrą jaskrą zamykającego się kąta.

U pacjentów z istniejącymi przewlekłymi uszkodzeniami rogówki i (lub) po wewnątrzgałkowym zabiegu chirurgicznym, odnotowano obrzęk i nieodwracalną dekompensację rogówki podczas stosowania dorzolamidu. Możliwość rozwoju obrzęku rogówki jest bardziej prawdopodobna u pacjentów ze zmniejszoną liczbą komórek śródbłonka. Zalecając stosowanie produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln pacjentom z tej grupy, należy przedsięwziąć odpowiednie środki ostrożności.

Podczas stosowania środków hamujących wytwarzanie cieczy wodnistej (np. tymololu, acetazolamidu) po zabiegach filtracyjnych zgłaszano przypadki odwarstwienia naczyniówki oka.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków przeciwjaskrowych, u niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia stwierdzono zmniejszającą się reakcję na maleinian tymololu w postaci kropli do oczu. Jednak w badaniach klinicznych obejmujących 164 pacjentów obserwowanych przez co najmniej trzy lata nie zaobserwowano istotnych różnic w wartości średniego ciśnienia śródgałkowego po początkowej stabilizacji.

Stosowanie soczewek kontaktowych

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów używających soczewek kontaktowych.

Dzieci i młodzież

Patrz punkt 5.1.

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol bez środków konserwujących.

W badaniu klinicznym krople do oczu zawierające dorzolamid i tymolol bez środków konserwujących były stosowane równocześnie z następującymi produktami leczniczymi działającymi ogólnie bez objawów niekorzystnych interakcji: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści kanału wapniowego, leki moczopędne, niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym kwas acetylosalicylowy, i środki hormonalne (np. estrogeny, insulina, tyroksyna).

Istnieje możliwość działania addycyjnego i w efekcie obniżenia ciśnienia tętniczego i (lub) wystąpienia znacznej bradykardii podczas jednoczesnego stosowania leków okulistycznych o działaniu beta-adrenolitycznym z lekami stosowanymi doustnie, takimi jak: antagoniści kanału wapniowego, leki uwalniające aminy katecholowe lub leki beta-adrenolityczne, leki antyarytmiczne (w tym amiodaron), glikozydy naparstnicy, parasympatykomimetyki, guanetydyna, leki opioidowe i inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO).

Obserwowano nasilone ogólne działanie beta-adrenolityczne (np. zwolnienie czynności serca, depresję) podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP2D6 (np. chinidyny, fluoksetyny, paroksetyny) i tymololu.

Chociaż krople do oczu w postaci roztworu zawierające dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego, podawane w monoterapii, wywierają niewielki wpływ lub nie mają wpływu na wielkość źrenicy, odnotowano sporadyczne przypadki jej rozszerzenia podczas jednoczesnego stosowania beta-adrenolityków w postaci do stosowania do oczu i adrenaliny (epinefryny).

Leki beta-adrenolityczne mogą nasilić działanie hipoglikemiczne środków przeciwcukrzycowych.

Doustne inhibitory receptorów beta-adrenergicznych mogą nasilić występowanie gwałtownych zwyżek ciśnienia tętniczego obserwowanych po odstawieniu klonidyny.

Ciąża

Produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln nie należy stosować w okresie ciąży.

Dorzolamid Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Podawanie dorzolamidu samicom królików w dawkach toksycznych dla matki wiązało się z teratogennym wpływem na potomstwo (patrz punkt 5.3).

Tymolol Brak jest wystarczającej ilości danych dotyczących stosowania tymololu u kobiet w ciąży. Nie należy stosować tymololu w czasie ciąży, o ile nie ma wyraźnej potrzeby. Sposoby umożliwiające ograniczenie wchłaniania produktu leczniczego do krążenia ogólnego podano w punkcie 4.2. W badaniach epidemiologicznych nie wykazano potencjału wywoływania wad rozwojowych, ale stwierdzono ryzyko zahamowania rozwoju wewnątrzmacicznego w przypadku stosowania beta adrenolityków podawanych doustnie. Oprócz tego u noworodków obserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy blokady receptorów beta-adrenergicznych (np. bradykardię, hipotensję, zespół zaburzeń oddechowych oraz hipoglikemię), kiedy beta-adrenolityki podawano do czasu porodu.

