DuoResp Spiromax
Proszek do inhalacji
Podmiot odpowiedzialny: Teva pharma b.v.
DuoResp Spiromax
Refundacja · Ryczałt
dopłata od 20,50 zł
Opakowania i refundacja
Dawka (160 mcg + 4,5 mcg)/dawkę inh.
CENwziewna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 inhalator 120 dawek | 121,23 zł | 93,89 zł | 30,54 zł | Ryczałt | DZSC | |
| 2 inhalatory 120 dawek | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 3 inhalatory 120 dawek | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Dawka (320 mcg + 9 mcg)/dawkę inh.
CENwziewna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 inhalator 60 dawek | 111,19 zł | 93,89 zł | 20,50 zł | Ryczałt | DZSC | |
| 2 inhalatory 60 dawek | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
| 3 inhalatory 60 dawek | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Każda dostarczona dawka (dawka opuszczająca ustnik) zawiera 160 mikrogramów budezonidu oraz 4,5 mikrograma formoterolu fumaranu dwuwodnego.
Odpowiada to dawce odmierzonej zawierającej 200 mikrogramów budezonidu i 6 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka zawiera około 5 miligramów laktozy (w postaci jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do inhalacji.
Biały proszek.
Astma
DuoResp Spiromax jest wskazany u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat) w regularnym leczeniu astmy, w którym właściwe jest stosowanie leczenia skojarzonego (wziewnego kortykosteroidu i długo działającego agonisty receptora β -adrenergicznego): 2
- u pacjentów z niedostateczną kontrolą wziewnymi kortykosteroidami i przyjmowanymi doraźnie wziewnymi krótko działającymi agonistami receptora β -adrenergicznego. 2 lub
- u pacjentów z odpowiednią już kontrolą zarówno wziewnymi kortykosteroidami, jak i długo działającymi agonistami receptora β -adrenergicznego. 2
POChP
Produkt DuoResp Spiromax jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku co najmniej 18 lat w leczeniu objawowym pacjentów z POChP z natężoną objętością wydechową pierwszosekundową (FEV 1) < 70% wartości należnej (po podaniu leku rozszerzającego oskrzela) i powtarzającymi się zaostrzeniami choroby w wywiadzie, u których występują znaczące objawy pomimo regularnego leczenia długo działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela.
Dawkowanie
Astma
DuoResp Spiromax nie jest przeznaczony do początkowego leczenia astmy.
DuoResp Spiromax nie jest właściwym lekiem dla pacjentów dorosłych lub młodzieży jedynie z łagodną postacią astmy.
Dawkę produktu DuoResp Spiromax ustala się indywidualnie i dostosowuje do ciężkości choroby. Należy to wziąć pod uwagę nie tylko w czasie rozpoczynania leczenia skojarzonego produktami leczniczymi, ale również podczas dostosowywania dawki podtrzymującej. Jeżeli u pacjenta jest konieczne zastosowanie skojarzenia leków w dawkach innych niż zawarte w inhalatorze, należy przepisać odpowiednie dawki agonistów receptora β2-adrenergicznego i (lub) kortykosteroidów podawanych za pomocą oddzielnych inhalatorów.
Jeżeli objawy astmy są kontrolowane, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktu DuoResp Spiromax. Lekarz przepisujący lek powinien regularnie oceniać stan pacjentów, aby dawka produktu DuoResp Spiromax pozostała optymalna. Dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów.
Kiedy właściwe jest zmniejszenie dawki do mniejszej niż dostępna w produkcie DuoResp Spiromax, konieczna jest zmiana produktu na inny, zawierający skojarzenie budezonidu i formoterolu fumaranu w ustalonych dawkach, ale z mniejszą dawką kortykosteroidu wziewnego. Po uzyskaniu długotrwałej kontroli objawów za pomocą najmniejszej zalecanej dawki, następnym krokiem może być próba zastosowania samego wziewnego kortykosteroidu.
Istnieją dwa sposoby leczenia z zastosowaniem produktu DuoResp Spiromax:
Leczenie podtrzymujące produktem DuoResp Spiromax: DuoResp Spiromax przyjmuje się regularnie w leczeniu podtrzymującym z oddzielnym, szybko działającym, wziewnym lekiem rozszerzającym oskrzela, stosowanym doraźnie.
Leczenie podtrzymujące i leczenie doraźne produktem DuoResp Spiromax: DuoResp Spiromax przyjmuje się regularnie w leczeniu podtrzymującym i w razie potrzeby w odpowiedzi na wystąpienie objawów.
Leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu DuoResp Spiromax
Pacjentom należy zalecić, aby zawsze mieli przy sobie oddzielny inhalator z szybko działającym lekiem rozszerzającym oskrzela do stosowania doraźnego.
Zalecane dawki:
Dorośli (w wieku co najmniej 18 lat): 1 do 2 inhalacji dwa razy na dobę. U niektórych pacjentów może być konieczne zastosowanie maksymalnie do 4 inhalacji dwa razy na dobę.
Młodzież (w wieku co najmniej 12 lat): 1 do 2 inhalacji dwa razy na dobę.
W normalnej praktyce, po osiągnięciu kontroli objawów podczas stosowania produktu dwa razy na dobę, zmniejszanie dawki do najmniejszej skutecznej dawki może polegać na podawaniu produktu DuoResp Spiromax raz na dobę, jeżeli w opinii lekarza do utrzymania kontroli konieczny jest długo działający lek rozszerzający oskrzela w połączeniu z wziewnym kortykosteroidem.
Zwiększone użycie oddzielnego, szybko działającego leku rozszerzającego oskrzela wskazuje na zaostrzenie choroby podstawowej i konieczna jest ponowna ocena leczenia astmy.
Leczenie podtrzymujące i leczenie doraźne z zastosowaniem produktu DuoResp Spiromax
Pacjenci przyjmują codziennie dawkę produktu DuoResp Spiromax i dodatkowo przyjmują DuoResp Spiromax w razie potrzeby, gdy wystąpią objawy. Pacjentom należy zalecić, aby zawsze mieli przy sobie DuoResp Spiromax do zastosowania doraźnie.
U pacjentów przyjmujących produkt DuoResp Spiromax jako leczenie doraźne lekarz powinien omówić z pacjentem zapobiegawcze stosowanie produktu DuoResp Spiromax w przypadku skurczu oskrzeli wywołanego alergenami lub wysiłkiem fizycznym; podczas zalecania stosowania należy wziąć pod uwagę jak często występuje konieczność leczenia. W przypadku częstej konieczności rozszerzenia oskrzeli bez odpowiadającej temu konieczności zwiększenia dawki wziewnych kortykosteroidów należy zastosować alternatywne leczenie doraźne.
Podtrzymujące i doraźne leczenie produktem DuoResp Spiromax należy w szczególności rozważyć u pacjentów:
- z niedostateczną kontrolą astmy, którzy często potrzebują doraźnego inhalatora;
- z przebytymi zaostrzeniami astmy, wymagającymi interwencji medycznej.
U pacjentów, którzy często przyjmują dużą liczbę inhalacji produktu DuoResp Spiromax doraźnie, konieczne jest dokładne monitorowanie zależnych od dawki działań niepożądanych.
Zalecane dawki:
Dorośli i młodzież (w wieku co najmniej 12 lat): Zalecana dawka podtrzymująca to 2 inhalacje na dobę, podawane w postaci jednej inhalacji rano i wieczorem albo w postaci 2 inhalacji rano lub wieczorem. Dla niektórych pacjentów odpowiednią dawką podtrzymującą mogą być 2 inhalacje dwa razy na dobę. W razie potrzeby pacjenci mogą przyjąć 1 dodatkową inhalację w razie wystąpienia objawów. Jeżeli po kilku minutach objawy utrzymują się, należy przyjąć dodatkową inhalację. Jednorazowo nie należy przyjmować więcej niż 6 inhalacji.
Zwykle nie jest konieczna całkowita dawka dobowa większa niż 8 inhalacji; jednakże przez ograniczony czas można przyjmować całkowite dawki dobowe do 12 inhalacji. Pacjentom przyjmującym więcej niż 8 inhalacji na dobę należy zdecydowanie zalecić zasięgnięcie porady lekarskiej. Należy ich ponownie zbadać i rozważyć leczenie podtrzymujące.
POChP
Zalecane dawki:
Dorośli (w wieku co najmniej 18 lat): 2 inhalacje dwa razy na dobę
Szczególne populacje pacjentów:
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Nie ma żadnych szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby
Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania skojarzenia budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonych dawkach u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Budezonid i formoterol są eliminowane głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, dlatego u pacjentów z ciężką marskością wątroby można oczekiwać zwiększonej ekspozycji.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu DuoResp Spiromax u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.
Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
Sposób podawania
Wyłącznie do podawania wziewnego.
Spiromax jest inhalatorem aktywowanym wdechem, co oznacza, że substancje czynne są dostarczane do dróg oddechowych wtedy, gdy pacjent wykonuje wdech przez ustnik. Wykazano, że pacjenci z umiarkowaną i ciężką postacią astmy są zdolni wytwarzać wartości przepływu wdechowego wystarczające do przyjęcia dawki leczniczej (patrz punkt 5.1).
W celu skutecznego leczenia, DuoResp Spiromax należy stosować prawidłowo. Dlatego pacjentom należy zalecić, aby uważnie przeczytali ulotkę dla pacjenta i postępowali zgodnie z instrukcjami stosowania podanymi w ulotce.
Zastosowanie produktu DuoResp Spiromax wymaga wykonania trzech kroków: otworzyć, wykonać wdech i zamknąć, które przedstawiono poniżej.
Otworzyć: Trzymać Spiromax tak, aby nasadka ustnika skierowana była ku dołowi i otworzyć nasadkę ustnika, odchylając ją w dół aż zostanie całkowicie otwarta w chwili usłyszenia kliknięcia.
Wykonać wdech: Umieścić ustnik między zębami, zamykając wargi wokół niego, nie gryźć ustnika inhalatora. Wykonać głęboki i mocny wdech przez ustnik. Wyjąć Spiromax z ust i wstrzymać oddech na 10 sekund lub tak długo, jak to możliwe, aby nie powodowało to uczucia dyskomfortu.
Zamknąć: Wykonać łagodny wydech i zamknąć nasadkę ustnika.
Ważne jest również, aby pacjentowi zalecić, by nie potrząsali inhalatorem przed użyciem i nie wykonywali wydechu przez Spiromax, jak również nie blokowali otworów wentylacyjnych, gdy przygotowują się do „Wykonania wdechu”.
Pacjentom należy również zalecić, aby wypłukali jamę ustną wodą po inhalacji leku (patrz punkt 4.4).
Pacjent podczas przyjmowania produktu DuoResp Spiromax może odczuwać smak spowodowany obecnością substancji pomocniczej, laktozy.
