Podmiot odpowiedzialny: Gedeon richter plc.

Drovelis

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 3 mg + 14,2 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 3 mg + 14,2 mg
Opakowanie
28 tabl.	Pełna odpłatność
84 tabl.	Pełna odpłatność
364 tabl.	Pełna odpłatność
168 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: 1 różowa tabletka zawierająca substancje czynne doustnie raz na dobę o tej samej porze przez 24 dni, następnie 4 białe tabletki placebo (przez kolejne 4 dni), łącznie 28 dni w schemacie ciągłym.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Jak rozpocząć przyjmowanie produktu Drovelis

Brak antykoncepcji hormonalnej (w poprzednim miesiącu) Przyjmowanie tabletek należy rozpocząć w pierwszym dniu naturalnego cyklu miesiączkowego, tzn. w pierwszym dniu krwawienia miesiączkowego. W takim przypadku nie jest konieczne stosowanie dodatkowych metod antykoncepcyjnych. Jeśli pierwsza tabletka zostanie przyjęta w okresie od 2. do 5. dnia krwawienia miesiączkowego, produkt będzie skuteczny po upływie 7 kolejnych dni nieprzerwanego przyjmowania różowych tabletek zawierających substancję czynną. Dlatego też w ciągu tych pierwszych 7 dni należy stosować

niezawodną mechaniczną metodę antykoncepcji, taką jak prezerwatywa. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Drovelis należy wykluczyć ciążę.

Zmiana z innego złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego (złożony doustny środek antykoncepcyjny, system terapeutyczny dopochwowy lub system transdermalny, plaster) Zaleca się rozpoczęcie przyjmowania produktu Drovelis w pierwszym dniu po przyjęciu ostatniej tabletki zawierającej substancje czynne poprzedniego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, a najpóźniej w pierwszym dniu po zwykłej przerwie w stosowaniu tabletek lub po okresie stosowania tabletek placebo w ramach poprzedniego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. W przypadku kobiet stosujących system terapeutyczny dopochwowy lub system transdermalny, plaster należy rozpocząć przyjmowanie produktu Drovelis najlepiej w dniu usunięcia systemu terapeutycznego dopochwowego lub systemu transdermalnego, plastra, a najpóźniej w terminie, w którym wymagane byłoby kolejne zastosowanie poprzednio stosowanego produktu leczniczego.
Zmiana z produktu zawierającego wyłącznie progestagen (tabletka zawierająca wyłącznie progestagen, wstrzyknięcie, implant) lub domacicznego systemu uwalniającego progestagen (ang. Intra Uterine System, IUS) Stosowanie produktu Drovelis zamiast tabletki zawierającej wyłącznie progestagen można rozpocząć w dowolnym dniu cyklu (w przypadku stosowania implantu lub domacicznego systemu hormonalnego, przyjmowanie produktu Drovelis można rozpocząć w dniu jego usunięcia, w przypadku wstrzyknięć, przyjmowanie produktu Drovelis należy rozpocząć w dniu następnego zaplanowanego wstrzyknięcia), ale we wszystkich tych przypadkach należy zalecić pacjentce stosowanie dodatkowej mechanicznej metody antykoncepcji przez pierwszych 7 dni nieprzerwanego stosowania tabletek.
Po poronieniu w pierwszym trymestrze ciąży Przyjmowanie produktu można rozpocząć natychmiast. Nie potrzeba jednocześnie stosować dodatkowych metod antykoncepcji.
Po porodzie lub poronieniu w drugim trymestrze ciąży Należy poinformować pacjentkę, że przyjmowanie tabletek należy rozpocząć między 21 a 28 dniem po porodzie lub poronieniu w drugim trymestrze ciąży. W przypadku gdyby pacjentka zaczęła stosować produkt w okresie późniejszym, należy zalecić jej stosowanie dodatkowej mechanicznej metody antykoncepcji przez pierwszych 7 dni nieprzerwanego stosowania tabletek. Gdyby jednak doszło do stosunku płciowego, przed rozpoczęciem stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego należy wykluczyć ciążę albo pacjentka powinna poczekać do pierwszego krwawienia miesiączkowego.

Kobiety karmiące piersią, patrz punkt 4.6.

Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawki

Poniższe zalecenia nie dotyczą pominięcia zastosowania białych tabletek z ostatniego rzędu blistra. W takim przypadku pominięte tabletki należy wyrzucić, aby uniknąć nieumyślnego przedłużenia fazy przyjmowania tabletek placebo.

Poniższe zalecenia dotyczą wyłącznie pominięcia zastosowania różowych tabletek zawierających substancje czynne:

Jeżeli od czasu planowego przyjęcia różowej tabletki zawierającej substancje czynne upłynęły mniej niż 24 godziny, skuteczność ochrony antykoncepcyjnej nie ulega zmniejszeniu. Należy jak najszybciej przyjąć zapomnianą tabletkę, a kolejne tabletki stosować o zwykłej porze.

Jeżeli od czasu planowego przyjęcia różowej tabletki zawierającej substancje czynne upłynęły 24 godziny lub więcej, skuteczność ochrony antykoncepcyjnej może się zmniejszyć. W przypadku pominięcia zastosowania tabletek należy postępować zgodnie z następującymi dwiema podstawowymi zasadami:

Zalecana długość przerwy w stosowaniu tabletek zawierających hormony wynosi 4 dni, w

żadnym przypadku przyjmowania tabletek nie należy przerywać na dłużej niż 4 dni.

Odpowiednie hamowanie osi podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowej uzyskuje się po 7 dniach

nieprzerwanego przyjmowania różowych tabletek zawierających substancje czynne.

W związku z tym w codziennej praktyce należy kierować się następującymi zaleceniami:

Dzień 1-7 Należy jak najszybciej przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę, nawet jeżeli oznacza to przyjęcie dwóch tabletek jednocześnie. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Przez następne 7 dni nieprzerwanego stosowania różowych tabletek zawierających substancje czynne należy stosować dodatkową barierową metodę antykoncepcji np. prezerwatywę. Istnieje ryzyko zajścia w ciążę w przypadku utrzymywania stosunków płciowych w ciągu 7 dni poprzedzających pominięcie tabletki. Im więcej pominięto tabletek zawierających substancje czynne i im bliżej okresu stosowania tabletek placebo, tym większe jest ryzyko zajścia w ciążę.

Dzień 8-17 Należy jak najszybciej przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę, nawet jeżeli oznacza to przyjęcie dwóch tabletek jednocześnie. Następne tabletki należy przyjmować o zwykłej porze. Jeżeli pacjentka przyjmowała tabletki zgodnie z zaleceniami przez 7 dni poprzedzających pominięcie pierwszej tabletki, to stosowanie dodatkowych metod antykoncepcji nie jest wymagane. Jednakże, jeśli pacjentka zapomniała przyjąć więcej niż 1 tabletkę, powinna ona stosować dodatkową metodę antykoncepcji przez następnych 7 dni nieprzerwanego stosowania różowych tabletek zawierających substancje czynne.

Dzień 18-24 Ze względu na bliskość fazy przyjmowania tabletek placebo, gwałtownie wzrasta ryzyko zmniejszenia skuteczności antykoncepcji. Można zapobiec zmniejszonej skuteczności antykoncepcji poprzez odpowiednią zmianę schematu przyjmowania tabletek. Istnieją dwa schematy przyjmowania tabletek, opisane poniżej, bez konieczności stosowania dodatkowej metody antykoncepcji, pod warunkiem, że pacjentka przyjmowała tabletki zgodnie z zaleceniami przez 7 dni poprzedzających pominięcie pierwszej tabletki. Jeżeli pacjentka nie przyjmowała poprawnie tabletek przez 7 dni poprzedzających pominięcie tabletki, należy doradzić pacjentce postępowanie zgodne ze wskazówkami dotyczącymi pierwszego z dwóch schematów oraz zastosowanie dodatkowych środków ostrożności, aż do zakończenia nieprzerwanego przyjmowania różowych tabletek z substancjami czynnymi przez 7 dni.