W przypadku podawania tego produktu leczniczego do czasu porodu należy ściśle monitorować stan noworodka w pierwszych dniach życia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy dorzolamid przenika do mleka ludzkiego. U potomstwa karmiących samic szczurów otrzymujących dorzolamid obserwowano zmniejszone przybieranie na wadze. Beta adrenolityki przenikają do mleka ludzkiego. Jednak w przypadku podawania tymololu w postaci kropli do oczu w dawkach terapeutycznych prawdopodobieństwo przedostania się leku do mleka ludzkiego w ilości wystarczającej do wywołania u niemowlęcia objawów klinicznych blokady receptorów beta-adrenergicznych jest niewielkie. Sposoby umożliwiające ograniczenie wchłaniania do krążenia ogólnego podano w punkcie 4.2. Nie zaleca się karmienia piersią, jeśli konieczne jest stosowanie produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe działania niepożądane, takie jak niewyraźne widzenie, mogą wpływać u niektórych pacjentów na zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn.

Podczas badania klinicznego z zastosowaniem kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol bez środków konserwujących obserwowane działania niepożądane odpowiadały tym, które zgłaszano wcześniej w związku z podawaniem kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego, chlorowodorku dorzolamidu i (lub) maleinianu tymololu.

Podczas badań klinicznych krople do oczu zawierające dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego podawano 1035 pacjentom. Około 2,4% wszystkich pacjentów przerwało stosowanie produktu leczniczego w postaci ze środkiem konserwującym z powodu miejscowych działań niepożądanych ze strony oka; około 1,2% wszystkich pacjentów przerwało stosowanie produktu leczniczego z powodu wystąpienia miejscowych działań niepożądanych wskazujących na alergię lub nadwrażliwość (takich jak stan zapalny powieki i zapalenie spojówki).

W badaniu porównawczym z dawkowaniem wielokrotnym i podwójnym maskowaniem wykazano, że profil bezpieczeństwa kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol bez środków konserwujących jest taki sam, jak profil bezpieczeństwa kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego.

Podobnie jak inne leki okulistyczne stosowane miejscowo, tymolol wchłania się do krążenia ogólnego. W związku z tym istnieje możliwość wystąpienia podobnych działań niepożądanych, jakie obserwuje się po podaniu ogólnym leków blokujących receptory beta-adrenergiczne. Częstość występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza niż po podaniu ogólnym. Wymienione poniżej obejmują działania niepożądane obserwowane w obrębie całej grupy leków beta-adrenolitycznych stosowanych miejscowo do oczu.

Podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono następujące działania niepożądane związane z kroplami do oczu zawierającymi dorzolamid i tymolol bez środków konserwujących lub z jednym z ich składników czynnych: [bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)]