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Zalecenia dotyczące dawkowania Pacjentów powinien regularnie oceniać lekarz przepisujący lek, aby dawka produktu DuoResp Spiromax pozostawała optymalna. Dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów. Jeżeli objawy astmy są kontrolowane, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki DuoResp Spiromax. Kiedy właściwe jest zmniejszenie dawki do mniejszej od dostępnej dawki produktu DuoResp Spiromax, konieczna jest zmiana ustalonego skojarzenia budezonidu i formoterolu fumaranu na inne, zawierające mniejszą dawkę kortykosteroidu wziewnego.
Ważne jest regularne kontrolowanie pacjentów podczas zmniejszania dawki.
Pacjentom należy zalecić, aby zawsze mieli przy sobie inhalator z lekiem do stosowania doraźnie, DuoResp Spiromax (u pacjentów z astmą stosujących DuoResp Spiromax w leczeniu podtrzymującym i doraźnym) albo z oddzielnym szybko działającym lekiem rozszerzającym oskrzela (u pacjentów stosujących DuoResp Spiromax tylko w leczeniu podtrzymującym).
W razie przerywania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, a nie nagłe przerwanie stosowania produktu. Nie należy całkowicie odstawiać wziewnych kortykosteroidów, chyba że jest to tymczasowo konieczne do potwierdzenia rozpoznania astmy.
Pacjentom należy przypominać, aby przyjmowali dawkę podtrzymującą produktu DuoResp Spiromax przepisaną przez lekarza, nawet jeśli nie występują objawy. Nie badano zapobiegawczego stosowania produktu DuoResp Spiromax, np. przed wysiłkiem fizycznym. Doraźne inhalacje produktu DuoResp Spiromax należy wykonywać w razie wystąpienia objawów, ale nie są one przeznaczone do regularnego stosowania zapobiegawczego, np. przed wysiłkiem fizycznym. W przypadku częstej konieczności rozszerzenia oskrzeli bez odpowiadającej temu konieczności zwiększenia dawki wziewnych kortykosteroidów należy zastosować alternatywne leczenie doraźne.
Zaostrzenie choroby Podczas leczenia produktem DuoResp Spiromax mogą wystąpić ciężkie, związane z astmą działania niepożądane i zaostrzenia choroby. Pacjentów należy poprosić, aby kontynuowali leczenie, ale zgłosili się do lekarza w razie braku kontroli objawów astmy lub jej pogorszenia po rozpoczęciu stosowania produktem DuoResp Spiromax.
Jeżeli pacjent stwierdzi, że leczenie jest nieskuteczne albo jeżeli przekroczy największą zalecaną dawkę produktu DuoResp Spiromax, powinien zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.2). Nagłe i postępujące pogorszenie kontroli astmy lub POChP stanowi potencjalne zagrożenie dla życia i pacjenta należy wtedy poddać pilnej ocenie medycznej. W takiej sytuacji należy rozważyć konieczność intensywniejszej terapii kortykosteroidami, np. cykl leczenia kortykosteroidami doustnymi albo leczenie antybiotykami w razie wystąpienia infekcji.
Pacjenci nie powinni rozpoczynać stosowania produktu DuoResp Spiromax w czasie zaostrzenia choroby ani wtedy, kiedy astma znacznie się zaostrzy lub ulegnie ostremu pogorszeniu.
Działania ogólnoustrojowe
Podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, zwłaszcza w dużych dawkach przez długi okres, mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe. Te działania są znacznie mniej prawdopodobne podczas leczenia kortykosteroidami wziewnymi niż podczas leczenia kortykosteroidami doustnymi.
Do możliwych objawów ogólnoustrojowych należą: zespół Cushinga, wygląd twarzy charakterystyczny w zespole Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, opóźnienie wzrastania u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz rzadziej szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja (zwłaszcza u dzieci) (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia widzenia Zaburzenie widzenia może wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.
Wpływ na gęstość kości
Należy wziąć pod uwagę potencjalny wpływ na gęstość kości, szczególnie u pacjentów przyjmujących duże dawki przez dłuższe okresy, u których występują również czynniki ryzyka osteoporozy.
Długoterminowe badania z zastosowaniem wziewnego budezonidu w dobowych dawkach 800 mikrogramów (dawka odmierzona) u dorosłych nie wykazały znaczącego wpływu na gęstość mineralną kości. Nie ma informacji dotyczących wpływu preparatu złożonego ze stałych dawek budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w większych dawkach.
Czynność nadnerczy
Nie należy nagle przerywać leczenia uzupełniającego steroidami ogólnoustrojowymi lub wziewnym budezonidem.
Długotrwałe leczenie wziewnymi kortykosteroidami w dużych dawkach, w szczególności większych od dawek zalecanych, może spowodować klinicznie istotne zahamowanie czynności nadnerczy. Dlatego w okresach stresu, takich jak ciężkie infekcje lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, należy rozważyć dodatkowe podanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych. Szybkie zmniejszenie dawki steroidów może wywołać ostry przełom nadnerczowy. Objawy przedmiotowe i podmiotowe, które mogą wystąpić podczas ostrego przełomu nadnerczowego są zwykle niezbyt wyraźne, ale mogą to być: utrata łaknienia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty, zaburzenia świadomości, drgawki, niedociśnienie tętnicze i hipoglikemia.
Paradoksalny skurcz oskrzeli
Po przyjęciu dawki może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością. W razie wystąpienia u pacjenta paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać podawanie produktu DuoResp Spiromax, pacjenta należy zbadać i, jeśli konieczne, rozpocząć inne leczenie. Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działający wziewny lek rozszerzający oskrzela i należy od razu go leczyć (patrz punkt 4.8).
Zmiana z leczenia doustnego
W czasie zmiany na leczenie skojarzone produktem złożonym z ustalonych dawek budezonidu i formoterolu fumaranu należy zachować ostrożność, jeśli istnieje jakikolwiek powód, by przypuszczać, że czynność nadnerczy jest zaburzona w wyniku wcześniejszego leczenia steroidami o działaniu ogólnoustrojowym.
Korzyści z leczenia wziewnym budezonidem obejmują zwykle zminimalizowanie zapotrzebowania na steroidy doustne, ale u pacjentów, u których zmienia się leczenie ze steroidów doustnych, może nadal istnieć ryzyko zaburzenia czynności nadnerczy przez dłuższy okres. Po przerwaniu leczenia steroidami doustnymi powrót czynności nadnerczy do normy może zająć dużo czasu i dlatego u pacjentów stosujących steroidy doustne, u których zmienia się leczenie na budezonid wziewny, może istnieć ryzyko zaburzenia czynności nadnerczy przez dłuższy okres. W takich okolicznościach należy regularnie monitorować czynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA).
Podczas zmiany leczenia doustnego na leczenie produktem złożonym zawierającym budezonid i formoterolu fumaranu w ustalonych dawkach zwykle działanie ogólnoustrojowe steroidów jest słabsze, co może powodować wystąpienie objawów alergicznych lub zapalenia stawów, takich jak zapalenie błony śluzowej nosa, wyprysk oraz ból mięśni i stawów. W takiej sytuacji należy rozpocząć specjalne leczenie. Ogólnie niewystarczające działanie glikokortykosteroidów należy podejrzewać, jeżeli, w rzadkich przypadkach, wystąpią takie objawy, jak zmęczenie, ból głowy, nudności i wymioty. W takich przypadkach czasami konieczne jest tymczasowe zwiększenie dawki doustnych glikokortykosteroidów.
Infekcje jamy ustnej
W celu zminimalizowania ryzyka zakażenia drożdżakami Candida jamy ustnej i gardła, pacjenta należy poinstruować, aby po inhalacji dawki wypłukali jamę ustną wodą. W razie wystąpienia pleśniawek w jamie ustnej i gardle pacjent powinien również wypłukać jamę ustną wodą po każdej doraźnej inhalacji (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Zaleca się regularne monitorowanie wzrostu dzieci długotrwale leczonych wziewnymi kortykosteroidami. W przypadku spowolnienia wzrostu należy ponownie ocenić leczenie w celu zmniejszenia dawki wziewnego kortykosteroidu w miarę możliwości do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę astmy. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające z leczenia kortykosteroidami i możliwe ryzyko zahamowania wzrostu. Ponadto należy rozważyć skierowanie pacjenta do pediatry specjalisty chorób układu oddechowego.
Ograniczone dane z badań długoterminowych sugerują, że większość dzieci i młodzieży leczonych wziewnym budezonidem ostatecznie osiągnie wzrost docelowy w wieku dorosłym. Jednakże zaobserwowano początkowe niewielkie, lecz przemijające spowolnienie wzrostu (około 1 cm). Występuje to zwykle w pierwszym roku leczenia.
Pacjenci z POChP
Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania produktu DuoResp Spiromax u pacjentów z POChP, u których przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela wartość FEV 1 wynosiła >50% wartości należnej, a po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <70% wartości należnej (patrz punkt 5.1).
Zapalenie płuc U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach.
Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc.
Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Należy unikać jednoczesnego leczenia itrakonazolem, rytonawirem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, przerwa między podaniem wchodzących w interakcje produktów leczniczych powinna być jak najdłuższa. U pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4 nie zaleca się stosowania produktu złożonego z ustalonych dawek budezonidu i formoterolu fumaranu.
Ostrożność w przypadku szczególnych chorób
Skojarzenie budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonych dawkach należy podawać ostrożnie pacjentom z nadczynnością tarczycy, guzem chromochłonnym nadnerczy, cukrzycą, nieleczoną hipokaliemią, przerostową kardiomiopatią z zawężeniem drogi odpływu, idiopatycznym podzastawkowym zwężeniem aorty, ciężkim nadciśnieniem tętniczym, tętniakiem lub innymi ciężkimi chorobami układu krążenia, takimi jak niedokrwienna choroba serca, tachyarytmia lub ciężka niewydolność serca.
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wydłużonym odstępem QTc. Sam formoterol może powodować wydłużenie odstępu QTc.
Konieczność stosowania i dawkę wziewnych kortykosteroidów należy ponownie ocenić u pacjentów z aktywną lub nieaktywną gruźlicą płuc, zakażeniami grzybiczymi i wirusowymi dróg oddechowych.
U pacjentów z cukrzycą należy rozważyć konieczność dodatkowych kontroli stężenia glukozy we krwi.
Agoniści receptora β2-adrenergicznego
Potencjalnie ciężka hipokaliemia może być wynikiem stosowania dużych dawek agonistów receptora β -adrenergicznego. Jednoczesne leczenie agonistami receptora β -adrenergicznego i produktami 2 2 leczniczymi, które mogą wywołać hipokaliemię lub nasilać działanie hipokaliemiczne, np. pochodnymi ksantyny, steroidami i diuretykami, może nasilać hipokaliemiczne działanie agonisty receptora β 2-adrenergicznego.
Leczenie agonistami receptora β2-adrenergicznego może spowodować zwiększenie stężenia insuliny, wolnych kwasów tłuszczowych, glicerolu i ciał ketonowych we krwi.
Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z niestabilną astmą, którzy stosują zmienne dawki doraźnych leków rozszerzających oskrzela, u pacjentów z ostrą, ciężką astmą, gdyż związane z tym ryzyko może się zwiększyć wskutek niedotlenienia narządów i tkanek oraz w innych sytuacjach, w których ryzyko hipokaliemii jest zwiększone. W takich przypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi.
Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Interakcje farmakokinetyczne
Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon i inhibitory proteazy wirusa HIV) mogą znacznie zwiększać stężenie budezonidu w osoczu krwi i należy unikać ich równoczesnego stosowania. Jeżeli nie jest to możliwe, przerwa pomiędzy podaniem inhibitora i budezonidu powinna być jak najdłuższa (patrz punkt 4.4). U pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4 nie zaleca się leczenia podtrzymującego i leczenia doraźnego z zastosowaniem skojarzenia budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonych dawkach.
Silny inhibitor CYP3A4, ketokonazol, w dawce 200 mg raz na dobę zwiększał średnio sześciokrotnie stężenie w osoczu równocześnie podawanego doustnie budezonidu (pojedyncza dawka 3 mg). Kiedy ketokonazol podawano po 12 godzinach od podania budezonidu, stężenie zwiększało się średnio tylko trzykrotnie, co wskazuje, że rozdzielenie czasu podawania może zmniejszyć wzrost stężenia w osoczu krwi. Ograniczone dane na temat tej interakcji w przypadku dużych dawek wziewnego budezonidu wskazują na to, że może wystąpić znaczne zwiększenie stężeń w osoczu krwi (średnio czterokrotne), jeżeli itrakonazol w dawce 200 mg raz na dobę jest podawany równocześnie z wziewnym budezonidem (w pojedynczej dawce 1000 mikrogramów).
Spodziewane jest, że jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A, w tym produktów zawierających kobicystat, zwiększy ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów.
Interakcje farmakodynamiczne
Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub hamować działanie formoterolu. Dlatego skojarzenia budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonej dawce nie należy podawać jednocześnie z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), chyba że istnieją ważne powody uzasadniające ich zastosowanie.
Równoczesne leczenie chinidyną, dyzopiramidem, prokainamidem, fenotiazynami, lekami przeciwhistaminowymi (terfenadyna) i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi może wydłużyć odstęp QTc i zwiększyć ryzyko arytmii komorowych.
Ponadto L-Dopa, L-tyroksyna, oksytocyna i alkohol mogą zmniejszać tolerancję mięśnia sercowego na β2-sympatykomimetyki.
Równoczesne leczenie inhibitorami monoaminooksydazy, w tym produktami leczniczymi o podobnych właściwościach, takimi jak furazolidon i prokarbazyna, może wywołać reakcje nadciśnieniowe.
Istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca u pacjentów poddawanych równocześnie znieczuleniu węglowodorami halogenowymi.
Równoczesne stosowanie innych beta-adrenergicznych produktów leczniczych i przeciwcholinergicznych produktów leczniczych może mieć potencjalne dodatkowe działanie rozszerzające oskrzela.
Hipokaliemia może zwiększać skłonność do zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami nasercowymi.
Nie zaobserwowano interakcji budezonidu i formoterolu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu astmy.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Ciąża
Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu na ciążę leczenia skojarzeniem budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonych dawkach lub jednoczesnego leczenia formoterolem i budezonidem. Dane z badania dotyczącego rozwoju zarodka i płodu u szczurów nie wykazały żadnego dodatkowego wpływu wynikającego z zastosowania skojarzenia leków.
Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania formoterolu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach formoterol powodował działania niepożądane w badaniach dotyczących reprodukcji przy bardzo dużej ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.3).
Dane dotyczące około 2000 zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko teratogenne związane ze stosowaniem wziewnego budezonidu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że glikokortykosteroidy powodują wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). Nie wydaje się, aby było to istotne dla ludzi przyjmujących zalecane dawki.
W badaniach na zwierzętach stwierdzono również udział nadmiernych ilości glikokortykosteroidów w okresie prenatalnym w zwiększonym ryzyku wewnątrzmacicznego opóźnienia rozwoju, chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych oraz trwałych zmianach w gęstości receptorów glikokortykosteroidowych, obrocie neuroprzekaźników oraz w zachowaniu przy ekspozycjach poniżej teratogennego zakresu dawek.
Leczenie skojarzeniem budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonych dawkach należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę budezonidu konieczną do zapewnienia odpowiedniej kontroli astmy.
Karmienie piersią
Budezonid przenika do mleka ludzkiego. Jednakże w dawkach terapeutycznych nie należy oczekiwać żadnego wpływu na karmione piersią dziecko. Nie wiadomo, czy formoterol przenika do mleka kobiecego. U szczurów wykryto niewielkie ilości formoterolu w mleku samicy. Podawanie skojarzenia budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonych dawkach kobietom karmiącym piersią należy wziąć pod uwagę tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla dziecka.
Płodność
Nie ma dostępnych danych dotyczących potencjalnego wpływu budezonidu na płodność. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały niewielkie zmniejszenie płodności u samców szczurów po ekspozycji ogólnoustrojowej na duże dawki formoterolu (patrz punkt 5.3).
DuoResp Spiromax nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Posumowanie profilu bezpieczeństwa
DuoResp Spiromax zawiera zarówno budezonid, jak i formoterol, dlatego mogą wystąpić takie same działania niepożądane, które zgłaszano dla tych substancji. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych podczas równoczesnego podawania obydwu substancji. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są farmakologicznie przewidywalne działania niepożądane leczenia agonistami receptora β2-adrenergicznego, takie jak drżenie i kołatanie serca. Mają one łagodne nasilenie i zwykle ustępują w ciągu kilku dni leczenia. W trwającym 3 lata badaniu klinicznym z zastosowaniem budezonidu w POChP, zasinienia na skórze i zapalenie płuc występowały z częstością odpowiednio 10% i 6% w porównaniu z 4% i 3% w grupie przyjmującej placebo (odpowiednio p < 0,001 oraz p < 0,01).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane, które były związane ze stosowaniem budezonidu lub formoterolu, przedstawiono poniżej i wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość | Działania niepożądane |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Często | Zakażenia drożdżakamCiandida jamó⁵stnej gardłaI zapalenie płuc (u pacjentów z POChP) |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Rzadko | Natychmiastowe i opóźnione reakcje nadwrażliwości, np. wysypka, pokrzywka, świąd, zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna |
|---|---|---|
| Zaburzenia endokrynologiczne | Bardzo rzadko | Zespół Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, opóźnienie wzrastania, zmniejszenie gęstości mineralnej kości |
| waburzenia metabol odżywiania | iRzzamdkuo | Hipokaliemia |
| Bardzo rzadko | Hiperglikemia | |
| Zaburzenia psychiczne | Niezbyt często | Agresjap,obudzenie psóchoruch,olwęke, zaburzenia snu |
| Bardzo rzadko | Depresja, zmiany w zachowaniu (głównie u dzieciF | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często | Ból głowy, drżenie |
| Niezbyt często | Zawroty głowy | |
| Bardzo rzadko | waburzenia smaku | |
| waburzenia oka | Bardzozadko | Zaćma i jaskra |
| Niezbyt często | Nieostre widze(npiatrez także punkt Q.4.) | |
| waburzenia serca | Często | Kołatanie serca |
| Niezbyt często | Tachókardia | |
| ozadko | waburzenia róstercmau,pKigotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa, skurcdzeodatkowe | |
| Bardzo rzadko | Dusznica bolesna. Wydłużenie odstępu QTc | |
| waburzenia naczynio | Bweardzo rzadko | Zmiany ciśnienia krwi |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Często | Łagodne podrażnienie gardła, kaszel, dysfoniaI⁷ tómchrypka |
| ozadko | pkurcz oskrzeli | |
| Bardzo rzadko | maradokssakulrnycz oskrzeli | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Niezbyt często | Nudności |
| waburzeniakóró⁴ podskórnej | kNaniekzibyt często | Zasinienia |
| Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej | Niezbyt często | Skurcze mięśni |
Opis wybranych działań niepożądanych
Zakażenie drożdżakami Candida jamy ustnej i gardła spowodowane jest osadzaniem się substancji czynnej. Zalecenie pacjentom płukania jamy ustnej wodą po każdej dawce zminimalizuje to ryzyko. Zakażenie drożdżakami Candida jamy ustnej i gardła zwykle reaguje na miejscowe leczenie przeciwgrzybicze bez konieczności odstawienia kortykosteroidu wziewnego. W razie wystąpienia pleśniawek w jamie ustnej i gardle pacjent powinien również wypłukać jamę ustną wodą po każdej doraźnej inhalacji.
Bardzo rzadko, rzadziej niż u 1 osoby na 10 000, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością po przyjęciu dawki. Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela i należy od razu go leczyć. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu DuoResp Spiromax, ocenić stan pacjenta i, jeśli konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.4).
Mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe wziewnych kortykosteroidów, zwłaszcza jeśli są one stosowane w dużych dawkach przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest dużo mniej prawdopodobne niż podczas stosowania doustnych kortykosteroidów. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą: zespół Cushinga, wygląd twarzy charakterystyczny w zespole Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra. Może również wystąpić zwiększona podatności na infekcje oraz zaburzenie zdolności przystosowania się do stresu. Działania zależą prawdopodobnie od dawki, czasu ekspozycji, ekspozycji na przyjmowane jednocześnie lub wcześniej steroidy oraz od indywidualnej wrażliwości.
Leczenie agonistami receptora β2-adrenergicznego może spowodować zwiększenie stężenia insuliny, wolnych kwasów tłuszczowych, glicerolu i ciał ketonowych we krwi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
formoterolu prawdopodobnie doprowadzi do wystąpienia objawów typowych dla agonistów receptora β2-adrenergicznego: drżenie, ból głowy, kołatanie serca. Objawy zgłaszane w pojedynczych przypadkach to: tachykardia, hiperglikemia, hipokaliemia, wydłużenie odstępu QTc, arytmia, nudności i wymioty. Wskazane może być leczenie objawowe i podtrzymujące. Dawka 90 mikrogramów podawana w ciągu trzech godzin pacjentom z ostrą obturacją oskrzeli nie powodowała żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa.
Nie oczekuje się, że ostre przedawkowanie budezonidu, nawet w nadmiernych dawkach, będzie stanowić jakikolwiek problem kliniczny. Podczas długotrwałego stosowania nadmiernych dawek mogą wystąpić ogólnoustrojowe działania glikokortykosteroidów, takie jak hiperkortycyzm i zahamowanie czynności nadnerczy.
W razie konieczności przerwania leczenia produktem DuoResp Spiromax z powodu przedawkowania jednego ze składników, formoterolu, należy zapewnić leczenie odpowiednim kortykosteroidem wziewnym.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne i inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych.
Kod ATC: R03AK07
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne
DuoResp Spiromax zawiera formoterol i budezonid, które mają różne sposoby działania i wykazują wzajemne działanie zmniejszające zaostrzenia astmy. Specyficzne właściwości budezonidu i formoterolu pozwalają na stosowanie w skojarzeniu do leczenia podtrzymującego i doraźnego albo do leczenia podtrzymującego astmy.