Należy jak najszybciej przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę, nawet jeżeli oznacza to przyjęcie

dwóch tabletek jednocześnie. Następne różowe tabletki zawierające substancje czynne należy przyjmować o zwykłej porze do czasu ich wykorzystania. Cztery białe tabletki placebo z ostatniego rzędu należy wyrzucić. Należy od razu rozpocząć przyjmowanie tabletek z kolejnego blistra. Jest mało prawdopodobne, aby krwawienie z odstawienia wystąpiło do końca stosowania różowych tabletek zawierających substancje czynne w drugim opakowaniu, ale może wystąpić plamienie lub krwawienie śródcykliczne podczas przyjmowania różowych tabletek z substancjami czynnymi.

Można również zaprzestać przyjmowania pozostałych różowych tabletek zawierających

substancje czynne z blistra. W takim przypadku należy przyjmować białe tabletki placebo z ostatniego rzędu przez maksymalnie 4 dni, wliczając w to dni, w których tabletki zostały pominięte, a następnie kontynuować przyjmowanie tabletek z kolejnego blistra.

W przypadku pominięcia przyjęcia tabletek i braku krwawienia z odstawienia w fazie przyjmowania tabletek placebo należy wykluczyć ciążę.

Zalecenia w przypadku wystąpienia zaburzeń żołądka i jelit

W przypadku ciężkich zaburzeń żołądka i jelit (np. wymioty lub biegunka), wchłanianie substancji czynnych może nie być całkowite i należy wówczas stosować dodatkowe metody antykoncepcyjne. Jeżeli w ciągu 3-4 godzin po przyjęciu różowej tabletki zawierającej substancje czynne wystąpią wymioty, tabletkę należy uznać za pominiętą i przyjąć nową tabletkę tak szybko jak to możliwe. Nową różową tabletkę zawierającą substancje czynne należy w miarę możliwości przyjąć w ciągu 24 godzin od zwykłej pory przyjmowania tabletek. Jeśli upłyną 24 godziny lub więcej od przyjęcia ostatniej tabletki, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi pominięcia tabletek, przedstawionymi w punkcie 4.2 „Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawki”. Jeżeli kobieta nie chce zmieniać normalnego schematu stosowania tabletek, powinna przyjąć dodatkową(-e) różową(-e) tabletkę(-i) zawierającą(-e) substancje czynne z innego opakowania.

Jak opóźnić wystąpienie krwawienia

Aby opóźnić dzień wystąpienia krwawienia, należy kontynuować przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania produktu leczniczego, pomijając stosowanie białych tabletek placebo z bieżącego opakowania. Wydłużenie okresu do wystąpienia krwawienia może trwać według potrzeby, nawet do zakończenia przyjmowania różowych tabletek zawierających substancje czynne z drugiego opakowania. W czasie wydłużonego cyklu może wystąpić śródcykliczne krwawienie lub plamienie. Następnie, po przyjęciu tabletek placebo z drugiego opakowania, należy wznowić regularne przyjmowanie produktu Drovelis.

Aby zmienić dzień wystąpienia krwawienia na inny dzień tygodnia niż w stosowanym schemacie, można skrócić okres przyjmowania tabletek placebo o dowolną liczbę dni. Im krótsza przerwa, tym większe jest ryzyko, że krwawienie z odstawienia nie wystąpi i, że w trakcie przyjmowania tabletek z kolejnego opakowania będą występowały śródcykliczne krwawienia lub plamienia (podobnie jak w przypadku opóźnienia wystąpienia krwawienia).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjentki w podeszłym wieku Stosowanie produktu Drovelis nie jest wskazane w okresie pomenopauzalnym.

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie aktualnie dostępnych danych, stosowanie produktu jest przeciwwskazane u kobiet z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3).

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Drovelis u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Badanie oceniające wpływ choroby wątroby na farmakokinetykę estetrolu przedstawiono w punkcie

5.2 Farmakokinetyka

zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby może mieć znaczenie kliniczne.

Na podstawie obecnie dostępnych danych stosowanie produktu u kobiet z ciężką chorobą wątroby jest przeciwwskazane, dopóki parametry czynności wątroby nie powrócą do normy (patrz punkt 4.3). Na podstawie obecnie dostępnych danych nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Drovelis u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Drovelis potwierdzono u nastolatek po okresie dojrzewania w wieku poniżej 18 lat. Oczekuje się, że skuteczność antykoncepcyjna u nastolatek po okresie dojrzewania będzie taka sama jak u kobiet w wieku 18 lat i starszych. Aktualne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie jest właściwe stosowanie produktu leczniczego Drovelis u nastolatek przed wystąpieniem pierwszej miesiączki.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę przez kolejnych 28 dni. Tabletki należy przyjmować każdego dnia mniej więcej o tej samej porze, zgodnie z kolejnością zaznaczoną na blistrze, w razie potrzeby tabletkę popić niewielką ilością płynu. Przyjmowanie tabletek z każdego opakowania zaczyna się od 24 różowych tabletek zawierających substancje czynne, a następnie przyjmuje się 4 białe tabletki placebo. Kolejne opakowanie należy rozpocząć następnego dnia po przyjęciu ostatniej tabletki z poprzedniego opakowania. W opakowaniu znajdują się naklejki z oznaczeniem 7 dni tygodnia, na blistrze z tabletkami należy nakleić odpowiednią naklejkę z dniami tygodnia jako wskazówkę, kiedy przyjęto pierwszą tabletkę. Krwawienie z odstawienia zazwyczaj rozpoczyna się w 2. lub 3. dniu od rozpoczęcia przyjmowania białych tabletek placebo i może się nie zakończyć przed rozpoczęciem kolejnego opakowania. Patrz punkt 4.4 „Kontrola cyklu miesiączkowego”.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ponieważ nie są jeszcze dostępne dane epidemiologiczne dotyczące złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estetrol, to uważa się, że przeciwwskazania dotyczące złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol odnoszą się również do stosowania produktu Drovelis. Nie należy stosować złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych w przypadku obecności wymienionych niżej czynników. Jeżeli jakikolwiek z podanych objawów wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania produktu Drovelis, należy natychmiast przerwać jego przyjmowanie.

Występowanie lub ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ)
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa – ŻChZZ występująca obecnie (leczona lekami przeciwzakrzepowymi) lub w przeszłości (np. zakrzepica żył głębokich [ZŻG] albo zatorowość płucna [ZP]).
Stwierdzona dziedziczna lub nabyta skłonność do występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, na przykład oporność na aktywowane białko C (w tym obecność czynnika V Leiden), niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S.
Rozległy zabieg chirurgiczny z długotrwałym unieruchomieniem (patrz punkt 4.4).
Wysokie ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w wyniku obecności wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).
Występowanie lub ryzyko wystąpienia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (TChZZ)
Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa – występująca obecnie lub w przeszłości (np. zawał mięśnia sercowego) albo obecność objawów zwiastujących chorobę (np. dusznica bolesna).
Choroba naczyń mózgowych – występujący obecnie lub w przeszłości udar mózgu albo obecność objawów zwiastujących chorobę (np. przemijający napad niedokrwienia mózgu [ang. transient ischaemic attack, TIA]).
Stwierdzona dziedziczna lub nabyta skłonność do występowania tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej, na przykład hiperhomocysteinemii i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy).
Występowanie w przeszłości migrenowych bólów głowy z ogniskowymi objawami neurologicznymi.
Wysokie ryzyko rozwoju tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w wyniku obecności wielu czynników ryzyka (patrz punkt 4.4) albo jednego poważnego czynnika ryzyka, takiego jak:
cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi;
ciężkie nadciśnienie;
ciężka dyslipoproteinemia.
Występowanie obecnie lub w przeszłości ciężkiej choroby wątroby dopóki wskaźniki czynności wątroby nie powrócą do normy.
Ciężka niewydolność nerek lub ostra niewydolność nerek.
Występowanie obecnie lub w przeszłości nowotworów wątroby (łagodnych lub złośliwych).
Wystąpienie lub podejrzenie wystąpienia nowotworów zależnych od hormonów płciowych (np. nowotworów narządów płciowych lub piersi).
Krwawienia z pochwy o nieznanej etiologii.
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jeżeli występuje którykolwiek z podanych poniżej stanów lub czynników ryzyka, przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Drovelis należy omówić z pacjentką zasadność stosowania produktu leczniczego.