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Produkt leczniczy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana**
Zaburzenia układu immunologicz nego	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu i maleinian tymololu bez środków konserwujący ch				przedmiotowe i podmiotowe objawy ogólnoustrojow ych reakcji alergicznych, w tym obrzęk naczyniorucho wy, pokrzywka, świąd, wysypka, anafilaksja
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu				przedmiotowe i podmiotowe objawy ogólnoustrojow ych reakcji alergicznych, w tym obrzęk naczyniorucho wy, pokrzywka, wysypka miejscowa oraz uogólniona, anafilaksja	świąd
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu					hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu			depresja*	bezsenność*, koszmary senne*, utrata pamięci	omamy
Zaburzenia układu nerwowego	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu		ból głowy*		zawroty głowy*, parestezje*
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu		ból głowy*	zawroty głowy*, omdlenie*	parestezje*, nasilenie przedmiotowyc h i podmiotowych objawów myastenia
Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Produkt leczniczy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana**
					gravis, osłabienie popędu płciowego*, incydent naczyniowo mózgowy*, niedokrwienie mózgu
Zaburzenia oka	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu i maleinian tymololu bez środków konserwujący ch	pieczeni e i kłucie	nastrzyknięci e spojówki, niewyraźne widzenie, erozje rogówki, swędzenie oczu, łzawienie
	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu		stan zapalny powiek*, podrażnienie powiek*	zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego *	podrażnienie z zaczerwienieni em* i bólem*, sklejanie powiek*, przemijająca krótkowzroczn ość (ustępująca po zaprzestaniu leczenia), obrzęk rogówki*, hipotonia gałki ocznej*, odwarstwienie naczyniówki (po zabiegach filtracyjnych)*	uczucie obecności ciała obcego w oku
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu		przedmiotow e i podmiotowe objawy podrażnienia oka, w tym zapalenie brzegów powiek*, zapalenie rogówki*, osłabienie czucia rogówkoweg	zaburzenia widzenia, w tym zmiany refrakcji (w niektórych przypadkac h z powodu odstawienia leku zwężająceg o źrenicę)*	opadanie powieki, dwojenie (podwójne widzenie), odwarstwienie naczyniówki po zabiegach filtracyjnych* (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności	swędzenie oczu, łzawienie, zaczerwienieni e, niewyraźne widzenie, erozje rogówki
Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Produkt leczniczy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana**
			o i objawy suchego oka*		dotyczące stosowania)
Zaburzenia ucha i błędnika	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu				szumy uszne*
Zaburzenia serca	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu			bradykardia *	ból w klatce piersiowej*, kołatanie serca*, obrzęki*, zaburzenia rytmu serca*, zastoinowa niewydolność serca*, zatrzymanie czynności serca*, blok serca	blok przedsionkowo -komorowy, niewydolność serca
	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu					częstoskurcz, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu				niskie ciśnienie*, chromanie, zjawisko Raynauda*, zimne dłonie i stopy*
	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu					nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu i maleinian tymololu bez środków		zapalenie zatok		skrócenie oddechu, niewydolność oddechowa, zapalenie błony śluzowej nosa, rzadko skurcz oskrzeli
Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Produkt leczniczy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana**
	konserwujący ch
	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu				krwawienie z nosa*	duszność
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu			duszność*	skurcz oskrzeli (zwłaszcza u pacjentów z występującymi uprzednio stanami spastycznymi oskrzeli), niewydolność oddechowa, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodor ek dorzolamidu i maleinian tymololu bez środków konserwując ych	zaburzen ia smaku
	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu		nudności*		podrażnienie gardła, suchość jamy ustnej*
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu			nudności*, niestrawnoś ć*	biegunka, suchość jamy ustnej*	zaburzenia smaku, bóle brzucha, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu i maleinian				kontaktowe zapalenie skóry, zespół Stevensa Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka
Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Produkt leczniczy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana**
	tymololu bez środków konserwujący ch
	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu				wysypka*
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu				łysienie*, wysypka łuszczycopodo bna lub zaostrzenie łuszczycy*	wysypka skórna
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu				toczeń rumieniowaty układowy	bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu i maleinian tymololu bez środków konserwujący ch			kamica moczowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian tymololu				choroba Peyroniego*, osłabienie popędu płciowego	zaburzenia funkcji seksualnych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Krople do oczu, roztwór, zawierające chlorowodore k dorzolamidu		osłabienie/ zmęczenie*
	Krople do oczu, roztwór, zawierające maleinian			osłabienie/ zmęczenie*
Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Produkt leczniczy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana**
	tymololu

*Działania niepożądane, które odnotowano również podczas stosowania kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego po wprowadzeniu ich do obrotu. **Dodatkowe działania niepożądane obserwowane u osób stosujących okulistyczne leki beta adrenolityczne, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Fax + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Brak jest uzyskanych u ludzi danych dotyczących przedawkowania w wyniku przypadkowego lub umyślnego spożycia kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego i bez środków konserwujących.