Budezonid
Budezonid jest glikokortykosteroidem, który podany wziewnie wykazuje zależne od dawki działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych, co powoduje zmniejszenie nasilenia objawów i mniej zaostrzeń astmy. Wziewny budezonid powoduje lżejsze działania niepożądane niż kortykosteroidy ogólnoustrojowe. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidów nie jest znany.
Formoterol
Formoterol jest selektywnym agonistą receptora β2-adrenergicznego, który podany wziewnie powoduje szybkie i długo działające rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Działanie rozszerzające oskrzela zależy od dawki i występuje w ciągu 1 do 3 minut. Czas trwania działania wynosi co najmniej 12 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Astma
Leczenie podtrzymujące budezonidem i formoterolem
Badania kliniczne z udziałem osób dorosłych wykazały, że dodanie formoterolu do budezonidu łagodzi objawy astmy i poprawia czynność płuc oraz zmniejsza zaostrzenia choroby.
W dwóch trwających 12 tygodni badaniach wpływ budezonidu z formoterolu na czynność płuc był taki sam jak budezonidu i formoterolu stosowanych oddzielnie i był większy niż samego budezonidu. We wszystkich grupach leczenia stosowano w razie potrzeby krótko działającego agonistę receptora β2-adrenergicznego. Nie zaobserwowano oznak osłabienia działania przeciwastmatycznego z upływem czasu.
Leczenie podtrzymujące i doraźne budezonidem i formoterolem
Do 5 prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań klinicznych włączono łącznie 12 076 pacjentów z astmą (4447 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące i doraźne z zastosowaniem budezonidu i formoterolu) na okres od 6 do 12 miesięcy. U pacjentów musiały występować objawy choroby mimo stosowania glikokortykosteroidów wziewnych.
Leczenie podtrzymujące i doraźne z zastosowaniem budezonidu i formoterolu powodowało statystycznie i klinicznie znaczące zmniejszenie liczby ciężkich zaostrzeń choroby we wszystkich porównaniach we wszystkich tych 5 badaniach. Dotyczyło to między innymi porównania stosowania budezonidu i formoterolu w większych dawkach podtrzymujących z terbutaliną jako lekiem stosowanym doraźnie (badanie 735) oraz stosowania budezonidu i formoterolu w takiej samej dawce podtrzymującej z formoterolem albo terbutaliną jako lekiem stosowanym doraźnie (badanie 734) (patrz tabela poniżej). W badaniu 735 czynność płuc, kontrola objawów i zużycie leku stosowanego doraźnie były podobne we wszystkich grupach leczenia. W badaniu 734 kontrola objawów i zużycie leku stosowanego doraźnie były zmniejszone, a czynność płuc uległa poprawie w porównaniu z obydwoma leczeniami porównawczymi. W 5 badaniach razem, pacjenci otrzymujący budezonid i formoterol w leczeniu podtrzymującym i doraźnym nie stosowali, przeciętnie, żadnych inhalacji łagodzących objawy, przez 57% dni leczenia. Nie zauważono oznak rozwoju tolerancji z upływem czasu.
Przegląd ciężkich zaostrzeń choroby w badaniach klinicznych
| Nr badania Czas trwania | Grupy leczenia | N | Ciężkie Zda - rze nia | zaostrzeniaa Zdarzeń/ pacjent-rok |
|---|---|---|---|---|
| Badanáe 735 6 mie sięcy | Budezonid i formoterolu fumaran dwuwodny 160/4,5 µg dwa razy na dobę ⬠wrazpieotrzebó | N103 | N25 | 0,23b |
| Budezonid i formoterolu fumarana dwuwodny 320/9 µg dwa razy na dobę + terbutalina 0,4 mg w razie potrzeby | 1099 | 173 | 0,32 | |
| Salmaterol i flutykazon 2 x 25/125 µg dwa razy na dobę + terbutalina 0,4 mg w razie potrzeby | 1119 | 208 | 0,38 | |
| Badanie 734 12 mie sięcy | Budezonid i formoterolu fumaran dwuwodny 160/4,5 µg dwa razy na dobę ⬠wrazpieotrzebó | N107 | N94 | 0,19b |
| Budezonid i formoterolu fumaran dwuwodny 160/4,5 µg dwa razy na dobę + formoterol 4,5 µg w razie potrzeby | 1137 | 296 | 0,29 | |
| Budezonid i formoterolu fumaran dwuwodny 160/4,5 µg dwa razy na dobę + terbutalina 0,4 mg w razie potrzeby | 1138 | 377 | 0,37 |
a Hospitalizacja/leczenie w szpitalnym oddziale ratunkowym lub leczenie steroidami doustnymi b Zmniejszenie częstości zaostrzeń choroby jest statystycznie istotne (wartość p < 0,01) dla obydwu porównań
Porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u młodzieży i dorosłych wykazano w 6 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących 5 wyżej wymienionych badań i dodatkowe badanie, w którym stosowano większą dawkę podtrzymującą 160/4,5 mikrograma w dwóch inhalacjach dwa razy na dobę. Oceny te były oparte na łącznie 14 385 pacjentach z astmą, wśród których 1847 należało do populacji młodzieży. Liczba pacjentów należących do populacji młodzieży, którzy przyjmowali więcej niż 8 inhalacji przez co najmniej jeden dzień w ramach terapii podtrzymującej i doraźnej budezonidem i formoterolem, była ograniczona, a taki sposób stosowania był rzadki.
W 2 innych badaniach z udziałem pacjentów, którzy musieli skontaktować się z lekarzem z powodu ostrych objawów astmy, budezonid i formoterol powodował szybkie i skuteczne złagodzenie zwężenia oskrzeli, podobne do salbutomolu i formoterolu.
POChP
W dwóch trwających 12 miesięcy badaniach oceniano wpływ na czynność płuc i częstość zaostrzeń choroby (zdefiniowanych jako cykle podawania steroidów doustnych i (lub) antybiotyków i (lub) hospitalizacji) u pacjentów z ciężką postacią POChP. Mediana dla wartości FEV1 podczas włączenia do badań wynosiła 36% wartości należnej. Średnia liczba zaostrzeń w ciągu jednego roku (zdefiniowana jak powyżej) była znacznie mniejsza w przypadku budezonidu i formoterolu w porównaniu z leczeniem samym formoterolem lub placebo (średnia wartość 1,4 w porównaniu z wartością 1,8-1,9 w grupie placebo i formoterolu). Średnia liczba dni, w czasie których pacjent przyjmował doustne kortykosteroidy, w okresie tych 12 miesięcy była nieznacznie mniejsza w grupie przyjmującej budezonid i formoterol (7-8 dni/pacjenta/rok w porównaniu z 11-12 i 9-12 dniami w grupach odpowiednio z placebo i formoterolem). Pod względem zmiany parametrów czynności płuc, takich jak wartość FEV1, skojarzenie budezonidu i formoterolu nie było lepsze od leczenia samym formoterolem.
Szczytowy przepływ wdechowy przez aparat Spiromax
Przeprowadzono randomizowane, prowadzone metodą otwartej próby badanie z placebo z udziałem dzieci i młodzieży z astmą (w wieku 6 do 17 lat), osób dorosłych z astmą (w wieku 18 do 45 lat), osób dorosłych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP - w wieku > 50 lat) oraz zdrowych ochotników (w wieku 18 do 45 lat) w celu oceny szczytowego przepływu wdechowego (PIFR) oraz innych związanych z inhalacją parametrów po inhalacji wykonanej aparatem Spiromax (zawierającym placebo) w porównaniu z inhalacją wykonaną już dostępnym na rynku inhalatorem proszkowym zawierającym wielu dawek suchego proszku (zawierającym placebo). W tych grupach uczestników oceniano również wpływ szczegółowego szkolenia dotyczącego techniki inhalacji suchego proszku na szybkość i objętość inhalacji. Dane z badania wskazują, że niezależnie od wieku i ciężkości choroby zasadniczej, dzieci, młodzież i osoby dorosłe z astmą, jak również pacjenci z POChP, były zdolne osiągnąć przepływy wdechowe za pomocą aparatu Spiromax podobne do tych uzyskiwanych za pomocą dostępnych na rynku inhalatorów proszkowych z wieloma dawkami suchego proszku. Średnie wartości PIFR osiągane przez pacjentów z astmą lub POChP wynosiły ponad 60 l/min, co stanowi wartość przepływu, przy której obydwa badane aparaty mogą dostarczyć do płuc porównywalne ilości leku. U bardzo niewielu pacjentów wartości PIFR wynosiły poniżej 40 l/min; wydaje się, że przypadki, gdy wartości PIFR wynosiły mniej niż 40 l/min, nie są zależne od wieku lub stopnia ciężkości choroby.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Wykazano, że skojarzenie ustalonych dawek budezonidu i formoterolu oraz odpowiednie produkty zawierające jedną substancję czynną są biorównoważne pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej odpowiednio na budezonid i formoterol. Mimo to zaobserwowano niewielkie zwiększenie hamowania czynności nadnerczy po podaniu produktu złożonego, w porównaniu z produktami zawierającymi jedną substancję czynną. Uważa się, że ta różnica nie ma żadnego wpływu na bezpieczeństwo kliniczne.
Nie ma dowodów na interakcje farmakokinetyczne pomiędzy budezonidem i formoterolem.
Parametry farmakokinetyczne dla odpowiednich substancji były porównywalne po podaniu budezonidu i formoterolu w postaci pojedynczych produktów lub produktu złożonego. Dla budezonidu wartość AUC była nieznacznie większa, wchłanianie szybsze, a maksymalne stężenie w osoczu krwi większe po podaniu skojarzenia leków w ustalonych dawkach. Dla formoterolu maksymalne stężenie w osoczu krwi było podobne po podaniu produktu złożonego. Wziewny budezonid jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu krwi występuje w ciągu 30 minut po inhalacji. W badaniach średnia depozycja budezonidu w płucach po inhalacji leku za pomocą inhalatora proszkowego wynosi od 32% do 44% dostarczonej dawki. Ogólnoustrojowa biodostępność wynosi w przybliżeniu 49% podanej dawki. U dzieci w wieku od 6 do 16 lat, depozycja leku w płucach mieściła się w takim samym zakresie jak u osób dorosłych po podaniu takiej samej dawki. Nie oznaczono uzyskanych stężeń w osoczu krwi.
Wziewny formoterol jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu krwi występuje w ciągu 10 minut po inhalacji. W badaniach średnia depozycja formoterolu w płucach po inhalacji za pomocą inhalatora proszkowego wynosi od 28% do 49% dostarczonej dawki. Ogólnoustrojowa biodostępność wynosi około 61% dostarczonej dawki.
