Podmiot odpowiedzialny: N.v. organon

Elonva

Roztwór do wstrzykiwań

Koryfolitropina alfa

Refundacja · Ryczałt

dopłata od 3,20 zł

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mcg

CENpodskórna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mcg
Opakowanie
1 amp.-strzyk. 0,5 ml	1362,74 zł	1362,74 zł	3,20 zł	Ryczałt	—

Dawka 150 mcg

CENpodskórna

Opakowania i refundacja — dawka 150 mcg
Opakowanie
1 amp.-strzyk. 0,5 ml	1362,74 zł	1362,74 zł	3,20 zł	Ryczałt	—

Standardowe dawkowanie

Rano

Wstrzyknięcie podskórne, najlepiej w ścianę brzucha.

Dorośli

Kobiety w wieku rozrodczym: pojedyncze wstrzyknięcie podskórne 100 mikrogramów (u kobiet ≤36 lat i o masie ciała ≤60 kg) lub 150 mikrogramów (u kobiet o masie ciała >60 kg lub >36 lat i ≥50 kg), podane we wczesnej fazie folikularnej cyklu w ramach kontrolowanej stymulacji jajników.

Dzieci

Nastoletni chłopcy (14 lat i starsi) z hipogonadyzmem hipogonadotropowym: 100 mikrogramów (masa ciała ≤60 kg) lub 150 mikrogramów (masa ciała >60 kg) podskórnie raz na dwa tygodnie przez 12 tygodni, a następnie w skojarzeniu z hCG.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt Elonva w kontrolowanej stymulacji jajników powinien być podawany przez specjalistę mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń płodności.

Produkt Elonva w leczeniu hipogonadyzmu hipogonadotropowego powinien być podawany i nadzorowany przez specjalistę mającego doświadczenie w leczeniu hipogonadyzmu hipogonadotropowego.

Dawkowanie

U kobiet w wieku rozrodczym dawkę produktu Elonva ustala się na podstawie masy ciała i wieku.

Pojedyncza dawka 100 mikrogramów jest zalecana dla kobiet w wieku 36 lat lub młodszych, o masie ciała mniejszej lub równej 60 kilogramów.
Pojedyncza dawka 150 mikrogramów jest zalecana dla kobiet:
o masie ciała większej niż 60 kilogramów, niezależnie od wieku.
o masie ciała większej lub równej 50 kilogramów, w wieku powyżej 36 lat.

Kobiety w wieku powyżej 36 lat i masie ciała mniejszej niż 50 kilogramów nie były włączone do badań.

		Masa ciała=
		Poniżej 50=kg=	50 =60=kg=	monad=60=kg=
= Wiek	36 lat lub mniej=	100=mikrogram=ó =	w100=mikrogram=	ó1w50=mikrogram=
	Powyżej 36=laí=	Nie badano=	150=mikrogramów=	150=mikrogramów=

ów

Zalecane dawki produktu Elonva określono wyłącznie dla cyklu leczenia z zastosowaniem antagonisty GnRH, który podawano począwszy od 5. lub 6. dnia stymulacji (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1).

Stymulacja dzień 1: Produkt Elonva należy podawać w postaci pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego, najlepiej w ścianę brzucha, we wczesnej fazie folikularnej cyklu miesiączkowego.

Stymulacja dzień 5 lub 6: Leczenie antagonistą GnRH najlepiej rozpocząć w 5. lub 6. dniu stymulacji w zależności od odpowiedzi jajników, np. liczby i rozmiaru pęcherzyków jajnikowych. Pomocne może być również jednoczesne oznaczanie stężenia estradiolu w surowicy krwi. Antagonistę GnRH stosuje się w celu zapobiegnięcia przedwczesnemu uwalnianiu hormonu luteinizującego (LH).

Stymulacja dzień 8: Siedem dni po podaniu produktu leczniczego Elonva w pierwszym dniu stymulacji można kontynuować kontrolowaną stymulację jajników podając codziennie wstrzyknięcia (rekombinowanego) hormonu folikulotropowego (Follicle Stimulating Hormone – [recFSH]), aż do osiągnięcia kryterium zainicjowania ostatecznej fazy dojrzewania komórek jajowych (3 pęcherzyki ≥ 17 mm). Dawka dobowa recFSH może zależeć od odpowiedzi jajników. U pacjentek z prawidłową odpowiedzią na leczenie zalecana dawka dobowa wynosi 150 j.m. recFSH. W zależności od odpowiedzi jajników można ominąć dawkę recFSH przypadającą w dniu podania ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). Zgodnie z ogólną zasadą przyjmuje się, że pęcherzyki osiągają odpowiedni etap rozwoju zazwyczaj około dziewiątego dnia leczenia (przedział czasowy wynosi od 6 do 18 dni).