Objawy Otrzymywano doniesienia dotyczące przedawkowania, w wyniku nieuwagi, kropli do oczu zawierających maleinian tymololu. Obserwowano wówczas objawy ogólne podobne do występujących po przedawkowaniu leków blokujących receptory beta-adrenergiczne działających ogólnie: zawroty głowy, ból głowy, skrócenie oddechu, zwolnienie czynności serca, skurcz oskrzeli i zatrzymanie czynności serca. Do najczęściej występujących objawów przedmiotowych i podmiotowych, których należy spodziewać się w przypadku przedawkowania dorzolamidu, należą zaburzenia elektrolitowe, rozwój kwasicy oraz objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące przedawkowania u ludzi w wyniku przypadkowego lub umyślnego spożycia chlorowodorku dorzolamidu. Po doustnym zażyciu odnotowano występowanie senności. Po zastosowaniu miejscowym odnotowano występowanie: nudności, zawrotów głowy, bólu głowy, zmęczenia, zaburzeń snu i trudności w połykaniu.

Leczenie Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy (zwłaszcza potasu) i poziom pH krwi. W badaniach wykazano, że tymololu nie można łatwo usunąć z organizmu metodą dializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwjaskrowe i zwężające źrenicę, leki beta-adrenolityczne, tymolol w połączeniach, kod ATC: S01ED51

Mechanizm działania

Dorzolamidum + Timololum Stulln zawiera dwie substancje czynne: chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu. Każda z nich obniża podwyższone ciśnienie śródgałkowe poprzez zmniejszenie wydzielania cieczy wodnistej, jednak mechanizm działania tych substancji jest różny.

Chlorowodorek dorzolamidu silnie hamuje ludzką anhydrazę węglanową II. Hamowanie anhydrazy węglanowej w wyrostkach rzęskowych oka powoduje zmniejszenie objętości wydzielanej cieczy wodnistej. Prawdopodobnie jest to spowodowane zmniejszeniem szybkości powstawania jonów wodorowęglanowych i wynikającym z tego ograniczeniem transportu sodu i płynu. Maleinian tymololu jest nieselektywnym inhibitorem receptorów beta-adrenergicznych. Dokładny mechanizm działania maleinianu tymololu w obniżaniu ciśnienia śródgałkowego nie jest obecnie wystarczająco poznany, choć badania fluoresceinowe i tonograficzne sugerują, że główne działanie może być związane ze zmniejszeniem ilości powstawania cieczy wodnistej. Jednak w niektórych badaniach zaobserwowano również niewielkie zwiększenie możliwości odpływu cieczy wodnistej. Połączony efekt działania obu tych substancji powoduje większe obniżenie ciśnienia śródgałkowego niż każda z tych substancji podawana osobno.

Po miejscowym podaniu Dorzolamidum + Timololum Stulln obniża podwyższone ciśnienie śródgałkowe bez względu na to, czy jest ono związane z jaskrą. Podwyższone ciśnienie śródgałkowe jest głównym czynnikiem ryzyka w patogenezie uszkodzenia nerwu wzrokowego i związanego z jaskrą ograniczenia pola widzenia. Ten produkt leczniczy zmniejsza ciśnienie śródgałkowe nie powodując często towarzyszących przyjmowaniu miotyków działań niepożądanych, takich jak: nocna ślepota, kurcz akomodacji i zwężenie źrenicy.

Działanie farmakodynamiczne

Działanie kliniczne W badaniach klinicznych trwających do 15 miesięcy porównywano działanie kropli do oczu zawierających chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu z dodatkiem środka konserwującego, podawanych dwa razy na dobę (rano i wieczorem), wyrażające się obniżeniem ciśnienia śródgałkowego względem 0,5% roztworu tymololu i 2,0% roztworu dorzolamidu, podawanych osobno i razem. Grupę badaną stanowili pacjenci z jaskrą lub podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym, u których uznano za właściwe stosowanie w badaniach terapii współistniejącej. Do tej grupy należeli zarówno pacjenci dotychczas nieleczeni, jak i pacjenci, u których zastosowanie tymololu w monoterapii nie dawało odpowiednich wyników. Większość pacjentów przed włączeniem do badania stosowała miejscowy lek beta-adrenolityczny w monoterapii. Analiza wyników badań połączonych wykazała, że krople do oczu zawierające chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu z dodatkiem środka konserwującego podawane dwa razy na dobę powodowały większe obniżenie ciśnienia śródgałkowego niż stosowany w monoterapii 2% roztwór dorzolamidu podawany trzy razy na dobę lub 0,5% roztwór tymololu podawany dwa razy na dobę. Obniżenie ciśnienia śródgałkowego podczas stosowania kropli do oczu zawierających chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu z dodatkiem środka konserwującego dwa razy na dobę było takie samo, jak obniżenie ciśnienia śródgałkowego podczas jednoczesnego stosowania dorzolamidu dwa razy na dobę i tymololu dwa razy na dobę. Krople do oczu zawierające chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu z dodatkiem środka konserwującego podawane dwa razy na dobę obniżały ciśnienie śródgałkowe mierzone w różnych punktach czasowych w ciągu całego dnia i efekt ten utrzymywał się w trakcie długotrwałego stosowania.

W prowadzonym w grupach równoległych badaniu z grupą kontrolną aktywnie leczoną i podwójnym maskowaniem, w którym wzięło udział 261 pacjentów ze stwierdzonym podwyższeniem ciśnienia śródgałkowego (ang. IOP) w jednym lub obu oczach ≥22 mmHg, krople do oczu, roztwór, zawierające dorzolamid i tymolol bez środków konserwujących powodowały obniżenie ciśnienia śródgałkowego w takim samym stopniu, jak krople do oczu zawierające dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego. Profil bezpieczeństwa kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol bez środków konserwujących był zbliżony do profilu bezpieczeństwa kropli do oczu zawierających dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono trzymiesięczne kontrolowane badanie, którego pierwszoplanowym celem było udokumentowanie bezpieczeństwa stosowania 2% roztworu chlorowodorku dorzolamidu przeznaczonego do stosowania w okulistyce u dzieci w wieku poniżej 6 lat. W badaniu tym 30 pacjentów w wieku 2 lat lub powyżej, ale poniżej 6 lat, u których ciśnienie śródgałkowe było niedostatecznie kontrolowane mimo monoterapii dorzolamidem lub tymololem, otrzymywało preparat kropli do oczu zawierający dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego w otwartej fazie badania. Nie określono skuteczności leczenia u tych pacjentów. Krople do oczu zawierające dorzolamid i tymolol z dodatkiem środka konserwującego podawane w tej małej grupie pacjentów dwa razy na dobę były ogólnie dobrze tolerowane; 19 pacjentów ukończyło leczenie, natomiast 11 pacjentów musiało je przerwać z powodu zabiegu operacyjnego, zmiany leku lub z innych względów.

5.2 Farmakokinetyka

Chlorowodorek dorzolamidu

W przeciwieństwie do doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej podanie miejscowe chlorowodorku dorzolamidu umożliwia bezpośrednie działanie leku w obrębie oka po zastosowaniu znacznie mniejszych dawek, co w rezultacie zapewnia znacznie mniejszą ekspozycję układową na lek. W związku z tym w badaniach klinicznych stwierdzono, że zmniejszeniu ciśnienia wewnątrzgałkowego nie towarzyszą zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej ani zaburzenia elektrolitowe charakterystyczne dla doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej.

Po stosowaniu miejscowym dorzolamid przenika do krążenia ogólnego. W celu określenia jego siły działania jako układowego inhibitora anhydrazy węglanowej po podaniu miejscowym, zmierzono stężenia leku i jego metabolitów w erytrocytach i w osoczu krwi oraz stopień hamowania anhydrazy węglanowej w erytrocytach. Po długotrwałym stosowaniu dorzolamid gromadzi się w erytrocytach ze względu na selektywne wiązanie z izoenzymem anhydrazy węglanowej II, a stężenia wolnego leku w osoczu krwi pozostają skrajnie małe. Jedynym metabolitem substancji czynnej jest N-deetylo dorzolamid, który hamuje anhydrazę węglanową II słabiej niż dorzolamid, ale hamuje także izoenzym o mniejszej aktywności (anhydrazę węglanową I). Metabolit ten gromadzi się również w erytrocytach, w których wiąże się głównie z anhydrazą węglanową I. Dorzolamid wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami osocza (około 33%). Dorzolamid jest wydalany głównie w moczu w postaci niezmienionej. Jego metabolit jest także wydalany w moczu. Po zakończeniu stosowania leku następuje nieliniowe zmniejszanie stężenia dorzolamidu w erytrocytach. Początkowo następuje szybkie zmniejszenie stężenia substancji czynnej, po czym następuje faza wolniejszej eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym około cztery miesiące.

