Koryfolitropina alfa

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny; kod ATC G03GA09. Klasa: gonadotropina o aktywności FSH. Koryfolitropina alfa to długo działający stymulant pęcherzyka jajnikowego o profilu farmakodynamicznym takim samym jak rekombinowany FSH (recFSH), lecz o znacznie dłuższym czasie utrzymywania się aktywności FSH. Wydłużony czas działania uzyskano przez przyłączenie peptydu karboksy-końcowego podjednostki β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) do łańcucha β ludzkiego FSH. Nie wykazuje wewnętrznej aktywności LH/hCG. Działanie u kobiet: inicjuje i podtrzymuje wzrost wielu pęcherzyków jajnikowych przez cały tydzień, dzięki czemu pojedyncze wstrzyknięcie podskórne może zastąpić pierwszych siedem codziennych wstrzyknięć recFSH w cyklu kontrolowanej stymulacji jajników. Działanie u nastoletnich chłopców (14 lat i starszych): długotrwała aktywność FSH pobudza niedojrzałe komórki Sertoliego w jądrach do rozpoczęcia rozwoju gonad, wspierając przyszłą spermatogenezę. Skojarzenie FSH z hCG zapoczątkowuje pokwitanie przez pobudzenie komórek Leydiga i zwiększenie wytwarzania testosteronu, do czasu osiągnięcia przez jądra rozmiarów jak u osoby dorosłej.

Kontrolowana stymulacja jajników w skojarzeniu z antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny przysadkowe (GnRH), w celu pobudzenia rozwoju pęcherzyków jajnikowych u kobiet uczestniczących w programie Technik Wspomaganego Rozrodu (ART). Leczenie nastoletnich chłopców (14 lat i starszych) z hipogonadyzmem hipogonadotropowym, w skojarzeniu z ludzką gonadotropiną kosmówkową (hCG).

Podanie podskórne, jednorazowe. Wstrzyknięcie w postaci pojedynczej iniekcji podskórnej, najlepiej w ścianę brzucha, we wczesnej fazie folikularnej cyklu miesiączkowego. Kontrolowana stymulacja jajników (kobiety w wieku rozrodczym): dawkę ustala się na podstawie masy ciała i wieku. Dawka 100 µg – kobiety w wieku ≤36 lat i masie ciała ≤60 kg. Dawka 150 µg – o masie ciała >60 kg, niezależnie od wieku; o masie ciała ≥50 kg, w wieku >36 lat. Kobiet w wieku >36 lat i masie ciała <50 kg nie włączono do badań. Schemat cyklu (wyłącznie z antagonistą GnRH): dawki określono wyłącznie dla cyklu leczenia z zastosowaniem antagonisty GnRH, który podawano począwszy od 5. lub 6. dnia stymulacji. Dzień 1 – pojedyncze wstrzyknięcie (jw.). Dzień 5 lub 6 – rozpoczęcie leczenia antagonistą GnRH, w zależności od odpowiedzi jajników (liczba i rozmiar pęcherzyków jajnikowych), pomocne oznaczanie estradiolu w surowicy; celem jest zapobiegnięcie przedwczesnemu uwolnieniu LH. Dzień 8 – siedem dni po podaniu koryfolitropiny alfa można kontynuować stymulację, podając codzienne wstrzyknięcia (rekombinowanego) FSH, aż do osiągnięcia kryterium ostatecznego dojrzewania oocytów (3 pęcherzyki ≥17 mm). Dawka dobowa recFSH zależy od odpowiedzi jajników; przy prawidłowej odpowiedzi zalecana dawka dobowa 150 j.m. recFSH. W zależności od odpowiedzi można ominąć dawkę recFSH przypadającą w dniu podania hCG. Pęcherzyki osiągają odpowiedni etap rozwoju zazwyczaj około dziewiątego dnia leczenia (przedział 6–18 dni). Gdy co najmniej 3 pęcherzyki osiągną średnicę ≥17 mm, tego samego lub najpóźniej następnego dnia jednorazowo 5000–10 000 j.m. hCG w celu pobudzenia ostatecznego dojrzewania oocytów. Hipogonadyzm hipogonadotropowy – nastoletni chłopcy (14 lat i starsi): dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Masa ciała ≤60 kg – 100 µg raz na dwa tygodnie przez 12 tygodni, następnie jednoczesne podawanie (raz na 2 tygodnie) z hCG. Przy rozpoczęciu leczenia dawką 100 µg należy rozważyć zwiększenie dawki, jeśli masa ciała wzrośnie powyżej 60 kg. Masa ciała >60 kg – 150 µg raz na dwa tygodnie przez 12 tygodni, następnie jednoczesne podawanie (raz na 2 tygodnie) z hCG. Dla osiągnięcia dorosłego stadium rozwoju gonad może być konieczne leczenie skojarzone z hCG dwa razy w tygodniu (500–5000 j.m.) przez okres 52 tygodni lub dłużej. Podawanie raz na dwa tygodnie, rano w tym samym dniu tygodnia, w skojarzeniu z hCG dwa razy w tygodniu (500–5000 j.m.). Brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności leczenia trwającego ponad 52 tygodnie i (lub) po 17. roku życia. Populacje szczególne: nie zaleca się stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek, ze względu na możliwe zmniejszenie tempa eliminacji koryfolitropiny alfa. W zaburzeniach czynności wątroby jest mało prawdopodobne, by nieprawidłowa czynność narządu wpływała na eliminację koryfolitropiny alfa.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nowotwory jajników, piersi, macicy, przysadki lub podwzgórza - nieprawidłowe, inne niż menstruacyjne, krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie - pierwotna niewydolność jajników - torbiele lub powiększenie jajników - włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające zajście w ciążę - wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające zajście w ciążę - zespół hiperstymulacji jajników (OHSS) w wywiadzie - ponad 30 pęcherzyków o średnicy ≥11 mm w USG w poprzednim cyklu kontrolowanej stymulacji jajników - liczba pęcherzyków antralnych >20 - zespół policystycznych jajników (PCOS) Ostrożnie: - niedoczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy, hiperprolaktynemia oraz guzy przysadki lub podwzgórza wymagają oceny i leczenia przed rozpoczęciem terapii - łagodna, umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek, przy której eliminacja koryfolitropiny alfa może być zmniejszona i stosowanie nie jest zalecane - skojarzenie z agonistą GnRH u kobiet leczonych z wykorzystaniem technik wspomaganego rozrodu nie jest zalecane - stosowanie u nastoletnich chłopców leczonych wcześniej GnRH, gonadotropinami lub testosteronem nie jest zalecane - obecność czynników ryzyka wzmożonej odpowiedzi jajników sprzyjających wystąpieniu OHSS - ryzyko skrętu jajnika, zwłaszcza przy OHSS, ciąży, przebytych operacjach jamy brzusznej, skręcie jajnika w wywiadzie lub torbieli jajnika - podwyższone ryzyko ciąży pozamacicznej u kobiet niepłodnych poddawanych technikom wspomaganego rozrodu - czynniki ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym wywiad osobniczy i rodzinny, znaczna otyłość lub skłonność do zakrzepicy

Formalnych badań interakcji nie prowadzono. Koryfolitropina alfa nie jest substratem enzymów cytochromu P450, więc interakcje metaboliczne z innymi lekami są mało prawdopodobne. Interferencje z testami laboratoryjnymi: możliwość fałszywie dodatniego wyniku testu ciążowego opartego na oznaczaniu stężenia hCG, gdy test wykonywany jest w trakcie stymulacji jajników u kobiet w programie technik wspomaganego rozrodu (ART). Wynika to z reaktywności krzyżowej niektórych testów oznaczających hCG z peptydem karboksy-końcowym podjednostki beta koryfolitropiny alfa.

Do najczęstszych należą: dyskomfort w obrębie miednicy (6,0%), OHSS (4,3%), ból głowy (4,0%), ból w obrębie miednicy (2,9%), nudności (2,3%), zmęczenie (1,5%) i tkliwość piersi (1,3%). Często: ból głowy; nudności; OHSS, ból w obrębie miednicy, dyskomfort w obrębie miednicy, tkliwość piersi; zmęczenie. Niezbyt często: wahania nastroju; zawroty głowy; uderzenia gorąca; wzdęcie brzucha, wymioty, biegunka, zaparcia; ból pleców; spontaniczne poronienie; skręt jajnika, ból przydatków macicy, przedwczesna owulacja, ból piersi; krwiak w miejscu podania, ból w miejscu podania, drażliwość; podwyższona aktywność AlAT, podwyższona aktywność AspAT; ból związany z wykonywaniem zabiegu. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, miejscowe i uogólnione, w tym wysypka. Opisywano ponadto ciążę pozamaciczną oraz ciąże mnogie – związane z ART lub ciążą będącą następstwem programu ART. Podobnie jak w przypadku innych gonadotropin, rzadko obserwowano występowanie choroby zakrzepowo-zatorowej. U nastoletnich chłopców (14 lat i starsi) z częstością „często" zgłaszano: wymioty; uderzenia gorąca; ból w miejscu wstrzyknięcia.

Przeciwwskazany w okresie ciąży. W razie nieumyślnej ekspozycji podczas ciąży dane kliniczne są niewystarczające, by wykluczyć niekorzystny wpływ na jej przebieg. W badaniach na zwierzętach opisywano toksyczny wpływ na reprodukcję. Przeciwwskazany podczas karmienia piersią.

Może wywoływać zawroty głowy, które upośledzają zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn – w razie ich wystąpienia należy powstrzymać się od tych czynności.

Farmakokinetyka zbliżona do innych gonadotropin (FSH, hCG, LH). Dystrybucja, metabolizm i eliminacja przypominają FSH, hCG i LH; po wchłonięciu do krwi rozmieszczenie ogranicza się głównie do jajników i nerek. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 9,2 l (6,5–13,1 l). Wchłanianie po podaniu podskórnym: maksymalne stężenie w surowicy 4,24 ng/ml (2,49–7,21 ng/ml), osiągane po 44 godzinach (35–57 godz.). Bezwzględna biodostępność 58% (48–70%). Ekspozycja zależna od dawki i masy ciała: ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 60–240 mikrogramów. Masa ciała determinuje stopień ekspozycji. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji 70 godzin (59–82 godz.), klirens 0,13 l/h (0,10–0,18 l/h). Wydalanie głównie nerkowe; tempo eliminacji może być zmniejszone w niewydolności nerek. Metabolizm wątrobowy w niewielkim stopniu uczestniczy w wydalaniu. Zaburzenia czynności wątroby: mało prawdopodobne, aby wpływały na profil farmakokinetyczny.