Z chwilą gdy co najmniej 3 pęcherzyki osiągną średnicę ≥ 17 mm, należy jeszcze tego samego dnia lub najpóźniej w dniu następnym podać jednorazowo we wstrzyknięciu od 5000 do 10 000 j.m. hCG w celu pobudzenia ostatecznego dojrzewania oocytów. W przypadku nadmiernej odpowiedzi jajników w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników (ang. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.4.

Populacje szczególne

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek. Ze względu na fakt, iż tempo eliminacji koryfolitropiny alfa u pacjentów z niewydolnością nerek może być zmniejszone, nie zaleca się stosowania produktu Elonva u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Mimo braku danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jest mało prawdopodobne, by nieprawidłowa czynność tego narządu miała wpływ na eliminację koryfolitropiny alfa (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

W leczeniu nastoletnich chłopców (14 lat i starszych) z hipogonadyzmem hipogonadotropowym dawkę produktu leczniczego Elonva ustala się na podstawie masy ciała.

Nastoletni chłopcy o masie ciała mniejszej lub równej 60 kg 100 mikrogramów produktu Elonva raz na dwa tygodnie przez 12 tygodni, a następnie jednoczesne podawanie produktu Elonva (raz na 2 tygodnie) z hCG. W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie dawką 100 mikrogramów należy rozważyć zwiększenie dawki, jeśli w trakcie leczenia ich masa ciała wzrośnie powyżej 60 kg.

Nastoletni chłopcy o masie ciała większej niż 60 kg 150 mikrogramów produktu Elonva raz na dwa tygodnie przez 12 tygodni, a następnie jednoczesne podawanie produktu Elonva (raz na 2 tygodnie) z hCG. W celu osiągnięcia dorosłego stadium rozwoju gonad może być konieczne stosowanie leczenia skojarzonego z hCG dwa razy w tygodniu (500 – 5000 j.m.) przez okres 52 tygodni lub dłużej.

Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność leczenia stosowanego przez ponad 52 tygodnie i (lub) po 17 roku życia.

Sposób podawania

U kobiet Podskórne wstrzyknięcie produktu Elonva może być wykonywane samodzielnie przez kobietę lub jej partnera, po uprzednim szczegółowym poinstruowaniu przez lekarza. Samodzielne podawanie produktu Elonva można zalecić wyłącznie kobietom o silnej motywacji do leczenia, po odpowiednim przeszkoleniu i z łatwym dostępem do fachowego poradnictwa.

Dzieci i młodzież U nastoletnich chłopców (14 lat i starszych) Wstrzyknięcie podskórne w powłoki jamy brzusznej może być wykonywane przez pacjenta lub jego opiekuna pod warunkiem, że zostali oni odpowiednio przeszkoleni. Produkt leczniczy Elonva należy podawać raz na dwa tygodnie, rano w tym samym dniu tygodnia, w skojarzeniu z hCG dwa razy w tygodniu (500 – 5000 j.m.).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ocena niepłodności przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać szczegółowej oceny rodzaju niepłodności u danej pary. U pacjentek szczególną uwagę należy zwrócić na niedoczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy, hiperprolaktynemię oraz guzy przysadki lub podwzgórza i, w razie konieczności, zastosować właściwe leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Elonva należy także przeprowadzić ocenę pod kątem występowania zaburzeń stanowiących przeciwwskazanie do ciąży.

Dawkowanie w trakcie cyklu stymulacji

Produkt Elonva jest wskazany wyłącznie do pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego. Kolejne wstrzyknięcia produktu Elonva nie mogą być wykonywane w tym samym cyklu leczenia. (Patrz także punkt 4.2).

Po podaniu produktu Elonva nie należy podawać dodatkowo żadnych produktów zawierających FSH przed 8. dniem stymulacji (patrz punkt 4.2).

Niewydolność nerek

U pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek tempo eliminacji koryfolitropiny alfa może być zmniejszone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Elonva u tych pacjentów.

Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu z agonistą GnRH u kobiet leczonych z wykorzystaniem technik wspomaganego rozrodu (ART)

Dane dotyczące leczenia produktem Elonva w skojarzeniu z agonistą GnRH są ograniczone. Wyniki niewielkiego badania klinicznego bez grupy kontrolnej wskazują na silniejszą odpowiedź jajników w porównaniu do skojarzenia z antagonistą GnRH. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Elonva w skojarzeniu z agonistą GnRH (patrz punkt 4.2).

Nie zaleca się stosowania u nastoletnich chłopców, leczonych wcześniej GnRH, gonadotropinami lub testosteronem.

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów leczonych wcześniej GnRH, gonadotropinami (np. hCG, FSH) i androgenami (np. testosteronem, itp.), wyłączając ich stosowanie w celach diagnostycznych.