Po doustnym podawaniu dorzolamidu w celu symulacji maksymalnej ekspozycji układowej możliwej po długotrwałym miejscowym stosowaniu dorzolamidu, stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 13 tygodni. W stanie stacjonarnym praktycznie nie stwierdzono w osoczu obecności wolnej substancji czynnej ani metabolitu. Stopień zahamowania anhydrazy węglanowej w erytrocytach był mniejszy niż ten, który prawdopodobnie wywiera działanie farmakologiczne na czynność nerek lub układu oddechowego. Podobne rezultaty farmakokinetyczne obserwowano po długotrwałym miejscowym stosowaniu chlorowodorku dorzolamidu. Jednak u niektórych pacjentów w wieku podeszłym z zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny 30-60 ml/min) obserwowano większe stężenie metabolitu w erytrocytach. Nie stwierdzono przy tym istotnych różnic pod względem zahamowania aktywności anhydrazy węglanowej ani istotnych klinicznie ogólnych działań niepożądanych, które można z tym wiązać.

Maleinian tymololu

W badaniu z udziałem sześciu osób, dotyczącym stężenia substancji czynnej w osoczu, ekspozycję układową na tymolol określano po stosowaniu miejscowym dwa razy na dobę maleinianu tymololu w postaci 0,5% roztworu przeznaczonego do stosowania w okulistyce. Najwyższe średnie stężenie w osoczu po podaniu dawki porannej wynosiło 0,46 ng/ml, zaś po podaniu dawki wieczornej 0,35 ng/ml.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil bezpieczeństwa poszczególnych składników produktu leczniczego podawanych miejscowo do oka i stosowanych ogólnie jest dobrze znany.

Dorzolamid Po podaniu ciężarnym samicom królików toksycznej dawki dorzolamidu, prowadzącej do kwasicy metabolicznej, u płodów obserwowano wady rozwojowe trzonów kręgów.

Tymolol W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego.

Ponadto nie stwierdzono występowania żadnych działań niepożądanych w obrębie oka u zwierząt, którym podawano miejscowo roztwór oftalmiczny zawierający chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu lub jednocześnie podawano chlorowodorek dorzolamidu i maleinian tymololu. Badania in vitro i in vivo przeprowadzone dla każdego ze składników nie ujawniły działania mutagennego. Z tego względu zastosowanie produktu leczniczego Dorzolamidum + Timololum Stulln w dawkach leczniczych nie powinno wiązać się z istotnym ryzykiem dla bezpieczeństwa stosowania u ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

Hydroksyetyloceluloza (4000 - 5000 mPa∙s) Mannitol Sodu cytrynian Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata dla 0.3 ml w jednodawkowych pojemnikach. 2 lata dla 0.2 ml w jednodawkowych pojemnikach.

Po pierwszym otwarciu saszetki: 3 miesiące.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Zawartość pojemnika jednodawkowego jest przeznaczona do użycia natychmiast po otwarciu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Dorzolamidum + Timololum Stulln jest dostępny w przezroczystych jednodawkowych pojemnikach z LDPE. Dwa blistry miękkie po 5 pojemników jednodawkowych są pakowane do saszetki z aluminium. Dostępne są opakowania zawierające 10, 20, 30, 50, 60, 100 lub 120 pojemników jednodawkowych zawierających po 0,2 mL lub 0,3 mL roztworu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pharma Stulln GmbH Werksstrasse 3

92551 Stulln

Niemcy

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr 26039

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2020-09-23

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

2023-11-18