W przypadkach nasilenia lub wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka, pacjentce należy zalecić, aby poinformowała o tym lekarza, który zdecyduje czy powinna przerwać przyjmowanie produktu Drovelis. Wszystkie dane przedstawione poniżej oparte są na wynikach badań epidemiologicznych dla złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol. Produkt leczniczy zawiera estetrol. Ponieważ nie są jeszcze dostępne dane epidemiologiczne dotyczące złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estetrol, to uważa się, że ostrzeżenia te dotyczą również stosowania produktu Drovelis.

W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia ŻChZZ lub TChZZ należy zaprzestać stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W przypadku rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego należy rozpocząć stosowanie odpowiedniej alternatywnej metody antykoncepcji niehormonalnej ze względu na teratogenność leczenia przeciwzakrzepowego (kumaryna).

Zaburzenia krążenia

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) U kobiet przyjmujących jakiekolwiek złożone hormonalne środki antykoncepcyjne ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest większe niż u osób, które takiej antykoncepcji nie stosują. Stosowanie produktów zawierających etynyloestradiol w małych dawkach (< 50 μg etynyloestradiolu) w skojarzeniu z lewonorgestrelem, norgestymatem lub noretysteronem związane jest z najmniejszym ryzykiem ŻChZZ. Dotychczas nie ustalono, jak duże ryzyko wiąże się z przyjmowaniem produktu leczniczego Drovelis w porównaniu z produktami o mniejszym ryzyku. Decyzja dotycząca stosowania jakiegokolwiek produktu innego niż te, w przypadku których ryzyko ŻChZZ uznano za najmniejsze, powinna być podejmowana wyłącznie po uświadomieniu pacjentce, jakie ryzyko ŻChZZ wiąże się z przyjmowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych i w jaki sposób stwierdzone u niej czynniki ryzyka wpływają na to zagrożenie oraz poinformowaniu jej, że ryzyko rozwoju ŻChZZ jest największe w pierwszym roku stosowania antykoncepcji.

Istnieją pewne dowody świadczące o tym, że ryzyko zwiększa się w przypadku wznowienia przyjmowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych po przerwie trwającej co najmniej 4 tygodnie.

U około 2 na 10 000 kobiet, które nie są w ciąży i nie przyjmują złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w ciągu jednego roku dojdzie do rozwoju ŻChZZ. U poszczególnych kobiet ryzyko to może być jednak znacznie większe, w zależności od występujących u nich czynnikówryzyka (patrz poniżej).

Badania epidemiologiczne wykazały, że u 6 do 12 na 10 000 kobiet przyjmujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne w małych dawkach (< 50 μg etynyloestradiolu) w ciągu jednego roku rozwinie się ŻChZZ.

Szacuje się1, że ŻChZZ rozwinie się w ciągu jednego roku u 9 do 12 na 10 000 kobiet przyjmujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol i drospirenon w porównaniu do około 62 na 10 000 kobiet przyjmujących lewonorgestrel.

Nie wiadomo jeszcze, w jaki sposób ryzyko wystąpienia ŻChZZ podczas stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estetrol i drospirenon jest porównywalne z ryzykiem związanym ze stosowaniem w małych dawkach złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel.

Liczba stwierdzonych rocznie przypadków ŻChZZ związanych z przyjmowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych w małych dawkach jest mniejsza niż przewidywana w przypadku kobiet w ciąży lub w okresie poporodowym.

ŻChZZ może spowodować śmierć w 1-2% przypadków.

W bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentek stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, występowała również zakrzepica w innych naczyniach żylnych i tętniczych, np. wątroby, krezki, nerek lub siatkówki.

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Ryzyko żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne może znacząco wzrosnąć w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka, zwłaszcza gdy jest ich wiele (patrz tabela 1).

Stosowanie produktu leczniczego Drovelis jest przeciwwskazane u kobiet z licznymi czynnikami ryzyka, które wiążą się z dużym ryzykiem zakrzepicy żylnej (patrz punkt 4.3). Jeśli u kobiety stwierdza się więcej niż jeden czynnik ryzyka, zagrożenie może być większe w porównaniu z tym, które wynikałoby z sumy poszczególnych czynników – w takim przypadku należy wziąć pod uwagę całkowite ryzyko ŻChZZ. Jeżeli stosunek korzyści do ryzyka uznany zostanie za negatywny, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3).

Tabela 1: Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Czynnik ryzyka	Uwagi
Otyłość (wskaźnik masy ciała [BMI]	Ryzyko zwiększa się znacząco wraz ze
powyżej 30 kg/m²).	wzrostem wartości BMI.
	Należy to uwzględnić zwłaszcza w przypadku
	współistnienia innych czynników ryzyka.
Długotrwałe unieruchomienie, rozległy zabieg	W takiej sytuacji zaleca się przerwanie
chirurgiczny, wszelkie operacje kończyn	przyjmowania tabletek (w przypadku planowej

1Te przypadki zostały oszacowane na podstawie łącznej liczby danych z badań epidemiologicznych, przy użyciu względnych zagrożeń dla różnych produktów leczniczych w porównaniu ze złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi lewonorgestrel.

2 Mediana wynosząca 5-7 przypadków na 10 000 „kobietolat” – na podstawie ryzyka względnego ustalonego dla osób

przyjmujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające lewonorgestrel w porównaniu z ryzykiem u osób niestosujących antykoncepcji, które określono jako wartość mieszczącą się w zakresie od 2,3 do 3,6.

dolnych lub narządów miednicy, operacje	operacji co najmniej 4 tygodnie przed
neurochirurgiczne albo poważny uraz.	zabiegiem) i wznowienie ich stosowania nie
	wcześniej niż po 2 tygodniach od ponownego
	uruchomienia. Żeby uniknąć niepożądanej
	ciąży, należy stosować inną metodę
	antykoncepcji.
	Jeśli produktu leczniczego Drovelis nie
	odstawiono odpowiednio wcześnie, należy
	rozważyć włączenie leków
Uwaga: tymczasowe unieruchomienie, w tym	przeciwzakrzepowych.
podróż samolotem trwająca dłużej
niż 4 godziny, również może być czynnikiem
ryzyka rozwoju ŻChZZ, zwłaszcza u kobiet z
innymi czynnikami ryzyka.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie	W przypadku podejrzenia skłonności
żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u	dziedzicznych, przed podjęciem decyzji o
rodzeństwa lub rodziców, zwłaszcza w	zastosowaniu jakichkolwiek złożonych
stosunkowo młodym wieku, np. przed	hormonalnych środków antykoncepcyjnych
ukończeniem 50. roku życia)	pacjentkę należy skierować na konsultację
	specjalistyczną.
Inne schorzenia związane z występowaniem	Choroba nowotworowa, toczeń rumieniowaty
ŻChZZ	układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy,
	przewlekłe choroby zapalne jelit (choroba
	Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące
	zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość
	sierpowatokrwinkowa.
Postępujący wiek	Zwłaszcza powyżej 35 lat.

Nie ustalono wspólnego stanowiska w sprawie potencjalnego związku żylaków i zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych z występowaniem lub progresją zakrzepicy żylnej.

Należy uwzględnić zwiększenie ryzyka rozwoju choroby zakrzepowo-zatorowej w ciąży, a zwłaszcza w okresie 6 tygodni po porodzie (informacje dotyczące „Ciąży i laktacji” patrz punkt 4.6).

Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) Należy zalecić pacjentce, aby w przypadku wystąpienia objawów natychmiast zgłosiła się do lekarza i poinformowała fachowy personel medyczny o przyjmowaniu złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Do objawów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) można zaliczyć: - obrzęk jednej nogi i (lub) stopy albo obrzęk zlokalizowany wzdłuż przebiegu naczynia żylnego kończyny dolnej; - ból lub tkliwość kończyny dolnej, które mogą być odczuwane tylko w pozycji stojącej lub podczas chodzenia; - zwiększona temperatura chorej kończyny dolnej; zaczerwienienie lub zmiana zabarwienia skóry kończyny.

Do objawów zatorowości płucnej (ZP) można zaliczyć: - nagłe wystąpienie duszności lub zwiększenie częstości oddychania z niewyjaśnionych przyczyn; - nagły kaszel, któremu może towarzyszyć krwioplucie; - ostry ból w klatce piersiowej; - silne uczucie zamroczenia lub zawroty głowy; - szybkie lub nieregularne bicie serca.

Niektóre z tych objawów (np. duszność, kaszel) są nieswoiste i mogą być błędnie uznane za objawy schorzeń częściej występujących lub mniej poważnych (np. zakażenia dróg oddechowych). Do innych objawów niedrożności naczyń żylnych można zaliczyć: nagłe wystąpienie bólu, obrzęki i lekkie zasinienie skóry kończyny. W przypadku niedrożności naczyń ocznych, może dojść do osłabienia ostrości widzenia bez dolegliwości bólowych, które z czasem może się nasilić prowadząc do utraty wzroku. Czasami utrata wzroku może wystąpić niemal natychmiast.

Ryzyko tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej Badania epidemiologiczne wykazały związek między stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych a zwiększeniem ryzyka wystąpienia tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (zawał mięśnia sercowego) lub incydentu naczyniowo-mózgowego (np. przemijający napad niedokrwienny mózgu, udar mózgu). Tętniczy incydent zakrzepowo-zatorowy może zakończyć się śmiercią.

Czynniki ryzyka rozwoju tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej Ryzyko wystąpienia powikłań w postaci tętniczych incydentów zakrzepowo-zatorowych lub incydentu naczyniowo-mózgowego u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne jest zwiększone w przypadku obecności czynników ryzyka (patrz tabela 2). Stosowanie produktu leczniczego Drovelis jest przeciwwskazane u kobiet z jednym poważnym lub licznymi czynnikami ryzyka TChZZ, które wiążą się z dużym ryzykiem zakrzepicy tętniczej (patrz punkt 4.3). Jeśli u kobiety stwierdza się więcej niż jeden czynnik ryzyka, zagrożenie może być większe w porównaniu z tym, które wynikałoby z sumy ryzyka poszczególnych czynników – w takim przypadku należy wziąć pod uwagę ryzyko całkowite. Jeżeli stosunek korzyści do ryzyka uznany zostanie za negatywny, nie należy przepisywać złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.3).

Tabela 2: Czynniki ryzyka rozwoju tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej

Czynnik ryzyka	Uwagi
Postępujący wiek=	Zwłaszcza powyżej=35=lat.=
maleni=e	Kobietom, które chcą przyjmować złożone
	hormonalne środki antykoncepcyjne, należy
	zalecić zaprzestanie palenia. Kobietom w
	wieku powyżej 35 lat, które nie zrezygnują z
	palenia, należy zdecydowanie zalecić
	stosowanie innej metody antykoncepcji.
Nadciśnienie tętnicze
Otyłość (wskaźnik masy ciała [BMI]	Ryzyko zwiększa się znacząco wraz ze
powyżej 30 kg/m2)	wzrostem wartości BMI.
	Jest to szczególnie istotne w przypadku
	współistnienia innych czynników ryzyka.
Dodatni wywiad rodzinny (występowanie	W przypadku podejrzenia skłonności
tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej u	dziedzicznych, przed podjęciem decyzji o
rodzeństwa lub rodziców, zwłaszcza w	zastosowaniu jakichkolwiek złożonych
stosunkowo młodym wieku, np. przed	hormonalnych środków antykoncepcyjnych
ukończeniem 50. roku życia)	pacjentkę należy skierować na konsultację
	specjalistyczną.
Migrenowe bóle głowy	Zwiększenie częstości występowania lub
	nasilenia migrenowych bólów głowy w trakcie
	stosowania złożonych hormonalnych środków
	antykoncepcyjnych (które może być objawem
	zwiastującym wystąpienie incydentu
	naczyniowo-mózgowego) może stanowić
	powód natychmiastowego ich odstawienia.
Inne schorzenia związane z występowaniem	Cukrzyca, hiperhomocysteinemia, wady
niepożądanych incydentów naczyniowych	zastawek serca oraz migotanie przedsionków,
	dyslipoproteinemia i toczeń rumieniowaty
	układowy.

Objawy tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej Należy zalecić pacjentce, aby w przypadku wystąpienia objawów natychmiast zgłosiła się do lekarza i poinformowała fachowy personel medyczny o przyjmowaniu złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Do objawów napadu naczyniowo-mózgowego można zaliczyć: - nagłe zdrętwienie lub osłabienie mięśni twarzy, ramion lub nóg, szczególnie po jednej stronie ciała; - nagłe trudności z chodzeniem, zawroty głowy, utrata równowagi lub koordynacji; - nagłe pojawienie się dezorientacji, trudności z mówieniem lub rozumieniem mowy; - nagłe zaburzenia widzenia w jednym oku lub obydwu oczach; - nagły, silny lub długotrwały ból głowy o nieznanej przyczynie; - utrata przytomności lub omdlenie bez drgawek lub z drgawkami.

Krótkotrwałe utrzymywanie się objawów wskazuje na przemijający napad niedokrwienia mózgu.

Do objawów zawału mięśnia sercowego można zaliczyć: - ból, uczucie dyskomfortu, ucisku, przytłaczającego ciężaru, ściskania lub pełności w klatce piersiowej, kończynie górnej lub poniżej mostka; - ból promieniujący do pleców, żuchwy, gardła, ramienia, żołądka; - uczucie pełności w jamie brzusznej, uczucie dławienia lub niestrawność; - poty, nudności, wymioty lub zawroty głowy; - skrajne osłabienie, niepokój lub duszność; - szybkie lub nieregularne bicie serca.

Nowotwory

W niektórych badaniach epidemiologicznych wykazano zwiększone ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy u kobiet długotrwale stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne (> 5 lat). Jednak wiele kontrowersji nadal wywołuje kwestia, do jakiego stopnia wpływ na wielkość tego ryzyka wywierają np. zachowania seksualne lub inne czynniki, takie jak wirus brodawczaka ludzkiego (HPV).

Podczas stosowania złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych w większych dawkach (50 µg etynyloestradiolu) występuje zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka endometrium i raka jajnika. Nie potwierdzono jeszcze, czy dotyczy to również złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estetrol.

Z metaanalizy 54 badań epidemiologicznych wynika, że u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol istnieje nieznacznie zwiększone ryzyko względne (RR=1,24) wystąpienia raka piersi. Ryzyko to stopniowo zmniejsza się w czasie 10 lat po zaprzestaniu stosowania złożonej antykoncepcji hormonalnej. Ponieważ u kobiet w wieku poniżej 40 lat rak piersi występuje rzadko, zwiększona liczba rozpoznań raka piersi u kobiet obecnie lub w przeszłości stosujących złożoną antykoncepcję hormonalną jest stosunkowo niewielka w porównaniu z ogólnym ryzykiem wystąpienia raka piersi. Przypadki raka piersi rozpoznane u kobiet, które kiedykolwiek stosowały antykoncepcję hormonalną, są na ogół mniej zaawansowane klinicznie niż przypadki rozpoznane u kobiet nigdy niestosujących antykoncepcji. Obserwowane zwiększone ryzyko może być spowodowane wcześniejszym rozpoznawaniem raka piersi u kobiet stosujących złożoną antykoncepcję hormonalną, działaniem biologicznym złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub obu tych czynników łącznie.

W rzadkich przypadkach, u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol, występowały łagodne lub rzadziej złośliwe nowotwory wątroby. W pojedynczych przypadkach nowotwory te prowadziły do krwotoków do jamy brzusznej zagrażających życiu. Z tego względu u kobiet stosujących złożoną doustną antykoncepcję hormonalną, u których występuje ostry ból brzucha, powiększenie wątroby lub objawy krwotoku wewnętrznego, należy w rozpoznaniu różnicowym wziąć pod uwagę ryzyko nowotworu wątroby.