Zespół hiperstymulacji jajników (OHSS)

OHSS jest stanem klinicznym różnym od niepowikłanego powiększenia jajników. Objawy przedmiotowe i podmiotowe łagodnego i umiarkowanego OHSS obejmują ból brzucha, nudności, biegunkę, łagodne lub umiarkowane powiększenie jajników oraz torbiele jajników. Ciężki OHSS może zagrażać życiu pacjentki. Do klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkiego OHSS należą duże torbiele jajników, ostry ból brzucha, płyn w otrzewnej, wysięk opłucnowy, płyn w opłucnej, duszność, skąpomocz, nieprawidłowości hematologiczne oraz zwiększenie masy ciała. W rzadkich przypadkach przebieg OHSS może być powikłany wystąpieniem zakrzepów żylnych lub tętniczych. Zgłaszano również przypadki OHSS z towarzyszącymi przemijającymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby świadczącymi o zaburzeniach czynności wątroby i z obecnością lub bez zmian morfologicznych w bioptatach wątroby.

OHSS może być spowodowany podaniem hCG oraz przez ciążę (endogenne hCG). Wczesne objawy OHSS występują na ogół w ciągu 10 dni po podaniu hCG i mogą być związane z nadmierną odpowiedzią jajników na stymulację gonadotropiną. Późny OHSS występuje po ponad 10 dniach po podaniu hCG jako następstwo zmian hormonalnych pojawiających się w ciąży. Ze względu na ryzyko wystąpienia OHSS należy kontrolować pacjentki przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu hCG.

Kobiety, u których stwierdza się obecność czynników ryzyka wzmożonej odpowiedzi jajników, mogą być szczególnie podatne na wystąpienie OHSS po leczeniu produktem Elonva. W pierwszym cyklu stymulacji jajników u kobiet, u których tylko częściowo znane są czynniki ryzyka, zaleca się ścisłą obserwację pod kątem występowania wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów OHSS.

Należy postępować zgodnie z aktualną praktyką kliniczną w celu zmniejszenia ryzyka OHSS podczas stosowania techniki wspomaganego rozrodu (ART). Przestrzeganie zalecanej dawki produktu Elonva i schematu leczenia oraz dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników jest ważne, aby zmniejszyć ryzyko OHSS. Aby monitorować ryzyko OHSS, zaleca się wykonywanie badań ultrasonograficznych rozwoju pęcherzyków przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach w trakcie leczenia; pomocne może być także jednoczesne oznaczanie stężenia estradiolu w surowicy krwi. W przypadku stosowania techniki wspomaganego rozrodu (ART) istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia OHSS w postaci 18 lub więcej pęcherzyków o średnicy 11 mm lub większej. W razie wystąpienia OHSS należy rozpocząć i prowadzić standardowe, odpowiednie leczenie przewidziane w OHSS.

Skręt jajnika

Zgłaszano przypadki skrętu jajnika po leczeniu gonadotropinami, w tym również produktem Elonva. Skręt jajnika może być związany z występowaniem innych zaburzeń, takich jak OHSS, ciąża, przebyte wcześniej operacje jamy brzusznej, skręt jajnika w wywiadzie oraz torbiel jajnika stwierdzona obecnie lub w przeszłości. Ryzyko uszkodzenia jajnika w wyniku ograniczenia dopływu krwi można zmniejszyć dzięki wczesnej diagnostyce i natychmiastowemu wykonaniu zabiegu odprowadzenia skrętu jajnika.

Ciąża mnoga

Ciąże mnogie oraz porody mnogie opisywano w przypadku wszystkich metod leczenia gonadotropinami, w tym także stosowania produktu Elonva. Należy pouczyć kobietę i jej partnera o potencjalnym ryzyku dla matki (powikłania podczas ciąży i porodu) oraz dla noworodka (niska masa urodzeniowa) przed rozpoczęciem leczenia. U kobiet poddawanych zabiegom ART ryzyko ciąży mnogiej wynika głównie z liczby przenoszonych zarodków.

Ciąża pozamaciczna

U kobiet bezpłodnych poddawanych zabiegom ART częstość występowania ciąży pozamacicznej jest podwyższona. Istotne jest wykonanie wczesnego badania ultrasonograficznego w celu potwierdzenia, że ciąża jest wewnątrzmaciczna i wykluczenia ciąży pozamacicznej.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco wyższa w porównaniu do zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami w charakterystyce rodziców (np. wiek matki, parametry nasienia) oraz częstszym występowaniem ciąż mnogich.

Nowotwory jajnika i innych narządów układu rozrodczego

Odnotowano przypadki nowotworu jajników lub nowotworów innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, występujących u kobiet poddanych złożonej terapii lekowej w celu leczenia niepłodności. Nie udowodniono, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia tych nowotworów u kobiet niepłodnych.

Powikłania naczyniowe

Zgłaszano przypadki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (zarówno związane, jak i niezwiązane z OHSS) po leczeniu gonadotropinami, w tym także produktem Elonva. Zakrzep wewnątrznaczyniowy powstały w naczyniu żylnym lub tętniczym może spowodować ograniczenie dopływu krwi do ważnych narządów lub do kończyn. U kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu, w tym rodzinnego, znaczna otyłość lub skłonność do zakrzepicy, leczenie gonadotropinami może zwiększyć to ryzyko. U takich kobiet należy ocenić potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka związanego z leczeniem gonadotropinami. Należy jednak zwrócić uwagę, że sama ciąża również zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo zatorowych.

Dzieci i młodzież

Podwyższone stężenie endogennej folikulotropiny (FSH) świadczy o pierwotnej niewydolności jąder. Tacy pacjenci nie odpowiadają na leczenie produktem Elonva/hCG.

Po ukończeniu procesu dojrzewania płciowego w przypadku stosowania leczenia skojarzonego produktem Elonva i hCG, u pacjentów z hipogonadyzmem hipogonadotropowym wymagana jest długotrwała terapia testosteronem w celu utrzymania drugorzędowych cech płciowych. Nie przeprowadzono jednak oceny protokołów dalszego leczenia w ramach wspomagania hormonalnego.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej dawce podanej we wstrzyknięciu, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych produktu Elonva u kobiet (n=2397) do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: dyskomfort w obrębie miednicy (6,0%), OHSS (4,3%, patrz również punkt 4.4), ból głowy (4,0%), ból w obrębie miednicy (2,9%), nudności (2,3%), zmęczenie (1,5%) i tkliwość piersi (1,3%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono najważniejsze działania niepożądane występujące u dorosłych leczonych produktem leczniczym Elonva w badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania; bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej podgrupie działania niepożądane uporządkowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana=	Reakcje nadwrażliwości, miejscowe i uogólnione, w tym wysypka*=
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często=	Wahania nastroju=
Zaburzenia układu nerwowego	Często= Niezbyt często=	Ból głowy= Zawroty głowy=
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często=	Uderzenia gorąca=
Zaburzenia żołądka i jelit	Często= Niezbyt często	Nudności= Wzdęcie brzucha, wymioty, biegunka, zaparcia=
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często=	_ ól pleców=
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy	Niezbyt często=	ppontaniczne poronienie=
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często Niezbyt często	OHSS, ból w=obrębie miednicy, dyskomfort w obrębie miednicy, tkliwość piersi Skręt jajnika, ból przydatków macicy, przedwczesna owulacja, ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często Niezbyt często	Zmęczenie= Krwiak w miejscu podania, ból w miejscu podania, drażliwość
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	Podwyższona aktywność AlAT, podwyższona aktywność=ASPAT=
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często=	Ból związany z=wykonywaniem zabiegu=

Działania niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ponadto opisywano ciążę pozamaciczną oraz ciąże mnogie. Powyższe działania niepożądane są związane z ART lub ciążą będącą następstwem programu ART.

Tak jak w przypadku leczenia innymi gonadotropinami, podczas stosowania produktu leczniczego Elonva rzadko obserwowano występowanie choroby zakrzepowo-zatorowej.

Dzieci i młodzież (14 lat i starsi)

W tabeli poniżej wymieniono działania niepożądane występujące w przypadku stosowania produktu Elonva zgłoszone w badaniu klinicznym u nastoletnich chłopców (17 pacjentów, którym podano produkt) zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania: często (≥ 1/100 do < 1/10).

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania1	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Wymioty
Zaburzenia naczyniowe	Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Ból w miejscu wstrzyknięcia
1 Działania niepożądane, które zostały zgłoszone tylko raz, wymieniono jako częste, ponieważ pojedyncze zgłoszenie zwiększa częstość występowania powyżej 1%.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA09

Mechanizm działania

Koryfolitropina alfa została opracowana jako długotrwały stymulant pęcherzyka jajnikowego o takim samym profilu farmakodynamicznym jak recFSH, ale o wyraźnie dłuższym czasie trwania aktywności FSH. Długi czas trwania aktywności FSH osiągnięto poprzez dodanie peptydu karboksy-końcowego podjednostki β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) do łańcucha β ludzkiego FSH. Koryfolitropina alfa nie wykazuje żadnej wewnętrznej aktywności LH/hCG.

U kobiet Dzięki zdolności koryfolitropiny alfa do inicjowania i podtrzymywania wzrostu wielu pęcherzyków jajnikowych przez cały tydzień pojedyncze wstrzyknięcie podskórne zalecanej dawki produktu Elonva może zastąpić pierwsze siedem wstrzyknięć jakiegokolwiek produktu recFSH podawanego codziennie w cyklu leczenia kontrolowanej stymulacji jajników.

Nastoletni chłopcy (14 lat i starsi) Długotrwała aktywność FSH koryfolitropiny alfa pobudza niedojrzałe komórki Sertoliego w jądrach do rozpoczęcia procesu rozwoju gonad, wspierając przyszłą spermatogenezę. Skojarzenie FSH z hCG ma zapoczątkować pokwitanie dzięki pobudzeniu czynności komórek Leydiga i zwiększeniu wytwarzania testosteronu do czasu, gdy jądra osiągną rozmiary, jak u osoby dorosłej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W trzech randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby porównywano leczenie z zastosowaniem pojedynczego podskórnego wstrzyknięcia produktu Elonva w dawce 100 mikrogramów (badanie ENSURE) lub 150 mikrogramów (badania ENGAGE i PURSUE) przez pierwsze siedem dni kontrolowanej stymulacji jajników (ang. COS) do leczenia dobową dawką recFSH wynoszącą odpowiednio 150, 200 lub 300 j.m. W każdym z trzech badań klinicznych doprowadzono do zahamowania czynności przysadki za pomocą antagonisty GnRH (octan ganireliksu we wstrzyknięciach w dobowej dawce wynoszącej 0,25 mg).

W badaniu ENSURE, 396 zdrowych, prawidłowo jajeczkujących kobiet w wieku od 18 do 36 lat i masie ciała mniejszej lub równej 60 kg poddano jednemu cyklowi leczenia produktem Elonva w dawce 100 mikrogramów z zahamowaniem czynności przysadki za pomocą antagonisty GnRH w ramach leczenia z zastosowaniem programu wspomaganego rozrodu (ang. ART). Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była liczba pozyskanych komórek jajowych. Mediana całkowitego czasu trwania stymulacji w obu grupach wynosiła 9 dni, co wskazuje, że do ukończenia stymulacji jajników począwszy od 8. dnia stymulacji konieczne było podawanie recFSH przez 2 dni (w tym badaniu recFSH podawano w dniu podania hCG).

W badaniu ENGAGE, 1506 zdrowych, prawidłowo jajeczkujących kobiet w wieku od 18 do 36 lat i masie ciała wynoszącej więcej niż 60 kg i mniejszej lub równej 90 kg poddano jednemu cyklowi leczenia produktem Elonva w dawce 150 mikrogramów z zahamowaniem czynności przysadki za pomocą antagonisty GnRH w ramach leczenia z zastosowaniem programu wspomaganego rozrodu (ang. ART). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w ocenie skuteczności był wskaźnik ciąż w toku i liczba pozyskanych komórek jajowych. Mediana całkowitego czasu trwania stymulacji w obu grupach wynosiła 9 dni, co wskazuje, że do ukończenia stymulacji jajników począwszy od 8. dnia stymulacji konieczne było podawanie recFSH przez 2 dni (w tym badaniu recFSH podawano w dniu podania hCG).

W badaniu PURSUE, 1390 zdrowych, prawidłowo jajeczkujących kobiet w wieku od 35 do 42 lat i masie ciała większej lub równej 50 kg poddano jednemu cyklowi leczenia produktem Elonva w dawce 150 mikrogramów z zahamowaniem czynności przysadki za pomocą antagonisty GnRH w ramach leczenia z zastosowaniem programu wspomaganego rozrodu (ang. ART). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był wskaźnik żywych ciąż. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była liczba pozyskanych komórek jajowych. Mediana całkowitego czasu trwania stymulacji wynosiła 9 dni w obu grupach, co wskazuje, że do ukończenia stymulacji jajników począwszy od 8. dnia stymulacji konieczne było podawanie recFSH przez 1 dzień (w tym badaniu w dniu podania hCG nie podawano recFSH).

Liczba pozyskanych komórek jajowych We wszystkich trzech badaniach podawanie jednego wstrzyknięcia produktu Elonva, 100 lub 150 mikrogramów przez 7 pierwszych dni kontrolowanej stymulacji jajników (ang. COS) skutkowało większą liczbą pozyskanych komórek jajowych w porównaniu z dobową dawką recFSH. Różnice mieściły się jednak w ramach określonych marginesów równoważności (badania ENGAGE i ENSURE) lub nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) (badanie PURSUE). Patrz Tabela 1 poniżej.

Tabela 1: Średnia liczba pozyskanych komórek jajowych w badaniach ENSURE, ENGAGE i PURSUE Populacja Intent-to-Treat (ang. ITT)

Parametr	ENSURE (18–36 lat) (masa ciała mniejsza lub równa 60 kg)		ENGAGE (18–36 lat) (masa ciała większa niż 60 kg i mniejsza lub równa 90 kg)		PURSUE (35–42 lata) (masa ciała większa lub równa 50 kg)
	Elonva 100 µg	recFSH 150 j.m.	Elonva 150 µg	recFSH 200 j.m.	Elonva 150 µg	recFSH 300 j.m.
	n=268	n=128	n=756	n=750	n=694=	nZ696=
Średnia liczba komórek jajowych	13,3	10,6	13,8	12,6	10,7	10,3
Różnica= [95% CI] =	2,5 [1,2; 3,9]		1,2 [0,5; 1,9]		0,5 [-0,2; 1,2]

Ciąża ze świeżych cykli w badaniach ENGAGE i PURSUE

W badaniu ENGAGE wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) produktu Elonva i recFSH w zakresie wskaźnika ciąż w toku, zdefiniowanego, jako obecność przynajmniej jednego płodu z widoczną akcją serca ocenioną po upływie przynajmniej 10 tygodni od transferu zarodka.

W badaniu PURSUE wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) produktu Elonva i recFSH w zakresie wskaźnika żywych ciąż zdefiniowanego, jako odsetek pacjentek, u których stwierdzono obecność przynajmniej jednego płodu z widoczną akcją serca ocenioną po upływie przynajmniej 5 do 6 tygodni od transferu zarodka.

Dane dotyczące ciąż ze świeżych cykli w badaniach ENGAGE i PURSUE podsumowano poniżej w Tabeli 2.

Tabela 2: Dane dotyczące ciąż ze świeżych cykli w badaniach ENGAGE i PURSUE Populacja Intent-to-Treat (ang. ITT)

Parametr	Świeże cykle w badaniu ENGAGE† (18–36 lat) (masa ciała większa niż 60 kg i mniejsza lub równa 90 kg)			Świeże cykle w badaniu PURSUE‡ (35–42 lata) (masa ciała większa lub równa 50 kg)
	Elonva 150 µg	recFSH 200 j.m.	Różnica [95% CI]	Elonva 150 µg	recFSH 300 j.m.	Różnica [95% CI]
	n=756	n=750		n=694	n=696
Wskaźnik żywych ciąż	39,9%	39,1%	1,1 [-3,8; 5,9]	23,9%	26,9%	-3,0 [-7,3; 1,4]
Wskaźnik ciąż w toku	39,0%	38,1%	1,1 [-3,8; 5,9]	22,2%	24,0%	-1,9 [-6,1; 2,3]
Wskaźnik urodzeń żywychG=	35ISB =	34I4B =	NI3 [JPI5;=SI1]=	21I3%=	23I4%=	JOI3 [JSIRX= 1,9]

† Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w badaniu ENGAGE był wskaźnik ciąż w toku (oceniony po upływie przynajmniej 10 tygodni od transferu zarodka). ‡Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w badaniu PURSUE był wskaźnik żywych ciąż zdefiniowany jako odsetek pacjentek, u których stwierdzono obecność przynajmniej jednego płodu z widoczną akcją serca, oceniany po upływie 5 do 6 tygodni od transferu zarodka.

*Wskaźnik urodzeń żywych był drugorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w badaniach ENGAGE i PURSUE.

W powyższych badaniach, profil bezpieczeństwa pojedynczego wstrzyknięcia produktu Elonva był porównywalny do codziennych wstrzyknięć recFSH.

Ciąża z transferu mrożonych zarodków (ang. FTET, Frozen-Thawed Embryo Transfer) w badaniach ENGAGE i PURSUE

Badaniem kontrolnym FTET dla badania ENGAGE objęto kobiety, które miały przynajmniej jeden rozmrożony zarodek do wykorzystania maksymalnie w ciągu jednego roku po zamrożeniu. Średnia liczba przenoszonych zarodków w cyklach FTET w badaniu ENGAGE wynosiła 1,7 w obu leczonych grupach.

Badaniem kontrolnym FTET dla badania PURSUE objęto kobiety, które miały przynajmniej jeden rozmrożony zarodek do wykorzystania w ciągu dwóch lat od daty ostatniego zamrożenia dla tego badania. Średnia liczba zarodków przenoszonych w cyklach FTET w badaniu PURSUE wyniosła 2,4 w obu leczonych grupach. Badanie to dostarczyło również danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w przypadku niemowląt urodzonych z zamrożonych zarodków.

Maksymalna liczba cykli FTET dla badania kontrolnego FTET w badaniach ENGAGE i PURSUE wynosiła odpowiednio 5 i 4. Dane dotyczące ciąż z pierwszych dwóch cykli FTET w badaniach ENGAGE i PURSUE podsumowano poniżej w Tabeli 3.

Tabela 3: Dane dotyczące ciąż z cykli FTET w badaniach ENGAGE i PURSUE Populacja Intent-to-Treat (ang. ITT)

	Cykle FTET w badaniu ENGAGE (18–36 lat) (masa ciała większa niż 60 kg i mniejsza lub równa 90 kg)						Cykle FTET w badaniu PURSUE (35–42 lata) (masa ciała większa lub równa 50 kg)
	Elonva 150 µg			recFSH 200 j.m.			Elonva 150 µg			recFSH 300 j.m.
	n	N	%	n	N	%	n	N	%	n	N	%
Cykl 1aFTET
Trwająca ciąża	55	148	37,2	45	147	30,6	43	152	28,3	42	145	29,0
Urodzenia żywe	-	-	-	-	-	-	43	152	28,3	41	145	28,3
Cykl 2aFTET
Trwająca ciąża	9	38	23,7	9	31	29,0	8	23	34,8	6	14	42,9
Urodzenia żywe	-	-	-	-	-	-	8	23	34,8	6	14	42,9
n = liczba pacjentów ze zdarzeniem; N = ogólna liczba pacjentów a Na transfer zarodkaK=

Wrodzone wady rozwojowe zgłoszone u niemowląt urodzonych z transferu mrożonych zarodków (FTET) W badaniu kontrolnym PURSUE, po podaniu produktu leczniczego Elonva w cyklu FTET urodziło się 61 niemowląt, a w badaniach ENSURE, ENGAGE oraz PURSUE w świeżych cyklach ART urodziło się łącznie 607 niemowląt. Wskaźniki wrodzonych wad rozwojowych (zarówno poważnych, jak i mniejszych) zgłoszonych u niemowląt urodzonych po cyklu FTET w badaniu kontrolnym PURSUE (16,4%) były podobne do zgłoszonych u niemowląt urodzonych po świeżych cyklach ART łącznie w badaniach ENSURE, ENGAGE oraz PURSUE (16,8%).

Immunogenność Spośród 2511 kobiet przyjmujących produkt Elonva, u których oceniano tworzenie się przeciwciał skierowanych przeciwko lekowi, obecność przeciwciał potwierdzono u 4 (0,16%) pacjentek. Trzy pacjentki otrzymały produkt Elonva jeden raz, a jedna dwukrotnie. W każdym z tych przypadków przeciwciała nie wykazywały aktywności neutralizującej działanie produktu Elonva i nie wpływały negatywnie na reakcję na stymulację i normalne reakcje fizjologiczne osi podwzgórze-przysadka jajnik. Dwie z czterech kobiet zaszły w ciążę podczas tego samego cyklu leczenia, w którym wykryto obecność przeciwciał, co wskazuje, że obecność przeciwciał pozbawionych działania neutralizującego po stymulacji produktem Elonva nie ma znaczenia klinicznego.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie skuteczności i bezpieczeństwa metodą otwartej próby z pojedynczą grupą, aby ocenić terapię produktem Elonva stosowanym w skojarzeniu z hCG w celu wywołania i (lub) wznowienia procesu pokwitania oraz wywołania i (lub) wznowienia spermatogenezy u 17 nastoletnich chłopców w wieku 14 lat i starszych w leczeniu hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Okres przygotowawczy, w którym podawano produkt Elonva zamiast hCG u młodzieży z hipogonadyzmem hipogonadotropowym, miał naśladować schemat wydzielania gonadotropiny w prawidłowym okresie pokwitania, pobudzając receptory FSH na komórkach Sertoliego przez koryfolitropinę alfa przed pobudzeniem receptorów LH na komórkach Leydiga przez hCG. Z badania wykluczono chłopców, którzy otrzymywali wcześniej leczenie GnRH, gonadotropinami lub testosteronem. Produkt Elonva podawano raz na 2 tygodnie przez 64 tygodnie, sam przez 12 pierwszych tygodni (okres przygotowawczy), a następnie przez 52 tygodnie w skojarzeniu z podawaną dwa razy w tygodniu hCG (w dawce od 500 do 5000 j.m.) (okres leczenia skojarzonego).

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności wykazano przez wzrost objętości jąder mierzony jako suma objętości lewego i prawego jądra w badaniu ultrasonograficznym. W całym okresie leczenia odnotowany w tygodniu 64. wzrost objętości jąder zmienił się ze średniej geometrycznej wynoszącej 1,4 ml na 12,9 ml, co oznacza wzrost średnio 9,43-krotny (95% CI: 7,44; 11,97). Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa wykazał, że koryfolitropina alfa była zasadniczo dobrze tolerowana, przy czym nie stwierdzono żadnych przypadków potwierdzonej obecności przeciwciał przeciwko koryfolitropinie alfa, żadnych niespodziewanych wartości ani zmian w klinicznych danych laboratoryjnych lub w ocenach parametrów życiowych (patrz także punkt 4.8).

Dodatkowe obserwacje w tygodniu 64., w tym zwiększenie stężenia testosteronu, przyspieszenie tempa wzrostu i postępowania procesu pokwitania (III, IV i V faza rozwoju w skali Tannera), wskazywały na właściwą odpowiedź na hCG. Obniżenie stężenia hormonu anty-Müllerowskiego oraz wzrost stężenia inhibiny B świadczyły o rozpoczęciu spermatogenezy.

5.2 Farmakokinetyka

koryfolitropiny alfa oceniono po podskórnym podaniu u kobiet poddanych cyklowi kontrolowanej stymulacji jajników (ang. COS).

Ze względu na długi okres półtrwania w fazie eliminacji, po podaniu zalecanej dawki, stężenia koryfolitropiny alfa w surowicy były wystarczające do podtrzymywania wzrostu wielu pęcherzyków jajnikowych przez cały tydzień. Uzasadnia to zastąpienie pierwszych siedmiu codziennych wstrzyknięć recFSH pojedynczym wstrzyknięciem podskórnym produktu Elonva w leczeniu COS w celu rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych oraz ciąży w leczeniu z zastosowaniem programu ART (patrz punkt 4.2).

Masa ciała determinuje stopień ekspozycji na działanie koryfolitropiny alfa. Ekspozycja na działanie koryfolitropiny alfa po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym wynosi 665 godzinng/ml (AUC, 426-1,037 godzinng/ml1) i jest podobna po podaniu 100 mikrogramów koryfolitropiny alfa u kobiet

1 Przewidywany zakres u 90% pacjentek.

o masie ciała mniejszej lub równej 60 kilogramów i po podaniu 150 mikrogramów koryfolitropiny alfa u kobiet o masie ciała większej niż 60 kilogramów.

Wchłanianie

Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym produktu Elonva maksymalne stężenie koryfolitropiny alfa w surowicy wynosi 4,24 ng/ml (2,49–7,21 ng/ml1) i jest obserwowane po 44 godzinach (35–57 godzin1) po podaniu dawki. Bezwzględna biodostępność wynosi 58% (48–70%1).

Dystrybucja

Dystrybucja, metabolizm oraz eliminacja koryfolitropiny alfa są bardzo podobne do innych gonadotropin, takich jak FSH, hCG i LH. Dystrybucja koryfolitropiny po wchłonięciu leku do krwi ogranicza się głównie do jajników i nerek. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 9,2 1 (6,5-13,1 l1). Ekspozycja na działanie koryfolitropiny alfa rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 60 mikrogramów do 240 mikrogramów.

Eliminacja

Okres półtrwania koryfolitropiny alfa w fazie eliminacji wynosi 70 godzin (59-82 godziny1), a klirens 0,13 l/h (0,10-0,18 l/h1). Wydalanie koryfolitropiny alfa odbywa się głównie przez nerki, a tempo eliminacji może być zmniejszone u pacjentek z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Metabolizm wątrobowy przyczynia się w nieznacznym stopniu do wydalania koryfolitropiny alfa.

Inne szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby Chociaż dane dotyczące stosowania produktu Elonva u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na profil farmakokinetyczny koryfolitropiny alfa.

Dzieci i młodzież W badaniu nastoletnich chłopców w wieku od 14 do poniżej 18 lat z hipogonadyzmem hipogonadotropowym (n=17), którym podawano 100 mikrogramów (masa ciała mniejsza lub równa 60 kg) lub 150 mikrogramów (masa ciała większa niż 60 kg) produktu leczniczego Elonva raz na dwa tygodnie, średnie stężenie minimalne produktu Elonva w surowicy w przedziale dawkowania (dwa tygodnie po podaniu dawki) wynosiło 591 ng/ml w przypadku podawania produktu Elonva w monoterapii i 600 ng/ml w przypadku podawania produktu Elonva jednocześnie z hCG (podawaną dwa razy w tygodniu). Stężenie produktu Elonva w surowicy było porównywalne u uczestników otrzymujących dawkę 100 mikrogramów i dawkę 150 mikrogramów produktu Elonva.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na szczurach i królikach wykazały, że koryfolitropina alfa nie wpływa niekorzystnie na płodność. Podawanie koryfolitropiny alfa szczurom i królikom przed i bezpośrednio po parzeniu oraz w okresie wczesnej ciąży prowadziło do embriotoksyczności. Po podaniu koryfolitropiny alfa królikom przed parzeniem obserwowano występowanie teratogenności. Zarówno embriotoksyczność, jak i teratogenność uznaje się za następstwo superowulacji u zwierząt, które nie są w stanie utrzymać liczby zarodków powyżej bariery fizjologicznej. Znaczenie powyższych obserwacji dla klinicznego stosowania produktu Elonva jest ograniczone.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mcg

Dawka 150 mcg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty