Dorzolamid

Inhibitor anhydrazy węglanowej; silny inhibitor ludzkiej anhydrazy węglanowej II (CA II). Anhydraza węglanowa to enzym obecny w wielu tkankach, w tym w oku; u ludzi występuje w postaci licznych izoenzymów, z których najbardziej aktywny jest CA II, znajdujący się głównie w krwinkach czerwonych, lecz obecny także w innych tkankach. Hamowanie aktywności anhydrazy węglanowej w wyrostkach rzęskowych oka zmniejsza wydzielanie cieczy wodnistej, co prowadzi do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego. Po podaniu miejscowym do oka zmniejsza zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od tego, czy jest ono związane z jaskrą, czy nie. Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe stanowi główny czynnik ryzyka w patogenezie uszkodzenia nerwu wzrokowego i utraty pola widzenia. Nie wywołuje zwężenia źrenicy i obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe bez działań niepożądanych, takich jak ślepota nocna i skurcz akomodacyjny. W przeciwieństwie do stosowanych miejscowo leków beta-adrenolitycznych wywiera niewielki wpływ lub pozostaje bez wpływu na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze. Odmienny mechanizm od beta-adrenolityków: leki beta-adrenolityczne stosowane miejscowo także zmniejszają ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zmniejszenie wydzielania cieczy wodnistej, ale ich mechanizm działania jest inny. Dołączenie dorzolamidu do beta-adrenolityku stosowanego miejscowo daje dodatkowe zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Po wchłonięciu układowym możliwe działania podobne do acetazolamidu – dorzolamid może być wchłaniany ogólnoustrojowo, co skutkuje działaniami niepożądanymi i środkami ostrożności podobnymi do acetazolamidu.

Obniżanie zwiększonego ciśnienia wewnątrzgałkowego w nadciśnieniu ocznym, jaśnie z otwartym kątem przesączania oraz jaśnie torebkowej (pseudoeksfoliacyjnej). Stosowany wspomagająco w skojarzeniu z beta-adrenolitykami lub w monoterapii u pacjentów niereagujących na beta-adrenolityki bądź z przeciwwskazaniem do ich stosowania.

Podanie miejscowe do oka (do worka spojówkowego chorego oka lub oczu). Dorośli. W monoterapii jedna kropla do worka spojówkowego chorego oka (oczu) trzy razy na dobę. W leczeniu wspomagającym, w skojarzeniu z beta-adrenolitykiem stosowanym miejscowo do oka – jedna kropla dwa razy na dobę do worka spojówkowego chorego oka (oczu). Zamiana leku. Zastępując dorzolamidem inny stosowany miejscowo lek przeciwjaskrowy, wcześniejszy lek odstawia się po podaniu właściwej dawki w poprzednim dniu, a dorzolamid rozpoczyna się następnego dnia. Stosowanie z innymi lekami do oczu. Przy stosowaniu więcej niż jednego leku okulistycznego podawanego miejscowo zachowuje się odstęp co najmniej 10 minut między zakropleniami. Maści do oczu podaje się jako ostatnie. Zmniejszenie wchłaniania ogólnoustrojowego. Uciśnięcie kanału nosowo-łzowego lub zamknięcie powiek na 2 minuty zmniejsza wchłanianie ogólnoustrojowe, co może ograniczać ogólnoustrojowe działania niepożądane oraz nasilać działanie miejscowe. Postać bez konserwantów. Jałowy roztwór bez środków konserwujących z opakowania wielodawkowego może być stosowany przez 28 dni od pierwszego otwarcia butelki. Dzieci i młodzież. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania trzy razy na dobę dorzolamidu (w postaci z konserwantami) u dzieci i młodzieży.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub kwasica hiperchloremiczna - uczulenie na srebro (dotyczy postaci mogącej zawierać śladowe ilości srebra) Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby - ostra jaskra z zamkniętym kątem (wymaga dodatkowego leczenia, brak badań) - kamica nerkowa w wywiadzie (zwiększone ryzyko kamicy dróg moczowych) - przewlekłe wady rogówki i (lub) zabiegi wewnątrzgałkowe w wywiadzie - zespół suchego oka lub uszkodzenia rogówki (przy konserwancie benzalkoniowym) - znaczna niedojrzałość cewek nerkowych oraz wiek poniżej 36 tygodnia wieku ciążowego i poniżej jednego tygodnia życia (ryzyko kwasicy metabolicznej) - jednoczesne stosowanie doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej (nasilenie działania ogólnoustrojowego, niezalecane) - ryzyko ciężkich reakcji sulfonamidowych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka

Po miejscowym podaniu do oka dorzolamid może wchłaniać się układowo, co stwarza teoretyczną możliwość interakcji podobnych do opisywanych dla acetazolamidu. Nie prowadzono szczegółowych badań interakcji dorzolamidu z innymi lekami. W badaniach klinicznych nie stwierdzono interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z tymololem i betaksololem w kroplach do oczu, z lekami działającymi ogólnie: inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami kanału wapniowego, lekami moczopędnymi i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym kwasem acetylosalicylowym, a także ze środkami hormonalnymi (estrogeny, insulina, tyroksyna). Nie przeanalizowano w pełni możliwych interakcji pomiędzy dorzolamidem, lekami zwężającymi źrenicę i agonistami receptora adrenergicznego, występujących u chorych w trakcie leczenia jaskry.

Profil bezpieczeństwa postaci bez środka konserwującego jest zbliżony do postaci z konserwantem. W badaniach klinicznych oceniano dorzolamid u ok. 1400 pacjentów; w długoterminowych badaniach z udziałem 1108 chorych leczonych w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi najczęstszą przyczyną odstawienia (ok. 3%) były oczne działania niepożądane, przede wszystkim zapalenie spojówek oraz reakcje w obrębie powiek. Możliwe wchłanianie układowe. Miejscowe działania niepożądane po podaniu do oka obejmują zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, pieczenie lub kłucie, zapalenie bądź podrażnienie powiek oraz niewyraźne widzenie; wchłonięty ogólnoustrojowo dorzolamid może wywoływać działania niepożądane podobne do acetazolamidu. Inne zgłaszane objawy: ból głowy, gorzki smak, krwawienie z nosa, zmęczenie i nudności. Zaburzenia układu nerwowego. Często: ból głowy. Rzadko: zawroty głowy, parestezje. Zaburzenia oka. Bardzo często: pieczenie, kłucie. Często: powierzchniowe punkcikowate zapalenie rogówki, łzawienie, zapalenie spojówek, zapalenie powiek, świąd powiek, podrażnienie powiek, niewyraźne widzenie. Niezbyt często: zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. Rzadko: podrażnienie z zaczerwienieniem, ból, sklejanie powiek, przemijająca krótkowzroczność (ustępująca po zaprzestaniu leczenia), obrzęk rogówki, obniżone ciśnienie w gałce ocznej, odwarstwienie naczyniówki po zabiegach filtracyjnych. Częstość nieznana: uczucie ciała obcego w oku. Ponadto zgłaszano światłowstręt (częstość nieznana). Zaburzenia serca. Częstość nieznana: kołatanie serca, częstoskurcz. Zaburzenia naczyniowe. Częstość nieznana: nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Rzadko: krwawienie z nosa. Częstość nieznana: duszność. Zaburzenia żołądka i jelit. Często: nudności, gorzki smak w ustach. Rzadko: podrażnienie gardła, suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Rzadko: kontaktowe zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Rzadko: kamica moczowa. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Często: astenia/zmęczenie. Rzadko: nadwrażliwość – objawy miejscowe (w obrębie powiek) oraz objawy ogólnych reakcji alergicznych, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, świąd, wysypka, duszność i rzadko skurcz oskrzeli. Badania diagnostyczne. Stosowanie dorzolamidu nie wiązało się z klinicznie istotnymi zaburzeniami elektrolitowymi. Dzieci i młodzież. W badaniu klinicznym u ok. 20% dzieci leczonych dorzolamidem w monoterapii obserwowano działania niepożądane związane z lekiem, w większości łagodne miejscowe odczyny oczne, takie jak pieczenie, kłucie, przekrwienie spojówek i ból oka. W niewielkim odsetku (<4%) występował obrzęk i przymglenie rogówki. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano kwasicę metaboliczną u bardzo młodych chorych, szczególnie z towarzyszącą niedojrzałością lub zaburzeniem czynności nerek.