Wirusowe zapalenie wątroby typu C

Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiriny, zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad 5-krotnie większych niż górna granica normy (GGN) występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Dodatkowo, również u pacjentek leczonych glekaprewirem z pibrentaswirem lub sofosbuwirem z welpataswirem i woksylaprewirem obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących produkty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru z parytaprewirem i rytonawirem oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiriny, a także ze schematem zawierającym glekaprewir z pibrentaswirem lub sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem. Patrz również punkt 4.5.

Inne uwarunkowania

Składnik progestagenowy produktu Drovelis, drospirenon, jest antagonistą aldosteronu mającym właściwości oszczędzające potas. W większości przypadków nie należy oczekiwać wzrostu stężenia potasu. W badaniu klinicznym z zastosowaniem drospirenonu, u niektórych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek jednocześnie stosujących produkty lecznicze oszczędzające potas, stężenie potasu w surowicy krwi nieznacznie wzrosło, ale nieistotnie podczas przyjmowania drospirenonu w dawce 3 mg przez 14 dni. Dlatego też zaleca się sprawdzenie stężenia potasu w surowicy podczas pierwszego cyklu leczenia produktem Drovelis u pacjentek z niewydolnością nerek i stężeniem potasu w surowicy przed leczeniem w górnym zakresie referencyjnym, a zwłaszcza w trakcie jednoczesnego stosowania produktów leczniczych oszczędzających potas. Patrz również punkt 4.5.

Ryzyko zapalenia trzustki może być większe u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne w przypadku stwierdzenia u nich lub członków najbliższej rodziny hipertriglicerydemii.

Mimo że u wielu kobiet stosujących złożoną doustną antykoncepcję hormonalną odnotowano nieznaczny wzrost ciśnienia tętniczego, istotny wzrost ciśnienia jest rzadki. Dokładnie nie ustalono związku między stosowaniem złożonej doustnej antykoncepcji hormonalnej a nadciśnieniem tętniczym. Jednakże, w razie utrzymywania się istotnego wzrostu ciśnienia tętniczego w czasie stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego wskazane jest wstrzymanie jego stosowania i rozpoczęcie leczenia nadciśnienia. Jeśli lekarz uzna to za stosowne, po uzyskaniu prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego za pomocą leków można powrócić do stosowania złożonej doustnej antykoncepcji hormonalnej.

Istnieją doniesienia o wystąpieniu lub progresji następujących zaburzeń w czasie ciąży lub stosowania złożonej doustnej antykoncepcji hormonalnej, jakkolwiek brak jest jednoznacznych dowodów potwierdzających ich związek ze stosowaniem złożonej doustnej antykoncepcji hormonalnej: żółtaczka i

(lub) świąd związane z cholestazą; kamica żółciowa; porfiria; toczeń rumieniowaty układowy; zespół hemolityczno-mocznicowy; pląsawica Sydenhama; opryszczka ciężarnych; utrata słuchu spowodowana otosklerozą.

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego.

Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą stwarzać konieczność odstawienia złożonej doustnej antykoncepcji hormonalnej do czasu normalizacji parametrów czynności wątroby. Nawrót żółtaczki cholestatycznej, która występowała w czasie ciąży lub poprzedniego stosowania hormonów płciowych, wymaga przerwania stosowania złożonej doustnej antykoncepcji hormonalnej.

Chociaż złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na insulinooporność obwodową oraz tolerancję glukozy, nie ma dowodów potwierdzających konieczność zmiany ustalonej terapii przeciwcukrzycowej u kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające małą dawkę estrogenów (< 50 µg etynyloestradiolu). Niemniej jednak należy dokładnie monitorować stan kobiet chorujących na cukrzycę podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, szczególnie w okresie pierwszych kilku miesięcy.

Wykazano związek pomiędzy stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych a nasileniem depresji, padaczką, chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Depresja może mieć ciężki przebieg i jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju lub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się z lekarzem.

Niekiedy może pojawić się ostuda, zwłaszcza u kobiet, u których w przeszłości wystąpiła ostuda ciążowa. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać ekspozycji na światło słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe w okresie przyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Konsultacja i (lub) badanie lekarskie

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem przyjmowania produktu Drovelis należy zebrać pełny wywiad chorobowy (w tym wywiad rodzinny) i sprawdzić czy pacjentka nie jest w ciąży. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze krwi i przeprowadzić badanie przedmiotowe biorąc pod uwagę przeciwwskazania (patrz punkt 4.3) oraz ostrzeżenia (patrz punkt 4.4). Istotne jest zwrócenie uwagi pacjentki na informacje o zakrzepicy naczyń żylnych i tętniczych z uwzględnieniem ryzyka związanego ze stosowaniem produktu Drovelis w porównaniu z innymi złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, objawów ŻChZZ i TChZZ, znanych czynników ryzyka oraz wskazówek dotyczących postępowania w przypadku podejrzenia zakrzepicy. Należy również polecić pacjentce, aby uważnie przeczytała ulotkę dla pacjenta i stosowała się do podanych w niej zaleceń. Częstość i zakres badań należy ustalić na podstawie obowiązującej praktyki i dostosować do każdej pacjentki. Pacjentkę należy poinformować, że hormonalne środki antykoncepcyjne nie chronią przed zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i (lub) zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) ani innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową.

Zmniejszona skuteczność antykoncepcyjna

Skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w przypadku pominięcia tabletek (patrz punkt 4.2), zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego podczas przyjmowania różowych tabletek zawierających substancje czynne (patrz punkt 4.2) lub jednoczesnego stosowania produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Kontrola cyklu miesiączkowego

Podczas stosowania wszystkich złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych mogą wystąpić nieregularne krwawienia (plamienie lub krwawienie), zwłaszcza w pierwszych miesiącach przyjmowania tabletek. Dlatego też, ocena wszelkich nieregularnych krwawień ma znaczenie dopiero po okresie adaptacji, wynoszącym około 3 cykli. Odsetek kobiet stosujących produkt Drovelis, u których występowało plamienie lub krwawienie środcykliczne, wynosił od 14 do 20%. Większość z tych przypadków dotyczyła tylko plamienia.

Jeżeli nieregularne krwawienia utrzymują się lub występują u kobiety, u której uprzednio występowały regularne cykle, należy rozważyć niehormonalne przyczyny i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia nowotworów złośliwych lub ciąży. Diagnostyka może obejmować wyłyżeczkowanie jamy macicy.

U niewielkiego odsetka kobiet (6-8%), w trakcie fazy przyjmowania tabletek placebo może nie wystąpić krwawienie z odstawienia. W przypadku braku krwawienia z odstawienia, jeżeli produkt Drovelis był przyjmowany zgodnie z zaleceniami opisanymi w punkcie 4.2, prawdopodobieństwo ciąży jest niewielkie. Jeżeli jednak nie przyjmowano produktu Drovelis zgodnie z zaleceniami lub nie wystąpiły dwa kolejne krwawienia z odstawienia, należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży zanim będzie ona kontynuować stosowanie produktu Drovelis.

Badania laboratoryjne

Stosowanie antykoncepcji hormonalnej może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym parametrów biochemicznych czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, na stężenie białek (nośnikowych) w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. corticosteroid binding globulin, CBG) i frakcji lipidowych/lipoproteinowych, na parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Mimo tych odchyleń poszczególne parametry na ogół pozostają w granicach normy laboratoryjnej. Drospirenon powoduje wzrost aktywności reniny w osoczu i aldosteronu w osoczu wywołany przez łagodne działanie antymineralokortykoidowe.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Drovelis

Mogą wystąpić interakcje pomiędzy doustnymi środkami antykoncepcyjnymi a produktami leczniczymi indukującymi enzymy mikrosomalne, powodując zwiększenie klirensu hormonów płciowych, co może prowadzić do krwawienia międzymiesiączkowego i (lub) nieskuteczności antykoncepcji.