Dystrybucja
Wiązanie z białkami osocza wynosi około 50% w przypadku formoterolu oraz 90% w przypadku budezonidu. Objętość dystrybucji wynosi około 4 l/kg dla formoterolu oraz 3 l/kg dla budezonidu. Formoterol jest inaktywowany w reakcjach sprzęgania (powstają aktywne O-demetylowane i deformylowane metabolity, ale zauważa się je głównie jako nieaktywne produkty sprzęgania). Budezonid podlega w dużym stopniu (około 90%) biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę do metabolitów o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów, 6-beta-hydroksy-budezonidu i 16-alfa-hydroksy prednizolonu jest mniejsza niż 1% tej odnoszącej się do budezonidu. Nie ma oznak jakichkolwiek interakcji metabolicznych ani jakichkolwiek reakcji między formoterolem i budezonidem.
Eliminacja
Większa część dawki formoterolu jest przekształcana w wyniku metabolizmu wątrobowego, a następnie wydalana przez nerki. Po inhalacji 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane w postaci niezmetabolizowanej w moczu. Formoterol ma duży klirens ogólnoustrojowy (około 1,4 l/min), a końcowy okres półtrwania eliminacji wynosi średnio 17 godzin.
Budezonid jest eliminowany w wyniku metabolizmu katalizowanego głównie przez enzym CYP3A4. Metabolity budezonidu są wydalane w takiej postaci lub w postaci sprzężonej w moczu. Tylko niewielkie ilości niezmienionego budezonidu wykryto w moczu. Budezonid ma duży klirens ogólnoustrojowy (około 1,2 l/min), zaś okres półtrwania eliminacji z osocza krwi po podaniu dożylnym wynosi średnio 4 godziny.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Farmakokinetyka budezonidu lub formoterolu u dzieci i pacjentów z niewydolnością nerek nie jest znana. U pacjentów z chorobą wątroby ekspozycja na budezonid i formoterol może być zwiększona.
Profil farmakokinetyczny produktu DuoResp Spiromax
W badaniach nad farmakokinetyką z blokadą węglową i bez blokady węglem aktywowanym DuoResp Spiromax oceniano, porównując go z alternatywnym i dopuszczonym do obrotu produktem wziewnym stanowiącym skojarzenie ustalonych dawek takich samych substancji czynnych, budezonidu i formoterolu i wykazano, że jest on równoważny zarówno pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej (bezpieczeństwo), jak i depozycji w płucach (skuteczność).
Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ogólnoustrojowa na budezonid i formoterol wykazuje liniową zależność z zastosowaną dawką.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność zaobserwowana w badaniach prowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem budezonidu i formoterolu, podawanych w skojarzeniu lub oddzielnie, była związana ze zwiększonym działaniem farmakologicznym.
W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt wykazano, że kortykosteroidy, takie jak budezonid, powodują wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, wady rozwojowe kośćca). Jednakże wydaje się, że wyniki badań na zwierzętach nie mają istotnego znaczenia dla ludzi stosujących zalecane dawki. Badania dotyczące reprodukcji u zwierząt z zastosowaniem formoterolu wykazały nieco zmniejszoną płodność u samców szczurów po dużych ekspozycjach ogólnoustrojowych oraz straty w implantacji, jak również zmniejszoną wczesną przeżywalność po urodzeniu i mniejszą urodzeniową masę ciała po znacznie większych ekspozycjach ogólnoustrojowych niż te osiągane w warunkach klinicznych. Jednakże wydaje się, że te wyniki badań prowadzonych na zwierzętach nie mają istotnego znaczenia dla ludzi.
6.1 Substancje pomocnicze
Laktoza jednowodna (zawierająca białka mleka).
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
Po otwarciu opakowania foliowego: 6 miesięcy
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C Zamykać nasadkę ustnika po wyjęciu z opakowania foliowego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Inhalator jest biały i ma półprzezroczysta nasadkę ustnika w kolorze czerwonego wina. Części inhalatora mające kontakt z lekiem i błoną śluzową są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS), polietylenu (PE) oraz polipropylenu (PP). Każdy inhalator zawiera 120 dawek i jest zawinięty w foliowe opakowanie.
Opakowanie zawiera 1, 2 lub 3 inhalatory.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Teva Pharma B.V. Swensweg 5, 2031GA Haarlem Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/14/920/001 EU/1/14/920/002 EU/1/14/920/003
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 kwietnia 2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8 kwietnia 2019
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
Każda dostarczona dawka (dawka opuszczająca ustnik) zawiera 320 mikrogramów budezonidu oraz 9 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego.
Odpowiada to dawce odmierzonej zawierającej 400 mikrogramów budezonidu i 12 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka zawiera około 10 miligramów laktozy (w postaci jednowodnej)
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do inhalacji.
Biały proszek.
Astma
DuoResp Spiromax jest wskazany u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat) w regularnym leczeniu astmy, w którym właściwe jest stosowanie leczenia skojarzonego (wziewnego kortykosteroidu i długo działającego agonisty receptora β 2-adrenergicznego):
- u pacjentów z niedostateczną kontrolą wziewnymi kortykosteroidami i przyjmowanymi doraźnie wziewnymi krótko działającymi agonistami receptora β2-adrenergicznego. lub
- u pacjentów z odpowiednią już kontrolą zarówno wziewnymi kortykosteroidami, jak i długo działającymi agonistami receptora β -adrenergicznego. 2
POChP
Produkt DuoResp Spiromax jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku co najmniej 18 lat w leczeniu objawowym pacjentów z POChP z natężoną objętością wydechową pierwszosekundową (FEV1) < 70% wartości należnej (po podaniu leku rozszerzającego oskrzela) i powtarzającymi się zaostrzeniami choroby w wywiadzie, u których występują znaczące objawy pomimo regularnego leczenia długo działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela.
Dawkowanie
Astma
DuoResp Spiromax nie jest przeznaczony do początkowego leczenia astmy.
DuoResp Spiromax nie jest właściwym lekiem dla pacjentów dorosłych lub młodzieży jedynie z łagodną postacią astmy.
Dawkę produktu DuoResp Spiromax ustala się indywidualnie i dostosowuje do ciężkości choroby. Należy to wziąć pod uwagę nie tylko w czasie rozpoczynania leczenia skojarzonego produktami leczniczymi, ale również podczas dostosowywania dawki podtrzymującej. Jeżeli u pacjenta jest konieczne zastosowanie skojarzenia leków w dawkach innych niż zawarte w inhalatorze, należy przepisać odpowiednie dawki agonistów receptora β2-adrenergicznego i (lub) kortykosteroidów podawanych za pomocą oddzielnych inhalatorów.
Jeżeli objawy astmy są kontrolowane, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktu DuoResp Spiromax. Lekarz przepisujący lek powinien regularnie oceniać stan pacjentów aby dawka produktu DuoResp Spiromax pozostała optymalna. Dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów.
Kiedy właściwe jest zmniejszenie dawki do mniejszej niż dostępna w produkcie DuoResp Spiromax, konieczna jest zmiana produktu na inny, zawierający skojarzenie budezonidu i formoterolu fumaranu w ustalonych dawkach, ale z mniejszą dawką kortykosteroidu wziewnego. Po uzyskaniu długotrwałej kontroli objawów za pomocą najmniejszej zalecanej dawki, następnym krokiem może być próba zastosowania samego wziewnego kortykosteroidu.
Pacjentom należy zalecić, aby zawsze mieli przy sobie oddzielny inhalator z, szybko działającym lekiem rozszerzającym oskrzela do stosowania doraźnego.
Zalecane dawki:
Dorośli (w wieku co najmniej 18 lat): 1 inhalacja dwa razy na dobę. U niektórych pacjentów może być konieczne zastosowanie maksymalnie do 2 inhalacji dwa razy na dobę.
Młodzież (w wieku co najmniej 12 lat): 1 inhalacja dwa razy na dobę.
Lekarz przepisujący lek powinien regularnie oceniać stan pacjentów, aby dawka produktu DuoResp Spiromax pozostała optymalna. Dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów. Po uzyskaniu długotrwałej kontroli objawów za pomocą najmniejszego zalecanego dawkowania, następnym krokiem może być próba zastosowania samego wziewnego kortykosteroidu.
W normalnej praktyce, po osiągnięciu kontroli objawów podczas stosowania produktu dwa razy na dobę, zmniejszanie dawki do najmniejszej skutecznej dawki może polegać na podawaniu produktu DuoResp Spiromax raz na dobę, jeżeli w opinii lekarza do utrzymania kontroli konieczny jest długo działający lek rozszerzający oskrzela.
Zwiększone użycie oddzielnego, szybko działającego leku rozszerzającego oskrzela wskazuje na zaostrzenie choroby podstawowej i konieczna jest ponowna ocena leczenia astmy.
DuoResp Spiromax 320 mikrogramów/9,0 mikrogramów należy stosować wyłącznie w leczeniu podtrzymującym. Dostępny jest produkt DuoResp Spiromax w mniejszej mocy przeznaczony do leczenia podtrzymującego i doraźnego.
POChP
Zalecane dawki:
Dorośli (w wieku co najmniej 18 lat): 1 inhalacja dwa razy na dobę
Szczególne populacje pacjentów:
Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)
Nie ma żadnych szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby
Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania skojarzenia budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonych dawkach u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Budezonid i formoterol są eliminowane głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, dlatego u pacjentów z ciężką marskością wątroby można oczekiwać zwiększonej ekspozycji.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu DuoResp Spiromax u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.
Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
Sposób podawania
Wyłącznie do podawania wziewnego.
Spiromax jest inhalatorem aktywowanym wdechem, co oznacza, że substancje czynne są dostarczane do dróg oddechowych wtedy, gdy pacjent wykonuje wdech przez ustnik. Wykazano, że pacjenci z umiarkowaną i ciężką postacią astmy są zdolni wytwarzać wartości przepływu wdechowego wystarczające do przyjęcia dawki leczniczej (patrz punkt 5.1).
W celu skutecznego leczenia, DuoResp Spiromax należy stosować prawidłowo. Dlatego pacjentom należy zalecić, aby uważne przeczytali ulotkę dla pacjenta i postępowali zgodnie z instrukcjami stosowania podanymi w ulotce. Zastosowanie produktu DuoResp Spiromax wymaga wykonania trzech kroków: otworzyć, wykonać wdech i zamknąć, które przedstawiono poniżej.
Otworzyć: Trzymać Spiromax tak, aby nasadka ustnika skierowana była ku dołowi i otworzyć nasadkę ustnika, odchylając ją w dół aż zostanie całkowicie otwarta w chwili usłyszenia kliknięcia.
Wykonać wdech: Umieścić ustnik między zębami, zamykając wargi wokół niego, nie gryźć ustnika inhalatora. Wykonać głęboki i mocny wdech przez ustnik. Wyjąć Spiromax z ust i wstrzymać oddech na 10 sekund lub tak długo, jak możliwe, aby nie powodowało to uczucia dyskomfortu.
Zamknąć: Wykonać łagodny wydech i zamknąć nasadkę ustnika
Ważne jest również, aby pacjentowi zalecić, by nie potrząsali inhalatorem przed użyciem i nie wykonywali wydechu przez Spiromax, jak również nie blokowali otworów wentylacyjnych, gdy przygotowują się do „Wykonania wdechu”.
Pacjentom należy również zalecić, aby wypłukali jamę ustną wodą po inhalacji leku (patrz punkt 4.4).
Pacjent podczas używania produktu DuoResp Spiromax może odczuwać smak spowodowany obecnością substancji pomocniczej laktozy.
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Zalecenia dotyczące dawkowania Pacjentów powinien regularnie oceniać lekarz przepisujący lek, aby dawka produktu DuoResp Spiromax pozostawała optymalna. Dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów. Jeżeli objawy astmy są kontrolowane, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki DuoResp Spiromax. Kiedy właściwe jest zmniejszenie dawki do mniejszej od dostępnej dawki produktuDuoResp Spiromax, konieczna jest zmiana ustalonego skojarzenia budezonidu i formoterolu fumaranu na inne, zawierające mniejszą dawkę kortykosteroidu wziewnego.
Ważne jest regularne kontrolowanie pacjentów podczas zmniejszania dawki. Pacjentom należy zalecić, aby zawsze mieli przy sobie inhalator z lekiem do stosowania doraźnie, DuoResp Spiromax (u pacjentów z astmą stosujących DuoResp Spiromax w leczeniu podtrzymującym i doraźnym) albo z oddzielnym szybko działającym lekiem rozszerzającym oskrzela (u pacjentów stosujących DuoResp Spiromax tylko w leczeniu podtrzymującym).
W razie przerywania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, a nie nagłe przerwanie stosowania produktu.
Pacjentom należy przypominać, aby przyjmowali dawkę podtrzymującą produktu DuoResp Spiromax przepisaną przez lekarza, nawet jeśli nie występują objawy. Nie badano zapobiegawczego stosowania produktu DuoResp Spiromax, np. przed wysiłkiem fizycznym. Doraźne inhalacje produktu DuoResp Spiromax należy wykonywać w razie wystąpienia objawów, ale nie są one przeznaczone do regularnego stosowania zapobiegawczego, np. przed wysiłkiem fizycznym. W przypadku częstej konieczności rozszerzenia oskrzeli bez odpowiadającej temu konieczności zwiększenia dawki wziewnych kortykosteroidów należy zastosować alternatywne leczenie doraźne.
Zaostrzenie choroby Podczas leczenia produktem DuoResp Spiromax mogą wystąpić ciężkie, związane z astmą działania niepożądane i zaostrzenia choroby. Pacjentów należy poprosić, aby kontynuowali leczenie, ale zgłosili się do lekarza w razie braku kontroli objawów astmy lub jej pogorszenia po rozpoczęciu stosowania produktem DuoResp Spiromax.
Jeżeli pacjent stwierdzi, że leczenie jest nieskuteczne albo jeżeli przekroczy największą zalecaną dawkę produktu DuoResp Spiromax, powinien zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.2). Nagłe i postępujące pogorszenie kontroli astmy lub POChP stanowi potencjalne zagrożenie dla życia i pacjenta należy wtedy poddać pilnej ocenie medycznej. W takiej sytuacji należy rozważyć konieczność intensywniejszej terapii kortykosteroidami, np. cykl leczenia kortykosteroidami doustnymi albo leczenie antybiotykami w razie wystąpienia infekcji.
Pacjenci nie powinni rozpoczynać stosowania produktu DuoResp Spiromax w czasie zaostrzenia choroby ani wtedy, kiedy astma znacznie się zaostrzy lub ulegnie ostremu pogorszeniu.
Działania ogólnoustrojowe
Podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych, zwłaszcza w dużych dawkach przez długi okres, mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe. Te działania są znacznie mniej prawdopodobne podczas leczenia kortykosteroidami wziewnymi niż podczas leczenia kortykosteroidami doustnymi.
Do możliwych objawów ogólnoustrojowych należą: zespół Cushinga, wygląd twarzy charakterystyczny w zespole Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, opóźnienie wzrastania u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz rzadziej szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia snu, niepokój, depresja lub agresja (zwłaszcza u dzieci) (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia widzenia Zaburzenie widzenia może wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.
Wpływ na gęstość kości
Należy wziąć pod uwagę potencjalny wpływ na gęstość kości, szczególnie u pacjentów przyjmujących duże dawki przez dłuższe okresy, u których występują również czynniki ryzyka osteoporozy.
Długoterminowe badania z stosowaniem wziewnego budezonidu w dobowych dawkach 800 mikrogramów (dawka odmierzona) u dorosłych nie wykazały znaczącego wpływu na gęstość mineralną kości. Nie ma informacji dotyczących wpływu preparatu złożonego ze stałych dawek budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w większych dawkach.
Czynność nadnerczy
Nie należy nagle przerywać leczenia uzupełniającego steroidami ogólnoustrojowymi lub wziewnym budezonidem.
Długotrwałe leczenie wziewnymi kortykosteroidami w dużych dawkach, w szczególności większych od dawek zalecanych, może spowodować klinicznie istotne zahamowanie czynności nadnerczy. Dlatego w okresach stresu, takich jak ciężkie infekcje lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, należy rozważyć dodatkowe podanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych. Szybkie zmniejszenie dawki steroidów może wywołać ostry przełom nadnerczowy. Objawy przedmiotowe i podmiotowe, które mogą wystąpić podczas ostrego przełomu nadnerczowego są zwykle niezbyt wyraźne, ale mogą to być: utrata łaknienia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty, zaburzenia świadomości, drgawki, niedociśnienie tętnicze i hipoglikemia.
Paradoksalny skurcz oskrzeli
Po przyjęciu dawki może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z nagłym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością. W razie wystąpienia u pacjenta paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać podawanie produktu DuoResp Spiromax, pacjenta należy zbadać i, jeśli konieczne, rozpocząć inne leczenie. Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działający wziewny lek rozszerzający oskrzela i należy od razu go leczyć (patrz punkt 4.8).
Zmiana z leczenia doustnego
W czasie zmiany na leczenie skojarzone produktem złożonym z ustalonych dawek budezonidu i formoterolu fumaranu należy zachować ostrożność, jeśli istnieje jakikolwiek powód, by przypuszczać, że czynność nadnerczy jest zaburzona w wyniku wcześniejszego leczenia steroidami o działaniu ogólnoustrojowym.
Korzyści z leczenia wziewnym budezonidem obejmują zwykle zminimalizowanie zapotrzebowania na steroidy doustne, ale u pacjentów, u których zmienia się leczenie ze steroidów doustnych, może nadal istnieć ryzyko zaburzenia czynności nadnerczy przez dłuższy okres. Po przerwaniu leczenia steroidami doustnymi powrót czynności nadnerczy do normy może zająć dużo czasu i dlatego u pacjentów stosujących steroidy doustne, u których zmienia się leczenie na budezonid wziewny, może istnieć ryzyko zaburzenia czynności nadnerczy przez dłuższy okres. W takich okolicznościach należy regularnie monitorować czynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA).
Podczas zmiany leczenia doustnego na leczenie produktem złożonym zawierającym budezonid i formoterolu fumaranu w ustalonych dawkach zwykle działanie ogólnoustrojowe steroidów jest słabsze, co może powodować wystąpienie objawów alergicznych lub zapalenia stawów, takich jak zapalenie błony śluzowej nosa, wyprysk oraz ból mięśni i stawów. W takiej sytuacji należy rozpocząć specjalne leczenie. Ogólnie niewystarczające działanie glikokortykosteroidów należy podejrzewać, jeżeli, w rzadkich przypadkach, wystąpią takie objawy, jak zmęczenie, ból głowy, nudności i wymioty. W takich przypadkach czasami konieczne jest tymczasowe zwiększenie dawki doustnych glikokortykosteroidów.
Infekcje jamy ustnej
W celu zminimalizowania ryzyka zakażenia drożdżakami Candida jamy ustnej i gardła, pacjenta należy poinstruować, aby po inhalacji dawki wypłukali jamę ustną wodą. W razie wystąpienia pleśniawek w jamie ustnej i gardle pacjent powinien również wypłukać jamę ustną wodą po każdej doraźnej inhalacji (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Zaleca się regularne monitorowanie wzrostu dzieci długotrwale leczonych wziewnymi kortykosteroidami. W przypadku spowolnienia wzrostu należy ponownie ocenić leczenie w celu zmniejszenia dawki wziewnego kortykosteroidu w miarę możliwości do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę astmy. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające z leczenia kortykosteroidami i możliwe ryzyko zahamowania wzrostu. Ponadto należy rozważyć skierowanie pacjenta do pediatry specjalisty chorób układu oddechowego.
Ograniczone dane z badań długoterminowych sugerują, że większość dzieci i młodzieży leczonych wziewnym budezonidem ostatecznie osiągnie wzrost docelowy w wieku dorosłym. Jednakże zaobserwowano początkowe niewielkie, lecz przemijające spowolnienie wzrostu (około 1 cm). Występuje to zwykle w pierwszym roku leczenia.
Pacjenci z POChP
Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania produktu DuoResp Spiromax u pacjentów z POChP, u których przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela wartość FEV1 wynosiła >50% wartości należnej, a po podaniu leku rozszerzającego oskrzela <70% wartości należnej (patrz punkt 5.1).
Zapalenie płuc U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach.
Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc.
Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Należy unikać jednoczesnego leczenia itrakonazolem, rytonawirem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, przerwa pomiędzy podawaniem wchodzących w interakcje produktów leczniczych powinna być jak najdłuższa. U pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4 nie zaleca się stosowania produktu złożonego z ustalonych dawek budezonidu i formoterolu fumaranu.
Ostrożność w przypadku szczególnych chorób
Skojarzenie budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonych dawkach należy podawać ostrożnie pacjentom z nadczynnością tarczycy, guzem chromochłonnym nadnerczy, cukrzycą, nieleczoną hipokaliemią, przerostową kardiomiopatią z zawężeniem drogi odpływu, idiopatycznym podzastawkowym zwężeniem aorty, ciężkim nadciśnieniem tętniczym, tętniakiem lub innymi ciężkimi chorobami układu krążenia, takimi jak niedokrwienna choroba serca, tachyarytmia lub ciężka niewydolność serca.
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wydłużonym odstępem QTc. Sam formoterol może powodować wydłużenie odstępu QTc.
Konieczność stosowania i dawkę wziewnych kortykosteroidów należy ponownie ocenić u pacjentów z aktywną lub nieaktywną gruźlicą płuc, zakażeniami grzybiczymi i wirusowymi dróg oddechowych.
U pacjentów z cukrzycą należy rozważyć konieczność dodatkowych kontroli stężenia glukozy we krwi.
Agoniści receptora β -adrenergicznego 2
Potencjalnie ciężka hipokaliemia może być wynikiem stosowania dużych dawek agonistów receptora β2-adrenergicznego. Jednoczesne leczenie agonistami receptora β2-adrenergicznego i produktami leczniczymi, które mogą wywołać hipokaliemię lub nasilać działanie hipokaliemiczne, np. pochodnymi ksantyny, steroidami i diuretykami, może nasilać hipokaliemiczne działanie agonisty receptora β 2-adrenergicznego.
Leczenie agonistami receptora β 2-adrenergicznego może spowodować zwiększenie stężenia insuliny, wolnych kwasów tłuszczowych, glicerolu i ciał ketonowych we krwi.
Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z niestabilną astmą, którzy stosują zmienne dawki doraźnych leków rozszerzających oskrzela, u pacjentów z ostrą, ciężką astmą, gdyż związane z tym ryzyko może się zwiększyć wskutek niedotlenienia narządów i tkanek oraz w innych sytuacjach, w których ryzyko hipokaliemii jest zwiększone. W takich przypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi.
Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Interakcje farmakokinetyczne
Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worikonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon i inhibitory proteazy wirusa HIV) mogą znacznie zwiększać stężenie budezonidu w osoczu krwi i należy unikać ich równoczesnego stosowania. Jeżeli nie jest to możliwe, przerwa pomiędzy podaniem inhibitora i budezonidu powinna być jak najdłuższa (patrz punkt 4.4).
Silny inhibitor CYP3A4 ketokonazol, w dawce 200 mg raz na dobę zwiększał średnio sześciokrotnie stężenie w osoczu równocześnie podawanego doustnie budezonidu (pojedyncza dawka 3 mg). Kiedy ketokonazol podawano po 12 godzinach od podania budezonidu, stężenie zwiększało się średnio tylko trzykrotnie, co wskazuje, że rozdzielenie czasu podawania może zmniejszyć wzrost stężenia w osoczu krwi. Ograniczone dane na temat tej interakcji w przypadku dużych dawek wziewnego budezonidu wskazują na to, że może wystąpić znaczne zwiększenie stężeń w osoczu krwi (średnio czterokrotne), jeżeli itrakonazol w dawce 200 mg raz na dobę jest podawany równocześnie z wziewnym budezonidem (w pojedynczej dawce 1000 mikrogramów).
Spodziewane jest, że jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A, w tym produktów zawierających kobicystat, zwiększy ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków, chyba że korzyść przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów.
Interakcje farmakodynamiczne
Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub hamować działanie formoterolu. Dlatego skojarzenia budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonej dawce nie należy podawać jednocześnie z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), chyba że istnieją ważne powody uzasadniające ich zastosowanie.
Równoczesne leczenie chinidyną, dyzopiramidem, prokainamidem, fenotiazynami, lekami przeciwhistaminowymi (terfenadyna) i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi może wydłużyć odstęp QTc i zwiększyć ryzyko arytmii komorowych.
Ponadto L-Dopa, L-tyroksyna, oksytocyna i alkohol mogą zmniejszać tolerancję mięśnia sercowego na β2-sympatykomimetyki.
Równoczesne leczenie inhibitorami monoaminooksydazy, w tym produktami leczniczymi o podobnych właściwościach, takimi jak furazolidon i prokarbazyna, może wywołać reakcje nadciśnieniowe.
Istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca u pacjentów poddawanych równocześnie znieczuleniu węglowodorami halogenowymi.
Równoczesne stosowanie innych beta-adrenergicznych produktów leczniczych i przeciwcholinergicznych produktów leczniczych może mieć potencjalne dodatkowe działanie rozszerzające oskrzela.
Hipokaliemia może zwiększać skłonność do zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami nasercowymi.
Nie zaobserwowano interakcji budezonidu i formoterolu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu astmy.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Ciąża
Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu na ciążę leczenia skojarzeniem budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonych dawkach lub jednoczesnego leczenia formoterolem i budezonidem. Dane z badania dotyczącego rozwoju zarodka i płodu u szczurów nie wykazały żadnego dodatkowego wpływu wynikającego z zastosowania skojarzenia leków.
Nie ma wystarczających danych stosowania formoterolu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach, formoterol powodował działania niepożądane w badaniach dotyczących reprodukcji przy bardzo dużej ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.3).
Dane dotyczące około 2000 zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko teratogenne związane ze stosowaniem wziewnego budezonidu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że glikokortykosteroidy powodują wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). Nie wydaje się, aby było to istotne dla ludzi przyjmujących zalecane dawki.
W badaniach na zwierzętach stwierdzono również udział nadmiernych ilości glikokortykosteroidów w okresie prenatalnym w zwiększonym ryzyku wewnątrzmacicznego opóźnienia rozwoju, chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych oraz trwałych zmianach w gęstości receptorów glikokortykosteroidowych, obrocie neuroprzekaźników oraz w zachowaniu przy ekspozycjach poniżej teratogennego zakresu dawek.
Leczenie skojarzeniem budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonych dawkach należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę budezonidu konieczną do zapewnienia odpowiedniej kontroli astmy.
Karmienie piersią
Budezonid przenika do mleka ludzkiego. Jednakże w dawkach terapeutycznych nie należy oczekiwać żadnego wpływu na karmione piersią dziecko. Nie wiadomo, czy formoterol przenika do mleka kobiecego. U szczurów wykryto niewielkie ilości formoterolu w mleku samicy. Podawanie skojarzenia budezonidu i formoterolu fumaranu dwuwodnego w ustalonych dawkach kobietom karmiącym piersią należy wziąć pod uwagę tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla dziecka.
Płodność
Nie ma dostępnych danych dotyczących potencjalnego wpływu budezonidu na płodność. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały niewielkie zmniejszenie płodności u samców szczurów po ekspozycji ogólnoustrojowej na duże dawki formoterolu (patrz punkt 5.3).
DuoResp Spiromax nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
DuoResp Spiromax zawiera zarówno budezonid, jak i formoterol, dlatego mogą wystąpić takie same działania niepożądane, które zgłaszano dla tych substancji. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych podczas równoczesnego podawania obydwu substancji. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są farmakologicznie przewidywalne działania niepożądane leczenia agonistami receptora β2-adrenergicznego, takie jak drżenie i kołatanie serca. Mają one łagodne nasilenie i zwykle ustępują w ciągu kilku dni leczenia. W trwającym 3 lata badaniu klinicznym z zastosowaniem budezonidu w POChP, zasinienia na skórze i zapalenie płuc występowały z częstością odpowiednio 10% i 6% w porównaniu z 4% i 3% w grupie przyjmującej placebo (odpowiednio p < 0,001 oraz p < 0,01).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane, które były związane ze stosowaniem budezonidu lub formoterolu przedstawiono poniżej i wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość | Działania niepożądane |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Często | Zakażenia drożdżakamCiandida jamó⁵stnej gardła, zapalenpiłuec (u pacjentów z POChP) |
| Zaburzenia układu immunologicznego | ozadko | Natychmiastowe i opóźnione reakcje nadwrażliwości, np. wysypka, pokrzywka, świąd, zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna |
| Zaburzenia endokrynologiczne | Bardzo rzadko | Zespół Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, opóźnienie wzrastania, zmniejszenie gęstości mineralnej kości |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Rzadko | Hipokaliemia |
| Bardzo rzadko | Hiperglikemia | |
| Zaburzenia psychiczne | Niezbyt często | Agresja, pobudzenie psychoruchowe, niepokój, zaburzenia snu |
| Bardzo rzadko | Depresja, zmiany w zachowaniu (głównie u dzieci) | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często | Ból głowy, drżenie |
| Niezbyt często | Zawroty głowy | |
| Bardzo rzadko | waburzenia smaku | |
| waburzenia oka | Bardzozadko | Zaćma i jaskra |
| Niezbyt często | Nieostre widzenie (patrz także punkt Q.4.) | |
| waburzenia serca | Często | Kołatanie serca |
| Niezbyt często | Tachókardia | |
| ozadko | waburzeniaseyrtcmau,pKigotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa, skurcdzeodatkowe | |
| Bardzo rzadko | Dusznica bolesna. Wydłużenie odstępu QTc | |
| waburzenia naczynio | Bweardzo rzadko | Zmiany ciśnienia krwi |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Często | Łagodne podrażnienie gardła, kaszel, dysfoniaI⁷ tómchrypka |
| ozadko | pkurcz oskrzeli | |
| Bardzo rzadko | maradoksalnó skurcz oskrzeli | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Niezbyt często | Nudności |
| waburzeniakóró⁴ podskórnej | kNaniekzibyt często | Zasinienia |
| Zaburzenia mięśniowoJ szkieletowe i tkanki łącznej | Niezbyt często | Skurcze mięśni |
Opis wybranych działań niepożądanych
Zakażenie drożdżakami Candida jamy ustnej i gardła spowodowane jest osadzaniem się substancji czynnej. Zalecenie pacjentom płukania jamy ustnej wodą po każdej dawce zminimalizuje to ryzyko. Zakażenie drożdżakami Candida jamy ustnej i gardła zwykle reaguje na miejscowe leczenie przeciwgrzybicze bez konieczności odstawienia kortykosteroidu wziewnego. W razie wystąpienia pleśniawek w jamie ustnej i gardle pacjent powinien również wypłukać jamę ustną wodą po każdej doraźnej inhalacji.
Bardzo rzadko, rzadziej niż u 1 osoby na 10 000, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i dusznością po przyjęciu dawki. Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela i należy od razu go leczyć. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu DuoResp Spiromax, ocenić stan pacjenta i, jeśli konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.4).
Mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe wziewnych kortykosteroidów, zwłaszcza jeśli są one stosowane w dużych dawkach przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest dużo mniej prawdopodobne niż podczas stosowania doustnych kortykosteroidów. Do możliwych działań ogólnoustrojowych należą: zespół Cushinga, wygląd twarzy charakterystyczny w zespole Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra. Może również wystąpić zwiększona podatności na infekcje oraz zaburzenie zdolności przystosowania się do stresu. Działania zależą prawdopodobnie od dawki, czasu ekspozycji, ekspozycji na przyjmowane jednocześnie lub wcześniej steroidy oraz od indywidualnej wrażliwości.
Leczenie agonistami receptora β2-adrenergicznego może spowodować zwiększenie stężenia insuliny, wolnych kwasów tłuszczowych, glicerolu i ciał ketonowych we krwi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
formoterolu prawdopodobnie doprowadzi do wystąpienia objawów typowych dla agonistów receptora β -adrenergicznego: drżenie, ból głowy, kołatanie serca. Objawy zgłaszane w 2 pojedynczych przypadkach to: tachykardia, hiperglikemia, hipokaliemia, wydłużenie odstępu QTc, arytmia, nudności i wymioty. Wskazane może być leczenie objawowe i podtrzymujące. Dawka 90 mikrogramów podawana w ciągu trzech godzin pacjentom z ostrą obturacją oskrzeli nie powodowała żadnych obaw dotyczących bezpieczeństwa.
Nie oczekuje się, że ostre przedawkowanie budezonidu, nawet w nadmiernych dawkach, będzie stanowić jakikolwiek problem kliniczny. Podczas długotrwałego stosowania nadmiernych dawek mogą wystąpić ogólnoustrojowe działania glikokortykosteroidów, takie jak hiperkortycyzm i zahamowanie czynności nadnerczy.
W razie konieczności przerwania leczenia produktem DuoResp Spiromax z powodu przedawkowania jednego ze składników, formoterolu, należy zapewnić leczenie odpowiednim kortykosteroidem wziewnym.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne i inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych.
Kod ATC: R03AK07
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne
DuoResp Spiromax zawiera formoterol i budezonid, które mają różne sposoby działania i wykazują wzajemne działanie zmniejszające zaostrzenia astmy.
Budezonid
Budezonid jest glikokortykosteroidem, który podany wziewnie wykazuje zależne od dawki działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych, co powoduje zmniejszenie nasilenia objawów i mniej zaostrzeń astmy. Wziewny budezonid powoduje lżejsze działania niepożądane niż kortykosteroidy ogólnoustrojowe. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidów nie jest znany.
Formoterol
Formoterol jest selektywnym agonistą receptora β2-adrenergicznego, który podany wziewnie powoduje szybkie i długo działające rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Działanie rozszerzające oskrzela zależy od dawki i występuje w ciągu 1 do 3 minut. Czas trwania działania wynosi co najmniej 12 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Terapia podtrzymująca budezonidem i formoterolem
Badania kliniczne z udziałem osób dorosłych wykazały, że dodanie formoterolu do budezonidu łagodzi objawy astmy i poprawia czynność płuc oraz zmniejsza zaostrzenia choroby.
W dwóch trwających 12 tygodni badaniach wpływ budezonidu z formoterolu na czynność płuc był taki sam jak budezonidu i formoterolu stosowanych oddzielnie, i był większy niż samego budezonidu. We wszystkich grupach leczenia stosowano w razie potrzeby krótko działającego agonistę receptora β2-adrenergicznego. Nie zaobserwowano oznak osłabienia działania przeciwastmatycznego z upływem czasu.
POChP
W dwóch trwających 12 miesięcy badaniach oceniano wpływ na czynność płuc i częstość zaostrzeń choroby (zdefiniowanych jako cykle podawania steroidów doustnych i (lub) antybiotyków i (lub) hospitalizacji) u pacjentów z ciężką postacią POChP. Mediana dla wartości FEV1 podczas włączenia do badań wynosiła 36% wartości należnej. Średnia liczba zaostrzeń w ciągu jednego roku (zdefiniowana jak powyższej) była znacznie mniejsza w przypadku budezonidu i formoterolu w porównaniu z leczeniem samym formoterolem lub placebo (średnia wartość 1,4 w porównaniu z wartością 1,8-1,9 w grupie placebo i formoterolu). Średnia liczba dni, w czasie których pacjent przyjmował doustne kortykosteroidy w okresie tych 12 miesięcy była nieznacznie mniejsza w grupie przyjmującej budezonid i formoterol (7-8 dni/pacjenta/rok w porównaniu z 11-12 i 9-12 dniami w grupach odpowiednio z placebo i formoterolem). Pod względem zmiany parametrów czynności płuc, takich jak wartość FEV1, skojarzenie budezonid i formoterolu nie było lepsze od leczenia samym formoterolem.
Szczytowy przepływ wdechowy przez aparat Spiromax
Przeprowadzono randomizowane, prowadzone metodą otwartej próby badanie z placebo z udziałem dzieci i młodzieży z astmą (w wieku 6 do 17 lat), osób dorosłych z astmą (w wieku 18 do 45 lat), osób dorosłych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP - w wieku > 50 lat) oraz zdrowych ochotników (w wieku 18 do 45 lat) w celu ocenienia szczytowego przepływu wdechowego (PIFR) oraz innych związanych z inhalacją parametrów po inhalacji wykonanej aparatem Spiromax (zawierającym placebo) w porównaniu z inhalacją wykonaną już dostępnym na rynku inhalatorem w proszkowym zawierającym wielu dawek suchego proszku (zawierającym placebo). W tych grupach uczestników oceniano również wpływ szczegółowego szkolenia dotyczącego techniki inhalacji suchego proszku na szybkość i objętość inhalacji. Dane badania wskazują, że niezależnie od wieku i ciężkości choroby zasadniczej, dzieci, młodzież i osoby dorosłe z astmą, jak również pacjenci z POChP, były zdolne osiągnąć przepływy wdechowe za pomocą aparatu Spiromax podobne do tych uzyskiwanych za pomocą dostępnych na rynku inhalatorów proszkowych z wieloma dawkami suchego proszku. Średnie wartości PIFR osiągane przez pacjentów z astmą lub POChP wynosiły ponad 60 l/min, co stanowi wartość przepływu, przy której obydwa badane aparaty mogą dostarczyć do płuc porównywalne ilości leku. U bardzo niewielu pacjentów, wartości PIFR wynosiły poniżej 40 l/min; wydaje się, że przypadki, gdy wartości PIFR wynosiły mniej niż 40 l/min nie są zależne od wieku lub stopienia ciężkości choroby.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Wykazano, że skojarzenie ustalonych dawek budezonidu i formoterolu oraz odpowiednie produkty zawierające jedną substancję czynną są biorównoważne pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej odpowiednio na budezonid i formoterol. Mimo to zaobserwowano niewielkie zwiększenie hamowania czynności nadnerczy po podaniu produktu złożonego, w porównaniu z produktami zawierającymi jedną substancję czynną. Uważa się, że ta różnica nie ma żadnego wpływu na bezpieczeństwo kliniczne.
Nie ma dowodów na interakcje farmakokinetyczne pomiędzy budezonidem i formoterolem.
Parametry farmakokinetyczne dla odpowiednich substancji były porównywalne po podaniu budezonidu i formoterolu w postaci pojedynczych produktów lub produktu złożonego. Dla budezonidu wartość AUC była nieznacznie większa, wchłanianie szybsze, a maksymalne stężenie w osoczu krwi większe po podaniu skojarzenia leków w ustalonych dawkach. Dla formoterolu maksymalne stężenie w osoczu krwi było podobne po podaniu produktu złożonego. Wziewny budezonid jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu krwi występuje w ciągu 30 minut po inhalacji. W badaniach średnia depozycja budezonidu w płucach po inhalacji leku za pomocą inhalatora proszkowego wynosi od 32% do 44% dostarczonej dawki. Ogólnoustrojowa biodostępność wynosi w przybliżeniu 49% podanej dawki. U dzieci w wieku od 6 do 16 lat, depozycja leku w płucach mieściła się w takim samym zakresie jak u osób dorosłych po podaniu takiej samej dawki. Nie oznaczono uzyskanych stężeń w osoczu krwi.
Wziewny formoterol jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu krwi występuje w ciągu 10 minut po inhalacji. W badaniach średnia depozycja formoterolu w płucach po inhalacji za pomocą inhalatora proszkowego wynosi od 28% do 49% dostarczonej dawki. Ogólnoustrojowa biodostępność wynosi około 61% dostarczonej dawki.
Dystrybucja
Wiązanie z białkami osocza wynosi około 50% w przypadku formoterolu oraz 90% w przypadku budezonidu. Objętość dystrybucji wynosi około 4 l/kg dla formoterolu oraz 3 l/kg dla budezonidu. Formoterol jest inaktywowany w reakcjach sprzęgania (powstają aktywne O-demetylowane i deformylowane metabolity, ale zauważa się je głównie jako nieaktywne produkty sprzęgania). Budezonid podlega w dużym stopniu (około 90%) biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę do metabolitów o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów, 6-beta-hydroksy-budezonidu i 16-alfa-hydroksy prednizolonu jest mniejsza niż 1% tej odnoszącej się do budezonidu. Nie ma oznak jakichkolwiek interakcji metabolicznych ani jakichkolwiek reakcji między formoterolem i budezonidem.
Eliminacja
Większa część dawki formoterolu jest przekształcana w wyniku metabolizmu wątrobowego, a następnie wydalana przez nerki. Po inhalacji 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane w postaci niezmetabolizowanej w moczu. Formoterol ma duży klirens ogólnoustrojowy (około 1,4 l/min), a końcowy okres półtrwania eliminacji wynosi średnio 17 godzin.
Budezonid jest eliminowany w wyniku metabolizmu katalizowanego głównie przez enzym CYP3A4. Metabolity budezonidu są wydalane w takiej postaci lub w postaci sprzężonej w moczu. Tylko niewielkie ilości niezmienionego budezonidu wykryto w moczu. Budezonid ma duży klirens ogólnoustrojowy (około 1,2 l/min), zaś okres półtrwania eliminacji z osocza krwi po podaniu dożylnym wynosi średnio 4 godziny.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Farmakokinetyka budezonidu lub formoterolu u dzieci i pacjentów z niewydolnością nerek nie jest znana. U pacjentów z chorobą wątroby ekspozycja na budezonid i formoterol może być zwiększona.
Profil farmakokinetyczny produktu DuoResp Spiromax
W badaniach nad farmakokinetyką z blokadą węglową i bez blokady węglem aktywowanym DuoResp Spiromax oceniano, porównując go z alternatywnym i dopuszczonym do obrotu produktem wziewnym stanowiącym skojarzenie ustalonych dawek, takich samych substancji czynnych, budezonidu i formoterolu, i wykazano, że jest on równoważny zarówno pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej (bezpieczeństwo), jak i depozycji w płucach (skuteczność).
Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ogólnoustrojowa na budezonid i formoterol wykazuje liniową zależność z zastosowaną dawką.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność zaobserwowana w badaniach prowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem budezonidu i formoterolu, podawanych w skojarzeniu lub oddzielnie, była związana ze zwiększonym działaniem farmakologicznym.
W badaniach dotyczących reprodukcji u zwierząt wykazano, że kortykosteroidy, takie jak budezonid, powodują wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, wady rozwojowe kośćca). Jednakże wydaje się, że wyniki badań na zwierzętach nie mają istotnego znaczenia dla ludzi stosujących zalecane dawki. Badania dotyczące reprodukcji u zwierząt z zastosowaniem formoterolu wykazały nieco zmniejszoną płodność u samców szczurów po dużych ekspozycjach ogólnoustrojowych oraz straty w implantacji, jak również zmniejszoną wczesną przeżywalność po urodzeniu i mniejszą urodzeniową masę ciała po znacznie większych ekspozycjach ogólnoustrojowych niż te osiągane w warunkach klinicznych. Jednakże wydaje się, że te wyniki badań prowadzonych na zwierzętach nie mają istotnego znaczenia dla ludzi.
6.1 Substancje pomocnicze
Laktoza jednowodna (zawierająca białka mleka)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
Po otwarciu opakowania foliowego: 6 miesięcy
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Zamykać nasadkę ustnika po wyjęciu z opakowania foliowego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Inhalator jest biały i ma półprzezroczysta nasadkę ustnika w kolorze czerwonego wina. Części inhalatora mające kontakt z lekiem i błoną śluzową są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS), polietylenu (PE) oraz polipropylenu (PP). Każdy inhalator zawiera 60 dawek i jest zawinięty w foliowe opakowanie.
Opakowanie zawiera 1, 2 lub 3 inhalatory.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Teva Pharma B.V. Swensweg 5, 2031GA Haarlem Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/14/920/004 EU/1/14/920/005 EU/1/14/920/006
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 kwietnia 2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8 kwietnia 2019
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.