Drospirenon

Progestagen; pochodna spironolaktonu. Strukturalny analog spironolaktonu o działaniu progestagennym z aktywnością przeciwmineralokortykosteroidową i antyandrogenną. W dawkach terapeutycznych wykazuje działanie antyandrogenne oraz niewielkie działanie przeciwmineralokortykosteroidowe; nie wykazuje działania estrogennego, glukokortykosteroidowego ani przeciwglukokortykosteroidowego. Dzięki tym właściwościom profil farmakologiczny jest zbliżony do naturalnego progesteronu. Efekt antykoncepcyjny: wynika głównie z hamowania owulacji. Silne działanie przeciwgonadotropinowe hamujące stymulację pęcherzyków jajnikowych i owulację poprzez supresję hormonu luteinizującego (LH). Dodatkowo wpływa na szyjkę macicy, zwiększając lepkość śluzu szyjkowego. Wywiera również działanie progestagenne na endometrium, które staje się cieńsze.

Antykoncepcja.

Podanie doustne. Jedna tabletka na dobę przez 28 kolejnych dni: przez pierwszych 24 dni jedna aktywna, biała tabletka na dobę, a przez kolejne 4 dni jedna zielona tabletka placebo. Tabletki przyjmuje się codziennie mniej więcej o tej samej porze, tak aby odstęp między kolejnymi dawkami wynosił zawsze 24 godziny; w kolejności wskazanej na blistrze. Następnie przyjmowanie ciągłe – kolejne opakowanie rozpoczyna się od razu po zakończeniu poprzedniego, bez przerwy w codziennym przyjmowaniu tabletek. Rozpoczęcie. Bez wcześniejszej antykoncepcji hormonalnej (w poprzednim miesiącu): rozpoczęcie w 1. dniu naturalnego cyklu (pierwszy dzień krwawienia miesiączkowego) – dodatkowa metoda antykoncepcyjna niekonieczna. Pierwszą tabletkę przyjmuje się w pierwszym dniu krwawienia miesiączkowego. Zmiana z innej antykoncepcji. Ze złożonej antykoncepcji hormonalnej (COC, system dopochwowy lub transdermalny): najlepiej następnego dnia po ostatniej aktywnej tabletce lub w dniu usunięcia systemu – bez dodatkowej metody. Alternatywnie nie później niż następnego dnia po zwykłej przerwie lub po tabletkach placebo, ale wówczas zaleca się dodatkową metodę mechaniczną przez pierwszych 7 dni. Z produktu zawierającego wyłącznie progestagen (minitabletki, wstrzyknięcie, implant, IUS): przejście w dowolnym dniu cyklu, rozpoczęcie następnego dnia, w ciągu 24 godzin od zakończenia stosowania tabletek progestagenowych. Przy implancie lub systemie domacicznym – w dniu ich usunięcia; przy postaci we wstrzyknięciu – w dniu należnego kolejnego wstrzyknięcia; we wszystkich tych przypadkach dodatkowa metoda niekonieczna. Po poronieniu/porodzie. Po poronieniu w pierwszym trymestrze: rozpoczęcie natychmiast – bez dodatkowej metody. Po porodzie lub poronieniu w drugim trymestrze: między 21. a 28. dniem; przy późniejszym rozpoczęciu (przed wystąpieniem krwawienia) należy wykluczyć ciążę i przez pierwszy tydzień stosować dodatkową metodę. Pominięcie tabletek. Opóźnienie pojedynczej tabletki do 24 godzin nie zmniejsza skuteczności – przyjąć ją niezwłocznie, kolejne o zwykłej porze. Opóźnienie białej aktywnej tabletki >24 godziny może zmniejszyć skuteczność – zaleca się metodę mechaniczną przez kolejnych 7 dni, przyjąć pominiętą tabletkę niezwłocznie (nawet dwie jednocześnie), kolejne o zwykłej porze. Przy pominięciu w trzecim tygodniu ryzyko jest znaczne z uwagi na zbliżającą się 4-dniową przerwę hormonalną; należy przyjąć ostatnią pominiętą tabletkę niezwłocznie, kontynuować aktywne o zwykłej porze i pominąć tabletki placebo, rozpoczynając aktywne z kolejnego blistra bez przerwy. Pominięcie tabletek placebo (zielonych) można zignorować. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Przy ciężkich zaburzeniach (wymioty, biegunka) wchłanianie może być niepełne – konieczna dodatkowa metoda antykoncepcyjna. Przy wymiotach w ciągu 3–4 godzin po przyjęciu należy jak najszybciej przyjąć nową tabletkę, w miarę możliwości w ciągu 24 godzin od zwykłej pory. Dzieci i młodzież. Skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono u kobiet w wieku rozrodczym; oczekuje się takich samych u nastolatek poniżej 18 lat po okresie dojrzewania i u kobiet w wieku 18 lat i starszych. Stosowanie przed wystąpieniem pierwszej miesiączki jest niewskazane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - obecna lub przebyta ciężka choroba wątroby, do czasu normalizacji parametrów czynności wątroby - ciężka lub ostra niewydolność nerek - rozpoznane lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od hormonów płciowych - krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie Ostrożnie: - niewydolność nerek z wyjściowym stężeniem potasu w górnej granicy normy, zwłaszcza z jednoczesnym stosowaniem leków oszczędzających potas - nadciśnienie tętnicze, ze względu na możliwe niewielkie zwiększenie ryzyka udaru mózgu - palenie tytoniu oraz starszy wiek jako czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i mózgowego - otyłość, przedłużone unieruchomienie, rozległy zabieg chirurgiczny lub poważny uraz jako czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - dodatni wywiad osobniczy lub rodzinny w kierunku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - okres dojrzewania i wczesnej dorosłości, gdy zmniejszenie stężenia estradiolu może wpływać na akrecję kości i szczytową masę kostną - zaburzenia czynności wątroby, w tym wystąpienie żółtaczki, ze względu na upośledzony metabolizm hormonów steroidowych - cukrzyca, ze szczególną obserwacją w pierwszych miesiącach oraz przy zmianach naczyniowych - skłonność do ostudy, zwłaszcza ostuda ciężarnych w wywiadzie, z unikaniem ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe - obniżony nastrój i depresja, będące czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych - dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - ryzyko ciąży pozamacicznej w razie braku miesiączki lub bólu w jamie brzusznej

Leki indukujące enzymy mikrosomalne mogą wchodzić w interakcje z drospirenonem, prowadząc do zwiększonego klirensu hormonów płciowych i powodując krwawienie międzymiesiączkowe i (lub) brak skuteczności antykoncepcyjnej. Indukcję enzymatyczną można zaobserwować już po kilku dniach leczenia, maksymalne nasilenie osiąga na ogół w ciągu kilku tygodni, a utrzymuje się przez około 4 tygodnie po zaprzestaniu stosowania induktora. Do induktorów zmniejszających skuteczność antykoncepcyjną należą: barbiturany, bozentan, karbamazepina, fenytoina, prymidon, ryfampicyna oraz leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV, takie jak rytonawir, newirapina i efawirenz, a prawdopodobnie także felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat oraz preparaty ziela dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Zmienny wpływ na klirens hormonów wykazują niektóre leki przeciwwirusowe: jednoczesne stosowanie z hormonami płciowymi wielu inhibitorów proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir), nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (np. newirapina, efawirenz) i (lub) leków stosowanych w zakażeniach HCV (np. boceprewir, telaprewir) może zwiększać lub zmniejszać stężenie progestagenów w osoczu, a efekt netto tych zmian może mieć znaczenie kliniczne. Znaczenie kliniczne interakcji z inhibitorami enzymów pozostaje nieznane; silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, antybiotyki makrolidowe (np. klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem oraz sok grejpfrutowy, mogą zwiększać stężenie progestagenów w osoczu. Wpływ na inne leki: hormonalne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm niektórych innych substancji czynnych, zwiększając (np. cyklosporyna) lub zmniejszając (np. lamotrygina) ich stężenia osoczowe i tkankowe. Progestageny mogą hamować metabolizm cyklosporyny, prowadząc do wzrostu jej stężenia w osoczu i ryzyka toksyczności. Induktory enzymatyczne, takie jak karbamazepina, gryzeofulwina, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna, mogą nasilać klirens progestagenów, co obniża skuteczność antykoncepcji progestagenowej i uzasadnia dodatkowe lub alternatywne metody zabezpieczenia. Ponieważ progestageny mogą wpływać na kontrolę glikemii, może być konieczna korekta dawki leków przeciwcukrzycowych. Ryzyko klinicznie istotnej interakcji samego drospirenonu jest małe – na podstawie badań in vitro oraz badań interakcji in vivo z omeprazolem, symwastatyną i midazolamem jako substratami znacznikowymi klinicznie istotna interakcja drospirenonu z substancjami metabolizowanymi za pośrednictwem cytochromu P450 jest mało prawdopodobna. Interakcje farmakodynamiczne wynikają z antymineralokortykoidowego działania drospirenonu i dotyczą gospodarki potasowej: drospirenon może nasilać działanie leków zwiększających stężenie potasu w surowicy, takich jak inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, antagoniści aldosteronu, diuretyki oszczędzające potas oraz NLPZ. Opublikowane dane nie wykazały znaczącego wpływu jednoczesnego stosowania u pacjentek bez niewydolności nerek drospirenonu i inhibitorów ACE lub NLPZ na stężenie potasu w surowicy. Natomiast nie badano jednoczesnego stosowania z antagonistami aldosteronu ani z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas – w takich przypadkach należy kontrolować stężenie potasu w surowicy podczas pierwszego cyklu leczenia. Ponadto drospirenon może obniżać ciśnienie tętnicze, co może wymagać korekty leczenia hipotensyjnego.

Najczęstsze w długoterminowych badaniach (>9 cykli): trądzik (3,8%), krwotok maciczny (2,9%), ból głowy (2,7%) oraz ból piersi (2,2%). Często: ból głowy; nudności; ból brzucha; trądzik; dyskomfort w obrębie piersi; krwotok maciczny; krwotok z dróg rodnych; bolesne miesiączkowanie; nieregularne miesiączki; zaburzenia libido; zaburzenia nastroju; zwiększona masa ciała. Niezbyt często: zakażenia pochwy; mięśniak gładki macicy; niedokrwistość; nadwrażliwość; zaburzenia apetytu; hiperkaliemia; objawy lękowe; depresja; obniżony nastrój; zawroty głowy; uderzenia gorąca; nadciśnienie tętnicze; wymioty; biegunka; zaparcie; nadmierne wypadanie włosów; nadmierna potliwość; wysypka; łojotok; świąd; zapalenie skóry; brak miesiączki; zaburzenia miesiączkowania; ból w miednicy; torbiel jajnika; suchość sromu i pochwy; wydzielina z pochwy; zmęczenie; obrzęki obwodowe. W badaniach diagnostycznych (niezbyt często): zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatyninowej we krwi; zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy; zwiększone stężenie triglicerydów we krwi. Rzadko: nietolerancja soczewek kontaktowych; wielomocz; torbiel piersi; dysplazja szyjki macicy; mlekotok; świąd sromu i pochwy; zmniejszona masa ciała. Ze względu na aktywność antymineralokortykoidową ryzyko hiperkaliemii, zwłaszcza u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz z niewydolnością kory nadnerczy – drospirenon nie powinien być stosowany u pacjentów z ryzykiem hiperkaliemii. Możliwe obniżenie ciśnienia tętniczego wskutek działania antymineralokortykoidowego, co może wymagać modyfikacji leczenia hipotensyjnego. Charakter działań niepożądanych progestagenu obejmuje też: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany apetytu lub masy ciała, zatrzymanie płynów, obrzęki, trądzik, ostudę (melasma), alergiczne wysypki skórne, pokrzywkę, depresję, zmiany w obrębie piersi, zmiany libido, wypadanie włosów, hirsutyzm, zmęczenie, senność lub bezsenność, gorączkę, ból głowy oraz zaburzenia cyklu miesiączkowego lub nieregularne krwawienia. Rzadko: reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne. Możliwe też zmiany w profilu lipidowym surowicy, a rzadko zaburzenia wyników prób wątrobowych i żółtaczka. W klasie tej opisywano również zdarzenia zakrzepowe i niedokrwienne u osób przyjmujących skojarzenie etynyloestradiolu z drospirenonem.

Przeciwwskazana w ciąży; w razie zajścia w ciążę w trakcie stosowania należy je przerwać. Badania epidemiologiczne nie wykazały zwiększonego ryzyka wad wrodzonych u dzieci kobiet stosujących drospirenon przed ciążą ani działania teratogennego przy nieumyślnym stosowaniu w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Na podstawie danych z badań na zwierzętach nie można wykluczyć działań niepożądanych wynikających z hormonalnych właściwości substancji czynnej. Laktacja: ograniczone – do mleka kobiecego przenikają niewielkie ilości drospirenonu.

Nie prowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne nie obserwowano takiego wpływu.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie i niemal całkowite; pokarm nie wpływa na wchłanianie. Cmax ok. 28 ng/ml po ok. 3–4 h od dawki pojedynczej. Biodostępność ok. 76%. Dystrybucja: wiązanie z albuminami osocza w 95–97%; brak wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) i globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Pozorna objętość dystrybucji ok. 4 l/kg. Metabolizm: szybki po podaniu doustnym. Dwa główne, farmakologicznie nieczynne metabolity osoczowe – kwasowa postać drospirenonu (z otwarcia pierścienia laktonowego) oraz 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu – powstają bez udziału cytochromu P450. Dodatkowo metabolizm oksydacyjny katalizowany przez CYP3A4. In vitro słabe do umiarkowanego hamowanie CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja: końcowy okres półtrwania 32 h (wg innych danych ok. 30–40 h). klirens metaboliczny w surowicy 1,5 ± 0,2 ml/min/kg; w postaci niezmienionej wydalany tylko w ilościach śladowych; metabolity wydalane z kałem i moczem w stosunku ok. 1,2 do 1,4. Kinetyka: w zakresie dawek 1–10 mg proporcjonalna do dawki. stan stacjonarny osiągany po ok. 7 dniach (Cmax ok. 40 ng/ml), z kumulacją o współczynniku ok. 2. Zaburzenia czynności nerek: u kobiet z łagodnymi zaburzeniami (CLcr 50–80 ml/min) stężenia w stanie stacjonarnym porównywalne z prawidłową czynnością nerek; przy umiarkowanych zaburzeniach (CLcr 30–50 ml/min) stężenia w surowicy średnio o 37% większe. dobrze tolerowany przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach, bez klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy. Ze względu na aktywność antymineralokortykoidową nie należy stosować u pacjentów z ryzykiem hiperkaliemii, m.in. z niewydolnością nerek lub wątroby albo niedoczynnością nadnerczy. Zaburzenia czynności wątroby: u kobiet z zaburzoną czynnością wątroby hormony steroidowe mogą być gorzej metabolizowane. przy umiarkowanych zaburzeniach klirens (CL/F) zmniejszony o ok. 50% wobec prawidłowej czynności wątroby, bez wpływu na różnice w stężeniu potasu w surowicy; nawet przy współistniejącej cukrzycy i jednoczesnym leczeniu spironolaktonem nie obserwowano wzrostu potasu powyżej górnej granicy normy. dobrze tolerowany przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha). Grupy etniczne: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki między kobietami z Japonii i rasy kaukaskiej.