Postępowanie Indukcja enzymów może pojawić się już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów jest na ogół obserwowana w ciągu kilku tygodni. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym, indukcja enzymów może się utrzymywać przez około 4 tygodnie.
Leczenie krótkotrwałe Kobiety przyjmujące leczenie produktami leczniczymi indukującymi enzymy powinny tymczasowo stosować metodę mechaniczną lub inną metodę antykoncepcji oprócz złożonego hormonalnego środka

antykoncepcyjnego. Metodę mechaniczną należy stosować przez cały czas jednoczesnego leczenia produktem leczniczym i przez 28 dni po zakończeniu leczenia. Jeżeli leczenie produktem leczniczym jest stosowane po zakończeniu przyjmowania różowych tabletek z substancjami czynnymi w opakowaniu złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, białe tabletki placebo należy wyrzucić i natychmiast rozpocząć kolejne opakowanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Leczenie długotrwałe U kobiet stosujących długotrwałe leczenie substancjami czynnymi indukującymi enzymy wątrobowe, zaleca się stosowanie innej skutecznej, niehormonalnej metody antykoncepcji.

W literaturze opisano następujące interakcje.

Produkty lecznicze zwiększające klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (indukcja enzymów) Barbiturany, bozentan, karbamazepina, fenytoina, prymidon, ryfampicyna i produkty lecznicze stosowane w leczeniu HIV (np. rytonawir, newirapina i efawirenz) i prawdopodobnie również felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat, a także ziołowe preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).

Produkty lecznicze o zmiennym wpływie na klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych W przypadku jednoczesnego stosowania ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wiele skojarzeń inhibitorów proteazy HIV i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym skojarzeń z inhibitorami HCV, może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenów i progestagenów w osoczu. Wpływ tych zmian może mieć znaczenie kliniczne w niektórych przypadkach.

W związku z tym w celu określenia potencjalnych interakcji i wszelkich powiązanych zaleceń, należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi jednocześnie podawanych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu HIV/HCV. W razie jakichkolwiek wątpliwości kobiety stosujące inhibitor proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy powinny stosować dodatkową metodę barierową antykoncepcji.

Produkty lecznicze zmniejszające klirens złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (inhibitory enzymów) Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów pozostaje nieznane. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększyć stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu krwi lub jednych i drugich.

Potencjalne interakcje z drospirenonem W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek skojarzenia drospirenonu (3 mg/dobę)/etynyloestradiolu (0,02 mg/dobę), jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu przez 10 dni zwiększało pole pod krzywą w okresie 24 godzin (AUC ) drospirenonu (0-24 h) (i etynyloestradiolu) o 2,7 raza (i odpowiednio 1,4 raza).
Potencjalne interakcje z estetrolem Estetrol jest głównie glukuronizowany przez enzym UDP-glukuronylotransferazę (UGT) 2B7 (patrz punkt 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji z estetrolem i kwasem walproinowym będącym silnym inhibitorem UGT.

Wpływ produktu Drovelis na inne produkty lecznicze

Doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm niektórych innych substancji czynnych. W związku z tym stężenie w osoczu i w tkankach może się zwiększyć (np. cyklosporyna) lub zmniejszyć (np. lamotrygina).

Na podstawie badań hamowania in vitro i badań interakcji in vivo u ochotniczek stosujących omeprazol, symwastatynę i midazolam jako substraty markerowe, interakcja drospirenonu w dawkach 3 mg z metabolizmem innych substancji czynnych jest mało prawdopodobna.

Na podstawie badań hamowania in vitro, interakcja estetrolu zawartego w produkcie Drovelis z metabolizmem innych substancji czynnych jest mało prawdopodobna.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych na HCV zawierających ombitaswir z parytaprewirem i rytonawirem oraz dazabuwir, z rybawiryną lub bez rybawiryny, może zwiększać ryzyko zwiększenia aktywności AlAT u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone doustne środki antykoncepcyjne (patrz punkt 4.4). U kobiet przyjmujących produkty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru z parytaprewirem i rytonawirem oraz dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, a także ze schematem zawierającym glekaprewir z pibrentaswirem lub sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.4).

U pacjentek bez zaburzeń czynności nerek jednoczesne stosowanie drospirenonu i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie wykazało istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy. Niemniej jednak nie badano jednoczesnego stosowania produktu Drovelis z antagonistami aldosteronu lub diuretykami oszczędzającymi potas. W takim przypadku podczas pierwszego cyklu leczenia należy zbadać stężenie potasu w surowicy krwi. Patrz również punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt Drovelis nie jest wskazany do stosowania w okresie ciąży.

Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Drovelis, należy przerwać jego stosowanie.

Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących stosowania produktu Drovelis u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach nie można wykluczyć szkodliwego wpływu związanego z hormonalnym działaniem substancji czynnych.

Przed wznowieniem przyjmowania produktu Drovelis należy wziąć po uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia ŻChZZ w okresie poporodowym (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Karmienie piersią

Małe ilości steroidów antykoncepcyjnych i metabolitów mogą przenikać do mleka ludzkiego i mogłyby wpływać na noworodki/dzieci.

Stosowanie złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może mieć wpływ na karmienie piersią, ponieważ środki te mogą zmniejszać ilość oraz zmieniać skład mleka ludzkiego. Dlatego też, nie należy zalecać stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych do czasu całkowitego zakończenia karmienia piersią, a kobietom chcącym karmić piersią należy zaproponować alternatywną metodę antykoncepcji.

Płodność

Produkt Drovelis jest wskazany jako doustna antykoncepcja. Informacje dotyczące powrotu do płodności podano w punkcie 5.1.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Drovelis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania produktu leczniczego Drovelis są: krwawienia acykliczne (4,3%), bóle głowy (3,2%), trądzik (3,2%), krwawienie z pochwy (2,7%) i bolesne miesiączkowanie (2,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej (patrz tabela 3). Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania: często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Tabela 3: Wykaz działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zakażenie grzybicze= zakażenie pochwy zakażenie dróg moczowych	zapalenie sutka
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)			gruczolakowłókniak piersi
Zaburzenia układu immunologicznego=	=	=	nadwrażliwość=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		zaburzenia apetytu	hiperkaliemia= zatrzymanie płynów
Zaburzenia psychiczne	zaburzenia nastroju(1)= zaburzenie libido	depresja(2)= zaburzenia lękowe(3) bezsenność zaburzenia emocjonalne(4) stres	nerwowość=
Zaburzenia układu nerwowego	bóle głowy=	migre=na zawroty głowy parestezje	amnezja
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko
		senność
Zaburzenia oka			niedowidzenie niewyraźne widzenie zespół suchego oka=
Zaburzenia ucha i błędnika=	=	=	zawroty głowy=
Zaburzenia naczyniowe		uderzenia gorąca=	nadciśnienie tętnicze= zakrzepica żył zakrzepowe zapalenie żył niedociśnienie tętnicze żylaki=
Zaburzenia żołądka i jelit	bóle brzucha= nudności	wzdęcie brzucha= wymioty biegunka	choroba refluksowa przełyku zapalenie jelita grubego zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego zaparcia niestrawność wzdęcia suchość w jamie ustnej obrzęk warg=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	trądzik=	wypadanie włosów= nadmierna potliwość(5) zaburzenia skóry(6)	zapalenie skóry(7)= zaburzenia pigmentacji(8) nadmierne owłosienie łojotok świąd opuchlizna twarzy pokrzywka przebarwienia skóry=
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		bóle pleców=	kurcze mięśni= dyskomfort w kończynach obrzęk stawów ból kończyn=
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			skurcz pęcherza= nieprawidłowy zapach moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy=	=	=	ciąża pozamaciczna=
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	ból piersi= krwawienie acykliczne krwawienia z pochwy bolesne miesiączkowanie nadmiernie obfite miesiączki	nieprawidłowe krwawienie z odstawienia(9) obrzęk piersi zaburzenie sromu i pochwy(10) wydzielina z pochwy zespół przedmiesiączkowy zgrubienia w piersi(11)	torbiel jajnika zaburzenia laktacji zaburzenia endometrium nieprawidłowe krwawienie z macicy ból miednicy zaburzenia sutka przebarwienie piersi krwawienie po stosunku
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko
		skurcz macicy krwotok maciczny krwotok miesiączkowy dyspareunia=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zmęczenie= obrzęk ból w klatce piersiowej zaburzone samopoczucie=	złe samopoczucie(12)= ból hipertermia
Badania diagnostyczne	wahania masy ciała=	zwiększona aktywność enzymów wątrobowych nieprawidłowe stężenie lipidów	podwyższone ciśnienie krwi nieprawidłowy wynik badania czynności nerek zwiększone stężenie potasu we krwi zwiększone stężenie glukozy we krwi zmniejszenie stężenia hemoglobiny zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy krew w moczu=

(1) w tym labilność emocjonalna, złość, euforyczny nastrój, drażliwość, zmiany nastroju i wahania nastroju (2) w tym depresyjny nastrój, objaw depresyjny, płaczliwość i depresja (3) w tym pobudzenie, lęk, uogólnione zaburzenia lękowe i atak paniki (4 )w tym zaburzenie emocjonalne, stres emocjonalny i płacz (5) w tym nocne poty, nadmierne pocenie się i zimne poty (6) w tym suchość skóry, wysypka i obrzęk skóry (7) w tym zapalenie skóry i wyprysk (8) w tym ostuda i hiperpigmentacja skóry (9) w tym nieprawidłowe krwawienie z odstawienia, brak miesiączki, zaburzenia menstruacyjne, nieregularne miesiączkowanie, rzadkie miesiączkowanie i częste miesiączkowanie (10) w tym nieprzyjemny zapach z pochwy, dyskomfort w obrębie sromu i pochwy, suchość w obrębie sromu i pochwy, ból w obrębie sromu i pochwy, świąd w obrębie sromu i pochwy oraz uczucie pieczenia w obrębie sromu i pochwy (11) w tym zgrubienia w piersi i torbiele w piersi (12) w tym złe samopoczucie i pogorszenie stanu sprawności

Opis wybranych działań niepożądanych

U kobiet przyjmujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne odnotowano zwiększenie ryzyka wystąpienia tętniczych i żylnych zdarzeń zakrzepowych i zakrzepowo-zatorowych, w tym zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, przemijających napadów niedokrwienia mózgu, zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Zagadnienie to omówiono dokładniej w punkcie 4.4.

Zgłaszano następujące ciężkie działania niepożądane u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, które omówiono w punkcie 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”:

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe;
Tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe;
Nadciśnienie tętnicze;
Guzy wątroby;
Występowanie lub pogorszenie schorzeń, dla których powiązanie ze stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie jest jednoznaczne: choroba Leśniowskiego Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, padaczka, mięśniak macicy, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, pemfigoid ciężarnych, pląsawica Sydenhama, zespół hemolityczno mocznicowy, żółtaczka cholestatyczna;
Ostuda;
Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą stwarzać konieczność odstawienia złożonej doustnej antykoncepcji hormonalnej do czasu normalizacji parametrów czynności wątroby; - Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego.

Częstość rozpoznań raka piersi jest bardzo nieznacznie zwiększona wśród kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponieważ u kobiet w wieku poniżej 40 lat rak piersi występuje rzadko, zwiększona liczba rozpoznań raka piersi u kobiet jest niewielka w porównaniu z ogólnym ryzykiem wystąpienia raka piersi. Związek przyczynowy ze stosowaniem złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie jest znany. Więcej informacji można znaleźć w punktach 4.3 i 4.4.

Interakcje W wyniku interakcji innych produktów leczniczych (induktorów enzymów) z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.5) może dojść do krwawienia międzymiesiączkowego i (lub) nieskuteczności antykoncepcji.

Dzieci i młodzież

W badaniu fazy 3 obejmującym 105 nastolatek w wieku od 12 do 17 lat produkt leczniczy Drovelis był dobrze tolerowany przez 6 cykli stosowania i w trakcie badania nie zgłoszono żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w populacji nastolatek były: bolesne miesiączkowanie (1,9%) i nudności (1,9%). Inne działania niepożądane zgłaszano u ≤ 1% badanej populacji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Dotychczas nie ma żadnych doświadczeń związanych z przedawkowaniem produktu leczniczego Drovelis. Na podstawie ogólnego doświadczenia ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, objawy, które mogą wystąpić w przypadku przedawkowania różowych tabletek zawierających substancje czynne to: nudności, wymioty i krwawienia z odstawienia. Krwawienie z odstawienia może wystąpić nawet u dziewcząt przed pierwszą miesiączką, jeśli przypadkowo przyjęły produkt leczniczy. Nie ma antidotum, a dalsze leczenie powinno być leczeniem objawowym.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, progestageny i estrogeny, produkty złożone, kod ATC: G03AA18

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Drovelis zawiera estrogen estetrol i progestagen drospirenon. Estetrol to estrogen, który jest produkowany tylko w czasie ciąży przez wątrobę ludzkiego płodu.

Estetrol wykazuje działanie przeciwgonadotropowe charakteryzujące się zależnym od dawki obniżeniem stężenia zarówno hormonu folikulotropowego (FSH), jak i hormonu luteinizującego (LH) w surowicy.

Progestagen drospirenon posiada właściwości progestagenne, przeciwgonadotropowe, przeciwandrogenne i łagodne właściwości przeciwmineralokortykosteroidowe i nie wykazuje działania estrogennego, glikokortykosteroidowego ani przeciwglikokortykosteroidowego. Właściwości te są farmakologicznie podobne do naturalnego hormonu progesteronu.

Działanie antykoncepcyjne produktu leczniczego Drovelis opiera się na interakcji różnych czynników, z których za najważniejsze uważa się hamowanie owulacji.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzono dwa badania kliniczne na świecie, jedno kluczowe badanie w UE/Rosji oraz badanie pomocnicze w USA z udziałem kobiet w wieku od 16 do 50 lat przez 13 cykli/1 rok.

W kluczowym badaniu klinicznym, które przeprowadzono w UE/Rosji u kobiet w wieku od 18 do 35 lat, na podstawie łącznie 14 759 cykli, z których wykluczono cykle z dodatkową antykoncepcją i cykle bez aktywności seksualnej otrzymano następujące wskaźniki Pearla,: Błąd metody: 0,26 (górna granica 95% przedziału ufności: 0,77) Błąd metody i błąd pacjentki: 0,44 (górna granica 95% przedziału ufności: 1,03)

W badaniu klinicznym, które przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych otrzymano wyższe wskaźniki Pearla niż w badaniu przeprowadzonym w UE/Rosji. Wiadomo, że wskaźniki Pearla badań przeprowadzonych w USA są wyższe niż odnotowane w badaniach przeprowadzonych w UE, ale przyczyna tej rozbieżności jest nieznana.

W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby u 97% kobiet w grupie przyjmującej produkt leczniczy Drovelis wykazano powrót do owulacji pod koniec cyklu następującego po zakończeniu leczenia.

W jednym badaniu klinicznym oceniano obraz histologiczny błony śluzowej macicy w podgrupie kobiet (n=108) po maksymalnie 13 cyklach leczenia. Nie zaobserwowano wyników nieprawidłowych.

Dzieci i młodzież

W Europie przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie fazy 3 w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, zgodności i farmakokinetyki (PK) produktu leczniczego Drovelis u 105 pacjentek po okresie dojrzewania w wieku od 12 do 17 lat przez 6 cykli. Dane dotyczące planowanych i nieplanowanych krwawień u nastolatek wykazały dobrą kontrolę cyklu i akceptowalny wzorzec oraz były zgodne z danymi z badań fazy 3 u dorosłych kobiet. Leczenie produktem leczniczym Drovelis u nastolatek spowodowało zmniejszenie objawów bolesnego miesiączkowania, na co wskazywało zmniejszenie wyniku w wizualnej skali analogowej o > 30% oraz zmniejszenie stosowania leków doraźnych po 3 cyklach stosowania i utrzymywało się do końca badania. Dostępne dane farmakokinetyczne opisano w punkcie 5.2.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Estetrol

Wchłanianie

Po podaniu doustnym estetrol jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie produktu Drovelis w osoczu krwi wynosi około 18 ng/ml i jest osiągane w ciągu 0,5-2 godzin po jednorazowym podaniu. Ogólnoustrojowa ekspozycja na estetrol jest niezależna od spożytego posiłku. Wartość C max estetrolu zmniejsza się o około 50% po spożyciu posiłku.

Dystrybucja

Estetrol nie wiąże się z SHBG. Estetrol w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (45,5% do 50,4%) i ludzkimi albuminami surowicy (58,6%) i w małym stopniu wiąże się z ludzką alfa-glikoproteiną (11,2%). Estetrol jest równomiernie rozdystrybuowany pomiędzy krwinkami czerwonymi a osoczem.

Badania in vitro wykazały, że estetrol jest substratem transporterów P-gp i BCRP. Jest jednak mało prawdopodobne, że jednoczesne podawanie produktów leczniczych wpływających na aktywność P-gp i BCRP doprowadzi do klinicznie istotnej interakcji z estetrolem.

Metabolizm

Po podaniu doustnym estetrol podlega intensywnemu metabolizmowi fazy 2, tworząc koniugaty z glukuronidem i siarczanem. Dwa główne metabolity 3-glukuronid estetrolu i 16-glukuronid estetrolu mają nieznaczne działanie estrogenowe. UGT2B7 jest dominującą izoformą UGT biorącą udział w procesie biotransformacji estetrolu bezpośrednio do glukuronidu. Estetrol ulega siarczanowaniu, głównie przy udziale swoistej sulfotransferazy estrogenu (SULT1E1).

Eliminacja

W stanie stacjonarnym okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2) estetrolu wynosił około 24 godzin. Po jednorazowym podaniu 15 mg [14C]-estetrolu w postaci roztworu doustnego, około 69% całkowitej odzyskanej radioaktywności wykryto w moczu i 21,9% w kale.

Liniowość lub nieliniowość

Kiedy produkt leczniczy Drovelis jest podawany w dawce większej o 1 do 5 razy niż dawka standardowa, stężenie estetrolu w osoczu nie wykazuje istotnego odchylenia od proporcjonalnej zależności od dawki, po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym.

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny osiąga się po 5 dniach. Wartość C estetrolu wynosi około 17,9 ng/ml i zostaje max osiągnięta w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu dawki. Średnie stężenie w surowicy wynosi 2,46 ng/ml. Kumulacja leku jest bardzo ograniczona, a wartość dobowego pola pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym jest o 60% większa niż po podaniu pojedynczej dawki.

Zaburzenia czynności nerek

Badanie oceniające wpływ choroby nerek na farmakokinetykę estetrolu przeprowadzono z zastosowaniem pojedynczej doustnej dawki 20 mg estetrolu jednowodnego, podawanej kobietom z prawidłową czynnością nerek, łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min).

C max i AUCinf dla estetrolu były odpowiednio ~1,1-krotnie i ~1,7-krotnie większe u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek; odpowiednio ~1,8-krotnie i ~2,3-krotnie większe u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek oraz odpowiednio ~1,5-krotnie i ~2,3-krotnie większe u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.

Klirens kreatyniny (CLcr) zmniejszył się o 20% w grupie z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, o 40% w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i o 71% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z grupą z prawidłową czynnością nerek.

Wyniki badania wskazują, że zwiększenie ekspozycji na estetrol w osoczu u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek może mieć znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badanie z zastosowaniem pojedynczej doustnej dawki 20 mg estetrolu jednowodnego u kobiet z prawidłową czynnością wątroby, łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha), umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Wyniki pokazują, że wartości C max i AUCinf dla estetrolu były odpowiednio ~1,7-krotnie i ~1,1-krotnie większe u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby; odpowiednio ~1,9-krotnie i ~1-krotnie większe u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby oraz odpowiednio ~5,4-krotnie i ~1,9-krotnie większe u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.

Drospirenon

Wchłanianie

Drospirenon jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Po przyjęciu produktu leczniczego Drovelis, wartość C max wynosząca około 48,7 ng/ml zostaje osiągnięta po około 1-3 godzinach po wielokrotnym podaniu leku. Biodostępność wynosi od 76 do 85%. Ogólnoustrojowa ekspozycja na drospirenon jest niezależna od posiłku spożytego w porze przypadającej na przyjęcia tabletki.

Dystrybucja

Drospirenon wiąże się z albuminami w surowicy i nie wiąże się z SHBG ani CBG. Tylko 3 5% całkowitego stężenia substancji czynnej w surowicy występuje jako wolny steroid. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolizm

Drospirenon jest silnie metabolizowany po podaniu doustnym. Główne metabolity w osoczu występują w postaci kwasu drospirenonu, wytwarzane są przez otwarcie pierścienia laktonu i 4,5 dihydrodrospirenon-3-siarczanu, powstałego w wyniku redukcji, a następnie siarczanowania. Drospirenon podlega również metabolizmowi na drodze utleniania, który jest katalizowany przez CYP3A4.

Eliminacja

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Drovelis stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji obserwuje się po około 34 godzinach. Współczynnik klirensu metabolicznego drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon jest wydalany tylko w ilościach śladowych w niezmienionej postaci. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku 1,2 do 1,4. t 1/2 wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Stężenie drospirenonu w osoczu nie wykazało istotnego odchylenia od proporcjonalnej zależności od dawki w zakresie dawek 3-15 mg, po podaniu pojedynczej dawki, jak również w stanie stacjonarnym.

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny osiąga się po 10 dniach. C max drospirenonu wynosi około 48,7 ng/ml i jest osiągane po około 1-3 godzinach po podaniu dawki. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym w okresie 24 godzin wynosi około 22 ng/ml. Kumulacja leku jest bardzo ograniczona, a wartość dobowego pola pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym jest o 80% większa niż po podaniu pojedynczej dawki.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu przeprowadzonym z drospirenonem podawanym doustnie w monoterapii w dawce 3 mg przez 14 dni, stężenia drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CLcr)=50-80 ml/min) były porównywalne do stężeń u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Stężenie drospirenonu w surowicy było średnio o 37% wyższe u kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr=30-50 ml/min) w porównaniu z pacjentkami z prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki klirens drospirenonu (CL/F) po podaniu doustnym zmniejszył się o około 50% u ochotniczek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z ochotniczkami z prawidłową czynnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Stężenia (C trough) w stanie stacjonarnym pozostają stabilne w cyklach i są podobne u dorosłych i młodzieży.

Inne szczególne grupy pacjentów

Grupy etniczne Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce estetrolu i drospirenonu pomiędzy kobietami z Japonii a kobietami rasy kaukaskiej po przyjęciu pojedynczej dawki produktu leczniczego Drovelis.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym estetrolu, drospirenonu w monoterapii lub w skojarzeniu były zgodne z oczekiwanym działaniem estrogennym i gestagennym.

U małp po wielokrotnym podaniu skojarzenia leków, przy ekspozycjach przekraczających standardowe dawki u osób przyjmujących Drovelis (~27-krotność dla estetrolu i ~3,5-krotność dla drospirenonu), obserwowano komorowe zmiany histologiczne bez skutków klinicznych.

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone z zastosowaniem estetrolu u szczurów i królików wykazały oddziaływanie toksyczne na zarodek i płód u zwierząt, przy ekspozycjach istotnych klinicznie; skutki prawdopodobnie zależne od działań uterotonicznych w zaawansowanej ciąży.

Nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani badań dotyczących działania rakotwórczego w tym skojarzeniu. Estetrol i drospirenon nie są uważane za genotoksyczne. Wiadomo jednak, że ze względu na swoje działanie hormonalne, steroidy płciowe mogą pobudzać rozwój pewnych tkanek i guzów zależnych od hormonów.

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania oceny ryzyka dla środowiska z udziałem drospirenonu wykazały, że drospirenon może stwarzać zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz punkt 6.6). Badania oceny ryzyka dla środowiska z zastosowaniem estetrolu, w tym rozszerzony test reprodukcji jednego pokolenia medaka (ryżanki japońskiej), wykazały, że przewidywane narażenie środowiska na estetrol nie będzie miało wpływu na ekosystem wodny.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 3 mg + 14,2 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty