Budezonid

Glikokortykosteroid o silnym miejscowym działaniu przeciwzapalnym; kod ATC m.in. R03BA02, R01AD05, A07EA06. Budezonid jest glikokortykosteroidem niezawierającym halogenów, wykazującym silne miejscowe działanie przeciwzapalne z niewielką liczbą działań ogólnoustrojowych. Działa przeciwzapalnie, przeciwalergicznie, przeciwwysiękowo i przeciwobrzękowo, z mniejszą częstością występowania i ciężkością działań niepożądanych niż w przypadku stosowania kortykosteroidów doustnych. Mechanizm na poziomie komórkowym: wiąże się z receptorami dla glikokortykosteroidów, tworząc kompleks działający jak czynnik transkrypcyjny – zmniejsza liczbę (regulacja w dół) mediatorów prozapalnych lub zwiększa liczbę (regulacja w górę) mediatorów przeciwzapalnych. Uznaje się, że w jednej komórce znajduje się około 10–100 genów reagujących na działanie steroidów. Za swoisty mechanizm uważa się indukcję specyficznych białek, np. makrokortyny; biosynteza tych białek wymaga czasu, co tłumaczy opóźnione wystąpienie pełnej skuteczności, a makrokortyna hamuje fosfolipazę A2 w przemianie kwasu arachidonowego, zapobiegając syntezie mediatorów zapalnych, takich jak leukotrieny. Zakres działania: kortykosteroidy hamują wiele rodzajów komórek (m.in. komórki tuczne, eozynofile, neutrofile, makrofagi i limfocyty) oraz mediatorów (m.in. histaminę, eikozanoidy, leukotrieny i cytokiny) uczestniczących w procesie zapalnym w przebiegu alergii. Zmniejszają aktywność cytokin, leukotrienów i chemokin (np. IL-1 do IL-6, RANTES, TNF-α, IFN-γ i GM-CSF) wydzielanych przez komórki procesu zapalnego. Wpływ na drogi oddechowe (astma): hamowanie tworzenia, gromadzenia i uwalniania mediatorów z komórek tucznych, granulocytów zasadochłonnych i makrofagów; zmniejszenie nadmiernej wrażliwości oskrzeli na bodźce egzogenne oraz hamowanie bodźców cholinergicznych prowadzące do zmniejszenia wytwarzania wydzieliny; uszczelnianie błony nabłonka i śródbłonka; zmniejszenie objawów zapalenia (obrzęk, naciek komórkowy); zwiększenie skuteczności beta-2-sympatykomimetyków (działanie permisywne). Dokładny mechanizm działania glikokortykosteroidów w leczeniu astmy nie jest w pełni poznany; prawdopodobnie ważną rolę odgrywają reakcje przeciwzapalne (w tym komórki T, komórki kwasochłonne i komórki tuczne), takie jak hamowanie uwalniania mediatorów reakcji zapalnej i hamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od cytokin. W testach prowokacyjnych wykazuje działanie przeciwanafilaktyczne i przeciwzapalne, widoczne jako zmniejszona obturacja oskrzeli zarówno w natychmiastowej, jak i późnej reakcji alergicznej. Zmniejsza reaktywność dróg oddechowych na histaminę i metacholinę u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli. Postać dojelitowa (nefropatia IgA): zakładane działanie polega na supresji śluzówkowych limfocytów B znajdujących się w kępkach Peyera w jelicie krętym, gdzie wytwarzana jest większość przeciwciał klasy ubogiej w galaktozę IgA1 (Gd-IgA1). Zahamowanie ich proliferacji i różnicowania w komórki plazmatyczne zmniejsza pojawianie się przeciwciał Gd-IgA1 i powstawanie kompleksów immunologicznych w krążeniu, co zapobiega skutkom ich odkładania się w mezangium kłębuszków nerkowych. Charakter działania miejscowego a układowego: po wchłonięciu budezonid jest szybko inaktywowany w wątrobie. Nawet przy długotrwałym stosowaniu nie przewiduje się istotnych klinicznie ogólnoustrojowych działań niepożądanych ze względu na szybki metabolizm wątrobowy nieumyślnie spożytego lub wstrzykniętego budezonidu. W badaniu porównującym budezonid wziewny i doustny w dawkach o zbliżonej biodostępności ogólnoustrojowej istotną statystycznie skuteczność wykazano dla postaci wziewnej, ale nie doustnej, co wskazuje, że działanie standardowych dawek wziewnych wynika głównie z bezpośredniego działania na drogi oddechowe.

Astma oskrzelowa: przewlekła astma oskrzelowa u pacjentów, u których stosowanie inhalatora ciśnieniowego lub proszkowego jest niezadowalające lub niewłaściwe; nie w celu zmniejszenia objawów ostrego napadu astmy lub stanu astmatycznego i bezdechu. Zespół krupu/pseudokrup: bardzo ciężkie zapalenie krtani - pseudokrup (laryngitis subglottica), w którym zalecana jest hospitalizacja; ostre zapalenie krtani, tchawicy, oskrzeli niezależnie od etiologii, wiążące się z istotnym zwężeniem górnych dróg oddechowych, dusznością lub „szczekającym" kaszlem i prowadzące do zaburzeń oddychania. POChP: zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) jako alternatywa dla kortykosteroidów ogólnoustrojowych. Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa: leczenie i zapobieganie objawom podmiotowym i przedmiotowym sezonowego i całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u dorosłych oraz dzieci w wieku powyżej 6 lat. Polipy nosa: leczenie objawów podmiotowych i przedmiotowych polipów nosa u dorosłych. Pierwotna nefropatia IgA: u dorosłych z pierwotną nefropatią IgA (IgAN) z białkomoczem ≥1,0 g/dobę lub stosunkiem stężenia białka do kreatyniny w moczu ≥0,8 g/gram.

Drogi podania różnią się zależnie od postaci: wziewnie (nebulizacja), doustnie (kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu) oraz donosowo. Astma (nebulizacja): dawkę początkową dobiera się do ciężkości choroby, dążąc do najmniejszej dawki skutecznej; zwykle dwa razy na dobę, a raz na dobę należy rozważyć u pacjentów ze stabilną astmą o lekkim lub umiarkowanym przebiegu. Dawka początkowa: dzieci w wieku 6 miesięcy i starsze – 0,25 do 1 mg na dobę; u dzieci przyjmujących doustne steroidy jako leczenie podtrzymujące należy rozważyć większą dawkę początkową do 2,0 mg na dobę; dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) i młodzież powyżej 12 lat – 0,5 do 2,0 mg na dobę, a w bardzo ciężkich przypadkach dawkę można zwiększyć. Dawka podtrzymująca: dzieci w wieku 6 miesięcy i starsze – 0,25 do 1,0 mg na dobę; dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) i młodzież powyżej 12 lat – 0,5 do 2,0 mg na dobę, w bardzo ciężkich przypadkach z dalszym zwiększeniem. Alternatywnie wg podziału wiekowego: niemowlęta (6–23 mies.) i dzieci (2–11 lat) – początkowo 0,5–1 mg dwa razy na dobę, podtrzymująco 0,25–0,5 mg dwa razy na dobę, maks. 2 mg; młodzież (12–17 lat) i dorośli – początkowo 1–2 mg dwa razy na dobę, podtrzymująco 0,5–1 mg dwa razy na dobę, maks. 4 mg. Dawkę dobową dzieli się na dwie dawki (rano i wieczorem), a przy niewystarczającej skuteczności na 3 lub 4 dawki. Maksymalną dawkę dobową (2 mg budezonidu) u niemowląt powyżej 6. miesiąca i dzieci poniżej 12 lat rozważać tylko w ciężkiej astmie i przez ograniczony czas. Dawkowanie raz na dobę: rozważane u dzieci i dorosłych ze stabilną astmą o przebiegu lekkim do umiarkowanego otrzymujących dawkę podtrzymującą 0,25–1,0 mg budezonidu na dobę. Można je rozpocząć u pacjentów nieleczonych kortykosteroidami oraz u pacjentów z dobrze kontrolowanymi objawami przyjmujących steroidy wziewne. Dawkę podaje się rano lub wieczorem, a przy nasileniu objawów przechodzi na podawanie dwa razy na dobę. Poprawa kliniczna może wystąpić w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia, a pełne działanie lecznicze dopiero po 2–4 tygodniach. Zamiana z doustnych glikokortykosteroidów: przejścia dokonuje się w stanie stabilnym; początkowo duże dawki wziewnego budezonidu, stosowane jednocześnie z dotychczasowym steroidem doustnym przez ok. 10 dni. Następnie dawkę doustną stopniowo zmniejsza się (np. o 2,5 mg prednizolonu lub równoważnik miesięcznie) do najmniejszej możliwej, aż do całkowitego zastąpienia wziewnym budezonidem u wielu pacjentów. Pseudokrup / zespół krupu (nebulizacja): u niemowląt i dzieci zwykle 2 mg budezonidu, podane w całości lub w dwóch dawkach po 1 mg w odstępie 30 minut; schemat można powtarzać co 12 godzin, maksymalnie do 36 godzin lub do uzyskania poprawy stanu klinicznego. POChP (nebulizacja): wg jednej charakterystyki w zaostrzeniach 4–8 mg na dobę w 2–4 dawkach podzielonych, aż do poprawy klinicznej, nie dłużej niż przez 10 kolejnych dni; wg innej 1–2 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin, aż do uzyskania poprawy stanu klinicznego. Podanie doustne (kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu): 16 mg raz na dobę rano, co najmniej godzinę przed posiłkiem, przez pierwsze 9 miesięcy; przy kończeniu leczenia zmniejszenie do 8 mg raz na dobę przez 2 tygodnie, a następnie ewentualnie do 4 mg raz na dobę przez kolejne 2 tygodnie. Kapsułki połyka się w całości, popijając wodą, rano co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem; nie wolno ich otwierać, rozgniatać ani żuć, gdyż może to wpłynąć na profil uwalniania. Przeciwwskazane w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Nie przewiduje się zmiany farmakokinetyki w zaburzeniu czynności nerek. Podanie donosowe – alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa: dorośli, młodzież i dzieci powyżej 6 lat – dawka początkowa 256 mikrogramów raz na dobę rano lub w dwóch dawkach podzielonych rano i wieczorem (2 dawki do każdego otworu nosowego raz na dobę lub 1 dawka do każdego otworu rano i wieczorem). Działanie kliniczne występuje w ciągu ok. 1–2 tygodni, po czym dobiera się najmniejszą dawkę zapewniającą ustąpienie objawów; nie należy oczekiwać zwiększenia skuteczności przy dawkach większych niż 256 mikrogramów. Przy leczeniu dzieci dłużej niż 2 miesiące w ciągu roku konieczna jest konsultacja z lekarzem. Polipy nosa (dorośli): 256 mikrogramów raz na dobę rano lub w dwóch dawkach podzielonych rano i wieczorem (2 dawki do każdego otworu nosowego raz na dobę lub 1 dawka do każdego otworu rano i wieczorem). Sposób podania wziewnego: nebulizator strumieniowy z ustnikiem lub maską na twarz, połączony ze sprężarką powietrza o przepływie 6–8 l/min, objętość napełniania 2–4 ml (wg innej charakterystyki objętość napełnienia 2–6 ml). Nebulizatory ultradźwiękowe nie są odpowiednie i nie zaleca się ich używania. Zawiesinę do nebulizacji można mieszać z 0,9% roztworem chlorku sodu oraz z roztworami do inhalacji zawierającymi terbutalinę, salbutamol, kromoglikan sodowy lub bromek ipratropiowy. Po inhalacji zaleca się wypłukanie jamy ustnej wodą w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń grzybiczych jamy ustnej i gardła. Populacje szczególne: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności postaci wziewnej u niemowląt w wieku poniżej sześciu miesięcy. Brak danych o postaci wziewnej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby; ponieważ budezonid jest wydalany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, u chorych z ciężką marskością wątroby po podaniu doustnym może wystąpić zwiększone stężenie w surowicy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) - zaburzenia hemostazy lub krwawienie z nosa - zakażenie wirusem opryszczki w obrębie jamy ustnej, nosa oraz oka Ostrożnie: - nie stosować w leczeniu ostrej duszności i stanu astmatycznego, gdzie wskazane są krótko działające leki rozszerzające oskrzela - umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) – podwyższone ryzyko nadczynności kory nadnerczy i zahamowania osi nadnerczowej wskutek zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej - pacjenci wcześniej leczeni doustnymi kortykosteroidami, u których może utrzymywać się ryzyko zaburzeń czynności kory nadnerczy - pacjenci wymagający nagłych dużych dawek lub długotrwałego leczenia największą zalecaną dawką wziewną, narażeni na niewydolność nadnerczy w sytuacjach stresowych - czynna lub nieaktywna gruźlica płuc - grzybicze lub wirusowe zakażenia dróg oddechowych - zwiększona podatność na zakażenia, w tym cięższy przebieg ospy wietrznej i odry u osób podatnych - nadciśnienie tętnicze - cukrzyca, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia glukozy we krwi - osteoporoza - choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy - jaskra lub jaskra w wywiadzie rodzinnym, wobec możliwości wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego - zaćma - POChP, ze względu na zwiększone ryzyko zapalenia płuc przy stosowaniu wziewnych kortykosteroidów - dzieci długotrwale przyjmujące glikokortykosteroidy wziewne, u których zaleca się kontrolę wzrostu - jednoczesne stosowanie ketokonazolu, inhibitorów proteazy HIV i innych silnych inhibitorów CYP3A4 - owrzodzenia nosa oraz niedawno przebyte zabiegi chirurgiczne lub urazy nosa do czasu wygojenia

Metabolizm zachodzi głównie przez CYP3A4, co warunkuje najważniejsze interakcje. Inhibitory tego enzymu – np. ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteazy HIV (rytonawir, sakwinawir) – mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na budezonid. Do silnych inhibitorów zaliczają się też worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz kolejne inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, indynawir, atazanawir, boceprewir), cyklosporyna, etynyloestradiol i troleandomycyna, co może kilkukrotnie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na budezonid. Erytromycyna również może znacząco zwiększać stężenie budezonidu w osoczu. Jednoczesne podanie ketokonazolu lub spożywanie soku grejpfrutowego zwiększało biodostępność budezonidu odpowiednio 6,5-krotnie i 2-krotnie. Dane dotyczące dużej dawki wziewnej wskazują, że przy itrakonazolu 200 mg raz na dobę i wziewnym budezonidzie (pojedyncza dawka 1000 µg) stężenie w osoczu może wzrosnąć średnio czterokrotnie. Ze względu na brak danych o dostosowaniu dawek należy unikać takich skojarzeń; jeśli to niemożliwe, przerwa między lekami powinna być jak najdłuższa i należy rozważyć zmniejszenie dawki budezonidu. Znaczenie kliniczne jest ograniczone przy krótkotrwałym leczeniu. Przy długotrwałym stosowaniu doustnym lub wziewnym zmniejszenie metabolizmu wątrobowego niesie ryzyko zespołu Cushinga, a nawet niewydolności kory nadnerczy. Inhibitory CYP3A, w tym kobicystat: spodziewane jest zwiększenie ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych; łączenia należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko, a wówczas pacjenta należy obserwować w kierunku ogólnoustrojowych działań glikokortykosteroidów. Induktory CYP3A4: leczenie induktorami, takimi jak karbamazepina, może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na budezonid. Leki przeciwdrgawkowe i inne induktory enzymatyczne obniżają stężenie w osoczu i skuteczność kortykosteroidów wskutek nasilonego metabolizmu wątrobowego (efekt szczególnie istotny w zespole Addisona leczonym hydrokortyzonem oraz u pacjentów po przeszczepach); zalecana jest obserwacja kliniczna i biologiczna oraz dostosowanie dawki w trakcie i po zakończeniu leczenia induktorem. Estrogeny i steroidowe środki antykoncepcyjne: u kobiet leczonych estrogenami i steroidami antykoncepcyjnymi obserwowano zwiększone stężenie w osoczu i nasilone działanie glikokortykosteroidów, ale nie stwierdzono tego przy jednoczesnym stosowaniu małych dawek doustnych środków antykoncepcyjnych. Doustne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol nie wpływają na farmakokinetykę budezonidu. Cymetydyna: może powodować niewielkie, zwykle nieistotne klinicznie zwiększenie stężenia budezonidu w osoczu. Steroidy o działaniu ogólnoustrojowym lub donosowe: jednoczesne stosowanie prowadzi do addytywnego działania hamującego czynność nadnerczy. Wpływ na potas i leki zależne od potasu: budezonid może zmniejszać stężenie potasu w surowicy, co ma znaczenie przy jednoczesnym podawaniu leków, których działanie nasila hipokaliemia, takich jak glikozydy nasercowe, oraz przy stosowaniu leków moczopędnych obniżających stężenie potasu. Leki działające miejscowo w przewodzie pokarmowym, zobojętniające i adsorbenty: zmniejszają wchłanianie budezonidu i należy je przyjmować z odstępem od innych leków (w miarę możliwości powyżej 2 godzin). Doustne leki przeciwzakrzepowe: glikokortykosteroidy mogą wpływać na metabolizm antagonistów witaminy K i czynników krzepnięcia, a ryzyko krwawienia (z błony śluzowej przewodu pokarmowego, kruchość naczyń) narasta przy dużych dawkach lub leczeniu przekraczającym 10 dni. Przy uzasadnionym skojarzeniu z antagonistami witaminy K zaleca się kontrolę biologiczną w 8. dniu leczenia, następnie co 15 dni oraz po zakończeniu leczenia kortykosteroidem. Zwiększone ryzyko krwawienia dotyczy też skojarzeń z kwasem acetylosalicylowym (zwłaszcza w dawkach przeciwbólowych lub przeciwgorączkowych ≥500 mg na dawkę i (lub) <3 g na dobę), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (ryzyko owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego), heparynami oraz kobimetynibem (zalecana obserwacja kliniczna). Fluorochinolony: możliwe zwiększenie ryzyka tendinopatii, a wyjątkowo zerwania ścięgna, zwłaszcza u pacjentów długotrwale leczonych kortykosteroidami. Interakcje diagnostyczne: z uwagi na możliwe zahamowanie czynności kory nadnerczy test stymulacji ACTH wykonywany w kierunku niedoczynności przysadki może dawać fałszywie małe wartości. Nie stwierdzono natomiast interakcji z innymi lekami stosowanymi w leczeniu astmy ani z lekami stosowanymi w leczeniu zapalenia błony śluzowej nosa.

Profil działań niepożądanych zależy od drogi podania. Sporadycznie mogą wystąpić objawy działań niepożądanych wynikających ze stosowania ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów z glikokortykosteroidami wziewnymi, prawdopodobnie zależne od dawki, czasu ekspozycji, jednoczesnych i poprzednich ekspozycji na kortykosteroidy oraz od indywidualnej wrażliwości. Postać wziewna. Zakażenia: często kandydoza jamy ustnej i gardła; zapalenie płuc (u pacjentów z POChP). Zaburzenia immunologiczne: rzadko natychmiastowe i opóźnione reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, kontaktowe zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko przedmiotowe i podmiotowe objawy działania ogólnoustrojowego kortykosteroidów, w tym zahamowanie czynności nadnerczy i opóźnienie wzrostu. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często lęk, depresja, zaburzenia snu, nadpobudliwość psychoruchowa, agresja; rzadko niepokój, nerwowość, zmiany w zachowaniu (głównie u dzieci). Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często drżenie. Zaburzenia oka: niezbyt często zaćma, nieostre widzenie; jaskra (częstość nieznana). Zaburzenia układu oddechowego: często kaszel, chrypka, podrażnienie gardła; rzadko skurcz oskrzeli, dysfonia. Zaburzenia żołądka i jelit: często podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej, trudności w połykaniu. Zaburzenia skóry: rzadko siniaczenie, reakcje skórne, świąd, rumień. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często skurcz mięśni; rzadko opóźnienie wzrostu. Badania diagnostyczne: bardzo rzadko zmniejszenie gęstości kości. Rzadko, podobnie jak w przypadku innych terapii wziewnych, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli. Uwagi do postaci wziewnej: podrażnienie skóry twarzy, jako przykład reakcji nadwrażliwości, wystąpiło w niektórych przypadkach po zastosowaniu nebulizatora z maską na twarz. Leczenie wziewnym budezonidem może powodować zakażenie grzybicze jamy ustnej i gardła; z doświadczenia wynika, że zakażenia drożdżakami występują rzadziej, jeśli pacjent wykonuje inhalacje przed posiłkami i (lub) płucze jamę ustną po inhalacji; w większości przypadków kandydoza odpowiadała na miejscowe leczenie przeciwgrzybicze bez przerywania leczenia. W badaniach kontrolowanych placebo zaćma była również niezbyt często obserwowana w grupie placebo. W badaniach klinicznych z udziałem 13119 pacjentów przyjmujących budezonid drogą wziewną i 7278 pacjentów przyjmujących placebo częstość występowania lęku wynosiła odpowiednio 0,52% i 0,63%, a częstość depresji 0,67% wobec 1,15%. W odniesieniu do zapalenia płuc: istnieje zwiększone ryzyko u pacjentów z nowo rozpoznaną POChP, u których leczenie rozpoczęto wziewnymi kortykosteroidami, jednak ważona ocena 8 badań klinicznych z udziałem 4643 pacjentów z POChP leczonych budezonidem i 3643 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej leczenie bez wziewnych kortykosteroidów nie wykazała zwiększonego ryzyka zapalenia płuc. Postać donosowa. Zaburzenia immunologiczne: niezbyt często natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości (rumień, pokrzywka, wysypka, świąd, zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy); rzadko reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko przedmiotowe i podmiotowe objawy działania ogólnoustrojowego kortykosteroidów, w tym zahamowanie czynności nadnerczy i opóźnienie wzrostu u dzieci. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy (częstość nieznana). Zaburzenia oka: rzadko nieostre widzenie, zwiększone ciśnienie w oku; jaskra, zaćma (przy długotrwałym leczeniu) o nieznanej częstości. Zaburzenia układu oddechowego: często objawy w miejscu podania, takie jak podrażnienie błony śluzowej nosa, niewielkie ilości krwistej wydzieliny, krwawienie z nosa, suchość błony śluzowej nosa, ból jamy ustnej i gardła; rzadko owrzodzenie błony śluzowej nosa, perforacja przegrody nosowej, dysfonia. Zaburzenia skóry: rzadko krwawe podbiegnięcia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często skurcze mięśni; rzadko osteoporoza (przy długotrwałym leczeniu). Zakażenia: kandydoza nosa oraz jamy ustnej i gardła (częstość nieznana). Ponadto po zmianie kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym na postać donosową mogą ujawnić się dodatkowe działania niepożądane poza obrębem jamy nosowej, które były wcześniej kontrolowane dzięki leczeniu ogólnoustrojowemu, takie jak alergiczne zapalenie spojówek lub zapalenie skóry. Postać doustna (kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu). Najczęściej zgłaszano trądzik (u ok. 10% pacjentów), a także obrzęki obwodowe, obrzęk twarzy, przyrost masy ciała i wzrost liczby białych krwinek (każde u ok. 5% pacjentów); miały one przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie i przemijały, co odzwierciedla niską ekspozycję ogólnoustrojową na budezonid po podaniu doustnym. Zaburzenia krwi i układu limfatycznego: często wzrost liczby białych krwinek, wzrost liczby neutrofili. Zaburzenia endokrynologiczne: często cechy cushingoidalne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często hipokaliemia; często cukrzyca. Zaburzenia oka: rzadko nieostre, niewyraźne widzenie. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia żołądka i jelit: często niestrawność. Zaburzenia skóry: bardzo często reakcje skórne (trądzik, zapalenie skóry). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często skurcze mięśni. Zaburzenia ogólne: często obrzęki obwodowe, obrzęki twarzy, przyrost masy ciała. Działania typowe dla klasy (glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe). Mogą wystąpić m.in. cechy cushingoidalne, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, zwiększone ryzyko zakażenia, opóźnione gojenie ran, zmniejszona tolerancja glukozy, zatrzymanie sodu w organizmie z powstawaniem obrzęków, osłabienie mięśni, osteoporoza, jaskra, zaburzenia psychiczne, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy oraz zwiększone ryzyko zakrzepicy. Ogólnoustrojowe działania wziewnych kortykosteroidów mogą wystąpić, szczególnie jeśli te leki są przyjmowane w dużych dawkach przez dłuższy okres, i obejmują zaburzenia czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćmę i jaskrę oraz podatność na infekcje; może być osłabiona zdolność radzenia sobie ze stresem, przy czym wystąpienie tych działań podczas stosowania wziewnego budezonidu jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas stosowania kortykosteroidów doustnych. Dodatkowo (dane historyczne): po podaniu wziewnym opisywano zachowania psychotyczne. Kontaktowe zapalenie skóry opisywano po zastosowaniu miejscowym lub donosowym, a reakcja anafilaktoidalna wystąpiła 5 minut po pierwszej dawce doustnej u pacjenta reagującego wcześniej podobnie na mesalazynę. Wysokie dawki wziewne wiążą się z pewnym zahamowaniem czynności nadnerczy, a wchłanianie układowe może następować po podaniu donosowym, zwłaszcza po dużych dawkach lub długotrwałym leczeniu.

Dane z prospektywnego badania epidemiologicznego oraz obserwacje po wprowadzeniu do obrotu nie wykazały zwiększonego ryzyka szkodliwego wpływu na płód i noworodka związanego ze stosowaniem wziewnego budezonidu w czasie ciąży; nie stwierdzono też zwiększonego ryzyka ogólnych wrodzonych wad rozwojowych związanych ze stosowaniem budezonidu w postaci wziewnej lub donosowej we wczesnym okresie ciąży. W badaniach na ciężarnych zwierzętach budezonid, podobnie jak inne glikokortykosteroidy, powodował nieprawidłowy przebieg rozwoju płodu, jednak nie ustalono, czy ma to znaczenie dla człowieka. Utrzymanie odpowiedniego leczenia astmy w ciąży jest ważne zarówno dla płodu, jak i dla matki; stosowanie wymaga oceny stosunku korzyści dla matki do ryzyka dla płodu. W leczeniu chorób przewlekłych, wymagających terapii przez cały okres ciąży, możliwe jest łagodne opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego. Zaleca się stosowanie najkrócej jak to możliwe. Budezonid przenika przez barierę łożyskową. U noworodków narażonych w macicy na glikokortykosteroidy może wystąpić niedoczynność nadnerczy; należy uważnie obserwować noworodki pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów niedoczynności nadnerczy. Niewydolność kory nadnerczy u noworodków obserwowano wyjątkowo, po leczeniu dużymi dawkami kortykosteroidów. Uzasadniona może być obserwacja kliniczna (masa ciała, diureza) i biologiczna (stężenie glukozy we krwi) noworodka. W przypadku postaci doustnej o działaniu ogólnoustrojowym należy unikać podawania w okresie ciąży, chyba że istnieją przekonujące powody uzasadniające stosowanie; dane dotyczące wpływu na wynik ciąży po doustnym podaniu budezonidu u ludzi są nieliczne, a maksymalne stężenie budezonidu w osoczu przewiduje się wyższe niż w przypadku leczenia budezonidem wziewnym. Laktacja: to zależy. Budezonid przenika do mleka matki. W przypadku stosowania budezonidu w dawkach leczniczych nie przewiduje się żadnego wpływu leku na karmione piersią niemowlę i budezonid można stosować w okresie karmienia piersią. Po zastosowaniu podtrzymujących dawek budezonidu w postaci wziewnej (200 lub 400 mikrogramów dwa razy na dobę) u kobiet z astmą karmiących piersią ogólnoustrojowe narażenie dzieci karmionych piersią było nieistotne. Szacowana dawka dobowa otrzymywana przez niemowlę stanowiła 0,3% dawki dobowej matki, a średnie stężenie w osoczu u dzieci szacowano na 1/600 stężenia w osoczu matki, przy założeniu całkowitej biodostępności doustnej u dziecka; stężenia budezonidu w próbkach osocza dzieci były poniżej granicy oznaczalności. Ze względu na liniową farmakokinetykę w zakresie dawek leczniczych po podaniu donosowym, wziewnym, doustnym lub doodbytniczym przewidywana ekspozycja karmionego dziecka jest mała. Karmienie piersią jest możliwe w przypadku krótkotrwałego leczenia, natomiast w leczeniu przewlekłym należy, ze względów ostrożności, unikać karmienia piersią, gdyż nie przeprowadzono badań oceniających biologiczny lub kliniczny wpływ długotrwałego leczenia matki. Dla postaci doustnej o działaniu układowym nie przeprowadzono badań dotyczących laktacji z zastosowaniem budezonidu podawanego doustnie i brak jest informacji o wpływie na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka, a zagrożenia dla niemowlęcia karmionego piersią nie można wykluczyć. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/powstrzymać się od podawania budezonidu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: nie ma danych dotyczących wpływu budezonidu na płodność u ludzi; po leczeniu budezonidem nie stwierdzono wpływu na płodność u szczurów.

Budezonid nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; oczekuje się, że nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym budezonid wchłania się szybko i niemal całkowicie, lecz biodostępność ogólnoustrojowa jest niewielka (około 10%) z powodu nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia. Przy podaniu wziewnym w postaci zawiesiny do nebulizacji ogólnoustrojowa biodostępność budezonidu za pomocą nebulizatora pneumatycznego wynosi około 15% dawki nominalnej oraz 40% do 70% dawki dostarczonej pacjentowi. Przy podaniu donosowym biodostępność ogólnoustrojowa w odniesieniu do odmierzonej dawki po podaniu w postaci aerozolu do nosa wynosi 33%. Po jednorazowym podaniu wziewnym dawki 2 mg maksymalne stężenie w osoczu występuje 10 do 30 minut po rozpoczęciu nebulizacji i wynosi około 4 nmol/l. Po podaniu donosowym maksymalne stężenie w osoczu po dawce 256 µg wynosi u dorosłych 0,64 nmol/l i występuje w ciągu 0,7 godziny. Budezonid nie podlega miejscowej inaktywacji metabolicznej w nosie. Dystrybucja: objętość dystrybucji wynosi około 3,0 l/kg masy ciała; wiązanie z białkami osocza wynosi mniej więcej 85 do 90%. Metabolizm: budezonid jest szybko metabolizowany przez wątrobę (i w mniejszym stopniu przez jelita), przede wszystkim na drodze oksydacji z udziałem CYP3A4, do dwóch głównych metabolitów: 16α-hydroksyprednizolonu i 6β-hydroksybudezonidu, których powinowactwo do receptorów glikokortykosteroidowych i działanie przeciwzapalne stanowią mniej niż 1% aktywności budezonidu. W efekcie pierwszego przejścia około 90% budezonidu ulega przemianie do metabolitów o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Metabolizm budezonidu jest 2- do 5-krotnie szybszy niż hydrokortyzonu i 8- do 15-krotnie szybszy niż prednizolonu. Eliminacja: metabolity są wydalane w postaci wolnej lub sprzężonej, przede wszystkim przez nerki; budezonid w postaci niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. wydalanie następuje z moczem i kałem w postaci metabolitów, przy czym główne metabolity są wydalane przede wszystkim przez nerki, w stanie nienaruszonym lub sprzężonym. Klirens układowy jest duży (około 1,2 l/min), a średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2–3 godzin. Po podaniu doustnym klirens wynosi około 72–80 l/h i jest zbliżony do przepływu wątrobowego (budezonid o wysokim klirensie wątrobowym), a T½ mieści się w przedziale od 5 do 6,8 godziny. Liniowość: farmakokinetyka w dawkach leczniczych jest proporcjonalna do dawki. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem (klasa B wg Childa-Pugha) dostępność ogólnoustrojowa budezonidu doustnego była 3,5-krotnie wyższa (27%) niż u zdrowych ochotników (7,4%); u pacjentów z łagodnym zaburzeniem (klasa A) nie stwierdzono znaczącego klinicznie wzrostu dostępności ogólnoustrojowej. Wobec wchłaniania z przewodu pokarmowego dawkę może być konieczne zmniejszyć u pacjentów z niewydolnością wątroby, zwłaszcza z marskością. W badaniu u pacjentów z pierwotną żółciową marskością klirens doustnego budezonidu był istotnie zmniejszony w stadium IV w porównaniu ze stadium I/II; podwyższone stężenia hamowały wytwarzanie kortyzolu i wiązano je z rozwojem zakrzepicy żyły wrotnej u 2 pacjentów z marskością. Zaburzenia czynności nerek: budezonid w postaci nienaruszonej nie jest wydalany przez nerki, natomiast jego główne metabolity o nieistotnej aktywności glikokortykosteroidowej są w znacznym stopniu (60%) wydalane z moczem. Dzieci i młodzież: u dzieci z astmą w wieku 4 do 6 lat ogólnoustrojowy klirens wynosi około 0,5 l/min, a w przeliczeniu na kg masy ciała klirens jest o 50% większy niż u dorosłych. Okres półtrwania po inhalacji u dzieci chorych na astmę wynosi w przybliżeniu 2,3 godziny i jest prawie taki sam jak u zdrowych dorosłych. Po podaniu dożylnym okres półtrwania w osoczu u dzieci wynosi 1,5 godziny. Biodostępność ogólnoustrojowa po nebulizacji u dzieci w wieku 4–6 lat wynosi około 6% dawki nominalnej oraz 26% dawki dostarczonej pacjentowi i jest w przybliżeniu o połowę mniejsza niż u dorosłych. Natomiast przy podaniu donosowym AUC po dawce 256 µg wynosi u dzieci 5,5 nmol×h/l, co wskazuje na większą ekspozycję ogólnoustrojową niż u dorosłych; stężenie w osoczu koreluje z masą ciała pacjenta. Interakcje metaboliczne: ketokonazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał stężenie w osoczu jednocześnie podawanego doustnie budezonidu (pojedyncza dawka 10 mg) średnio 7,8-krotnie.