Ciąża: przeciwwskazany w okresie ciąży; dane kliniczne u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak jest odpowiednich danych. U królików, przy dawkach toksycznych dla matek, dorzolamid wywierał działanie teratogenne; u tego gatunku, w związku z kwasicą metaboliczną, obserwowano wady rozwojowe trzonów kręgów. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy metabolity przenikają do mleka ludzkiego; dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wykazały przenikanie metabolitów do mleka. U karmiących samic szczura obserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała u potomstwa. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Jeśli leczenie jest konieczne, nie zaleca się karmienia piersią w tym czasie. Płodność: dane u zwierząt nie potwierdzają wpływu na płodność samic i samców; brak danych dotyczących ludzi.

Nie prowadzono badań oceniających wpływ dorzolamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność tę mogą zaburzać możliwe działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i zaburzenia widzenia.

Po podaniu miejscowym dorzolamid przenika do krążenia ogólnego, przy znacznie mniejszej ekspozycji układowej niż po podaniu doustnym. Podanie miejscowe umożliwia bezpośrednie działanie leku w obrębie oka po zastosowaniu znacznie mniejszych dawek, co zapewnia znacznie mniejszą ogólnoustrojową ekspozycję na lek. W badaniach klinicznych zmniejszeniu ciśnienia wewnątrzgałkowego nie towarzyszą zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej ani zaburzenia elektrolitowe charakterystyczne dla doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej. Kumulacja w erytrocytach: po długotrwałym stosowaniu dorzolamid gromadzi się w erytrocytach ze względu na selektywne wiązanie z izoenzymem anhydrazy węglanowej II, a stężenia wolnego leku w osoczu pozostają skrajnie małe. Metabolizm: jedynym metabolitem jest N-deetylodorzolamid, który hamuje izoenzym anhydrazy węglanowej II słabiej niż dorzolamid, a ponadto hamuje mniej aktywny izoenzym anhydrazy węglanowej I; metabolit również gromadzi się w erytrocytach, w których wiąże się głównie z anhydrazą węglanową I. Wiązanie z białkami: dorzolamid wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami osocza (około 33%). Eliminacja: wydalany głównie w moczu w postaci niezmienionej; jego metabolit jest także wydalany w moczu. po zakończeniu przyjmowania stężenie w erytrocytach zmniejsza się nieliniowo – początkowo szybko, po czym następuje wolniejsza faza eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym około 4 miesiące. Ekspozycja układowa (dane z modelu doustnego): po doustnym podawaniu w celu symulacji maksymalnej ekspozycji układowej możliwej po długotrwałym stosowaniu miejscowym stan równowagi osiągano w ciągu 13 tygodni; w stanie równowagi nie stwierdzano w osoczu wolnego leku ani metabolitu, a stopień zahamowania anhydrazy węglanowej w erytrocytach był mniejszy niż ten, który prawdopodobnie wywiera działanie farmakologiczne na czynność nerek lub układu oddechowego. Zaburzenia czynności nerek: u niektórych pacjentów w wieku podeszłym z zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny 30–60 ml/min) obserwowano większe stężenie metabolitu w erytrocytach, jednak nie stwierdzono istotnych różnic w zahamowaniu anhydrazy węglanowej ani klinicznie znamiennych ogólnych działań niepożądanych, które można by z tym wiązać.