Emend

Każda saszetka zawiera 125 mg aprepitantu. Po rekonstytucji 1 ml zawiesiny doustnej zawiera 25 mg aprepitantu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera około 125 mg sacharozy i 468,7 mg laktozy (w postaci bezwodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Proszek różowy do jasnoróżowego.

Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u dzieci, małych dzieci i niemowląt w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat.

EMEND proszek do sporządzania zawiesiny doustnej stosuje się w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.2).

Sporządzać zawiesinę doustną i odmierzać dawkę powinien wyłącznie personel medyczny.

Dawkowanie Dzieci i młodzież Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat, o masie ciała nie mniejszej niż 6 kg) EMEND należy podawać przez 3 dni w skojarzeniu z antagonistą receptora 5-HT3. Zalecana dawka produktu leczniczego EMEND proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zależy od masy ciała, jak przedstawiono w poniższej tabeli. EMEND podaje się doustnie 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia, produkt leczniczy EMEND podaje się rano. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) danego antagonisty receptora 5-HT3 w celu uzyskania informacji na temat dawkowania. Jeśli w skojarzeniu podawany jest kortykosteroid, taki jak deksametazon, dawka kortykosteroidu powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Zalecana dawka produktu leczniczego EMEND w postaci zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat

	Dzień 1.	Dzień 2.	Dzień 3.
EMEND zawiesina doustna 25 mg/ml	3 mg/kg mc. doustnie Maksymalna dawka 125 mg	2 mg/kg mc. doustnie Maksymalna dawka 80 mg	2 mg/kg mc. doustnie Maksymalna dawka 80 mg

Nie określono skuteczności produktu leczniczego w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 125 mg u dzieci w wieku 12 lat i starszych. U młodzieży w wieku od 12 do 17 lat, produkt leczniczy EMEND jest dostępny w postaci kapsułek zawierających 80 mg lub 125 mg aprepitantu.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EMEND proszek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 6 kg. Dane nie są dostępne.

Dane ogólne Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego EMEND podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT3. Dodatkowe informacje dotyczące stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5. Należy zapoznać się z ChPL stosowanych jednocześnie produktów leczniczych z grupy antagonistów receptora 5-HT3.

Szczególne grupy pacjentów Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania Zawiesinę doustną można przyjmować niezależnie od posiłków. Szczegóły dotyczące przygotowania i podawania zawiesiny, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EMEND u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Interakcje związane z CYP3A4 EMEND należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne substancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EMEND w skojarzeniu z irynotekanem , ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego.

Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9) U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle monitorować wartość znormalizowanego współczynnika protrombinowego (INR, ang. International Normalised Ratio) w okresie leczenia produktem leczniczym EMEND i przez 14 dni po każdorazowej 3-dniowej terapii produktem leczniczym EMEND (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczenia produktem leczniczym EMEND oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego EMEND należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze Produkt leczniczy EMEND w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera sacharozę i laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy lub galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas leczenia produktem leczniczym EMEND następuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia, EMEND powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną.

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych Inhibicja CYP3A4 Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) może zwiększać w osoczu stężenia jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia produktem leczniczym EMEND; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Produktu leczniczego EMEND nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3). Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia wymienionych substancji czynnych w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego EMEND i doustnych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).

Kortykosteroidy Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu, podawaną w badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (CINV, ang. chemotherapy induced nausea and vomiting), wybrano z uwzględnieniem jego interakcji z substancjami czynnymi (patrz punkt 4.2). EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratem CYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu.

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu, należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu, zwiększał AUC metyloprednizolonu, który jest substratem CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu.

Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu AUC tego leku może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki produktu leczniczego EMEND, ze względu na indukcję CYP3A4 przez EMEND. Można się spodziewać, że działanie to będzie silniejsze podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie.

Chemioterapeutyki W badaniach farmakokinetycznych EMEND podawany w schemacie, w 1. dniu w dawce 125 mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Ponieważ wpływ produktu leczniczego EMEND na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych doustnie jest większy niż wpływ produktu leczniczego EMEND na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie chemioterapeutykami, metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez enzym CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie objawów neurotoksyczności, mogących być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu.

Immunosupresanty Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. CINV, chemotherapy induced nausea and vomiting) w schemacie 3-dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Biorąc pod uwagę krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresantów podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym EMEND.

Midazolam Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND (125 mg/80 mg) i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu.

EMEND zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w 1. i 5. dniu leczenia produktem leczniczym EMEND w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w dniach od 2. do 5.

W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia produktem leczniczym EMEND oraz w 4., 8. i 15 dniu. EMEND zwiększył AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu oraz o 4% w 15. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne.

W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w 1. dniu, deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dniu oraz 8 mg w dniach od 2. do 4. Połączenie to (tj. EMEND, ondansetron i deksametazon) zmniejszało wartość AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu oraz o 17% w 22. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne.

Zakończono dodatkowe badanie dotyczące dożylnego podawania midazolamu i produktu leczniczego EMEND. Podawano dożylnie 2 mg midazolamu 1 godzinę po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego EMEND. AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie. Wpływ ten nie został uznany za klinicznie ważny.

Pobudzenie aktywności Jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego EMEND. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające, a maksymalny efekt osiągany jest w 3–5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia produktem leczniczym EMEND. Efekt ten utrzymuje się przez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia produktem leczniczym EMEND nie jest już znaczący klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9.

Warfaryna U pacjentów długotrwałe przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia produktem leczniczym EMEND i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji produktem leczniczym EMEND podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Po podaniu produktu leczniczego EMEND w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, zdrowym ochotnikom, przyjmującym długotrwale warfarynę, nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego EMEND na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu; niemniej jednak, stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia produktem leczniczym EMEND.

Tolbutamid EMEND podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu podawania produktu leczniczego EMEND oraz w dniach 4., 8. i 15.

Hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego EMEND oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego EMEND należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji.

W badaniu klinicznym, pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z produktem leczniczym EMEND, przyjmowanym w 8. dniu w dawce 125 mg, a w dniach 9. i 10. w dawce 80 mg na dobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w 8. dniu w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w 8. dniu w dawce 12 mg oraz w dniach 9., 10. i 11. w dawce 8 mg na dobę. W badaniu tym, w okresie od 9. do 21. dnia stwierdzono obniżenie najniższych wartości stężenia etynyloestradiolu o 64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60%.

Antagoniści 5-HT3 W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).

Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne aprepitantu Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego EMEND z substancjami czynnymi będącymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ oczekuje się, że jednoczesne stosowanie tych leków spowoduje kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego EMEND z substancjami czynnymi silnie indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne podawanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego EMEND. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego EMEND i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

Ketokonazol Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania 400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zwiększył się około 3-krotnie.

Ryfampicyna Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania 600 mg na dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego EMEND oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego EMEND należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większego narażenia niż narażenie terapeutyczne u ludzi po podaniu dawki 125 mg/80 mg. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Produktu leczniczego EMEND nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.

Karmienie piersią Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania produktu leczniczego EMEND.

Płodność Możliwy wpływ aprepitantu na płodność nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. W badaniach tych, dotyczących płodności, nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na zdolność kojarzenia się w pary, płodność, rozwój zarodka/płodu oraz liczbę i ruchliwość plemników (patrz punkt 5.3).

EMEND może wywierać niewielki wpływ na zdolność jazdy na rowerze i obsługiwania maszyn. Po przyjęciu produktu leczniczego EMEND mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych aprepitantu określono u około 6500 dorosłych w ponad 50 badaniach klinicznych oraz u 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, w 2 głównych badaniach klinicznych.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych, zgłaszanych z większą częstością u dorosłych leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów (HEC, ang. highly emetogenic chemotherapy) należały: czkawka (4,6% w porównaniu z 2,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,8% w porównaniu z 1,1%), niestrawność (2,6% w porównaniu z 2,0%), zaparcie (2,4% w porównaniu z 2,0%), ból głowy (2,0% w porównaniu z 1,8%) i zmniejszenie łaknienia (2,0% w porównaniu z 0,5%). Najczęstszym działaniem niepożądanym, zgłaszanym z większą częstością u pacjentów leczonych wg schematu z aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów (MEC, ang. moderately emetogenic chemotherapy), było zmęczenie (1,4% w porównaniu z 0,9%).

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością u dzieci i młodzieży leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów otrzymujących przeciwnowotworową chemioterapię o ryzyku wymiotów należały czkawka (3,3% w porównaniu do 0,0%) i zaczerwienienie twarzy (1,1% w porównaniu do 0,0%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W łącznej analizie danych pochodzących z badań klinicznych dotyczących stosowania HEC oraz MEC, a także danych uzyskanych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu wykazano następujące działania niepożądane występujące z większą częstością u leczonych aprepitantem niż w grupie pacjentów otrzymujących leczenie standardowe. Kategorie częstości występowania podane w tabeli zostały ustalone na podstawie badań z udziałem dorosłych; częstości obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży były podobne lub mniejsze, chyba że wykazano inaczej w tabeli. Niektóre działania niepożądane występujące u dorosłych z mniejszą częstością nie były obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży.

Częstości określane są jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie drożdżakowe, infekcje gronkowcowe	rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	gorączka neutropeniczna, niedokrwistość	niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne	nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszenie łaknienia	często
	nadmierne pragnienie	rzadko
Zaburzenia psychiczne	Niepokój	niezbyt często
	dezorientacja, euforia	rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	często
	zawroty głowy, senność	niezbyt często
	zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, zaburzenia smaku	rzadko
Zaburzenia oka	zapalenie spojówek	rzadko
Zaburzenia ucha i błędnika	szum w uszach	rzadko
Zaburzenia serca	kołatanie serca	niezbyt często
	bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe	rzadko
Zaburzenia naczyniowe	uderzenia gorąca/ zaczerwienienie twarzy	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	czkawka	często
	ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej stronie gardła, podrażnienie gardła	rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	zaparcie, niestrawność	często
	kwaśne odbijanie, nudności†, wymioty†, refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcie	niezbyt często
	perforujący wrzód dwunastnicy, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii	rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka, trądzik	niezbyt często
	nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka	rzadko
	świąd, pokrzywka	nieznana
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	słabość mięśni, skurcze mięśni	rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	trudności w oddawaniu moczu	niezbyt często
	częstomocz	rzadko
Zaburzenia ogólne i stany	uczucie zmęczenia	często
Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
w miejscu podania	osłabienie, złe samopoczucie	niezbyt często
	obrzęki, dolegliwości w obrębie klatki piersiowej, zaburzenia chodu	rzadko
Badania diagnostyczne	zwiększenie aktywności AlAT	często
	zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	niezbyt często
	obecność krwinek czerwonych w moczu, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrof li,i obecność glukozy w moczu, wzmożone wydalanie moczu	rzadko

†Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni po leczeniu chemioterapią i zgłaszane były jako działania niepożądane dopiero po tym okresie.

Opis wybranych działań niepożądanych Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych podczas wielokrotnego stosowania produktu w badaniach z zastosowaniem HEC oraz MEC, przedłużonego nawet do 6 dodatkowych cykli chemioterapii były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu.

W dodatkowym badaniu klinicznym z leczoną aktywnie grupą kontrolną u 1169 dorosłych pacjentów otrzymujących aprepitant i HEC profil działań niepożądanych był zasadniczo podobny do obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem HEC i aprepitantu.

Badania dotyczące nudności i wymiotów nie wywołanych chemioterapią U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem w dawce pojedynczej wynoszącej 40 mg podczas nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych (PONV, ang. postoperative nausea and vomiting) obserwowano dodatkowe działania niepożądane występujące z większą częstością niż w przypadku ondansetronu: ból w nadbrzuszu, nieprawidłowe dźwięki w jelitach, zaparcie*, upośledzenie wymowy, duszność, niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenicy, nudności, zaburzenia zmysłów, dyskomfort w żołądku, niedrożność przepuszczającą*, zmniejszenie ostrości widzenia, świszczący oddech. *Zgłaszano u pacjentów przyjmujących większe dawki aprepitantu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego EMEND i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie być skuteczne.

Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, kod ATC: A04AD12

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P.

3-dniowy schemat leczenia aprepitantem u dorosłych W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1094 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m2 pc.) porównano działanie aprepitantu w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2) ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dniu plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu i 8 mg doustnie, dwa razy na dobę, w 2. i 4. dniu). Mimo że w badaniach klinicznych stosowano 32 mg ondansetronu dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w materiałach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT3.

Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (określona jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie.

Tabela 1 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań z łącznej analizy.

Tabela 1 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.

Schemat Standardowe Różnice* z aprepitantem leczenie WSKAŹNIKI ZBIORCZE (n= 521)† (n= 524)† % % % (95% CI) Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0–120 godzin) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8) 0–24 godziny 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6) 25–120 godzin 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0–120 godzin) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0) 0–24 godziny 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5) 25–120 godzin 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2) Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) <25 mm w skali 0–100 mm] Ogółem (0–120 godzin) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25–120 godzin 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6)

• Przedziały ufności obliczono bez dostosowania pod względem płci i jednoczesnego stosowania chemioterapii, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych. † W przypadku jednego pacjenta, tylko w schemacie dla aprepitantu dane dotyczyły fazy ostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej; w przypadku jednego pacjenta, tylko w standardowym schemacie, dane dotyczyły opóźnionej fazy i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy ostrej.

Rycina 1 przedstawia przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analizie złożonej, w postaci krzywej Kaplana-Meiera.

Rycina 1 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – Cykl 1.

100%w 90%ótnej 80%capk 70%etesd 60%O50%40%
	Schemat z zastosowaniem aprepitantu (n=520) Leczenie standardowe (n=523) 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Czas (godziny)

Statystycznie znamienne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z dwóch pojedynczych badań.

W tych samych dwóch badaniach klinicznych 851 dorosłych pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do pięciu. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.

W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 dorosłych pacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid w dawce 750-1500 mg/m2 pc.; lub cyklofosfamid w dawce 500-1500 mg/m2 pc. i doksorubicynę (≤ 60 mg/m2 pc.) lub epirubicynę (≤ 100 mg/m2 pc.), aprepitant w połączeniu ze schematem leczenia ondansetron/deksametazon (patrz punkt 4.2) porównano ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu).

Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (określona jako brak epizodów wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia.

Tabela 2 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań.

Tabela 2 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.

Schemat Leczenie Różnice* z aprepitantem standardowe WSKAŹNIKI ZBIORCZE (n= 433)† (n= 424) % % % (95% % CI)

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0–120 godzin) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0) 0-24 godzin 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7) 25-120 godzin 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0)

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0-120 godzin) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2) 0-24 godzin 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3) 25-120 godzin 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,5) Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) <25 mm w skali 0–100 mm] Ogółem (0-120 godzin) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9) 0-24 godzin 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8) 25-120 godzin 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10;3)

• Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do kategorii wiekowej (< 55 lat, ≥ 55 lat) i grupy badanej, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych. † W przypadku jednego pacjenta, tylko w schemacie dla aprepitantu dane dotyczyły fazy ostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej.

W tym samym badaniu klinicznym 744 dorosłych pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do trzech. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.

W drugim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, prowadzonym na grupach równoległych porównano schemat leczenia aprepitantem z leczeniem standardowym u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapii w schemacie zawierającym jakąkolwiek dożylną dawkę jednego z następujących leków: oksaliplatyna, karboplatyna, epirubicyna, idarubicyna, ifosfamid, irynotekan, daunorubicyna, doksorubicyna; cyklofosfamid podawany dożylnie (< 1500 mg/m2 pc.); lub cytarabina podawana dożylnie (> 1 g/m2 pc.). Aprepitant stosowano u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu różnych typów nowotworów, z czego 52% stanowiły nowotwory piersi, 21% nowotwory przewodu pokarmowego, w tym rak okrężnicy i odbytnicy, 13% nowotwory płuc i 6% nowotwory ginekologiczne. Schemat leczenia aprepitantem w skojarzeniu z ondansetronem/deksametazonem (patrz punkt 4.2) porównano z leczeniem standardowym (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu, i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu).

Do oceny skuteczności zastosowano następujące pierwszorzędowe i główne drugorzędowe punkty końcowe: brak wymiotów w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii), ocena bezpieczeństwa i tolerancji aprepitantu w schemacie leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV, ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting) i całkowita odpowiedź (określona jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii). Ponadto jako badawczy punkt końcowy oceniano odsetek przypadków braku istotnych nudności w całym okresie badania (od 0 do 120 godzin po chemioterapii) oraz w analizie post-hoc dla fazy ostrej i późnej.

Tabela 3 przedstawia podsumowanie głównych wyników badania.

Tabela 3 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy w Badaniu 2. – Cykl 1.

Schemat Leczenie Różnice* z aprepitantem standardowe (N= 425) (N= 406) % % % (95% CI)

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0–120 godzin) 68,7 56,3 12,4 (5,9; 18,9) 0–24 godziny 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8) 25–120 godzin 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3) Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0–120 godzin) 76,2 62,1 14,1 (7,9; 20,3) 0–24 godziny 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7) 25–120 godzin 77,9 66,8 11,1 (5,1; 17,1) Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) < 25 mm w skali 0–100 mm] Ogółem (0–120 godzin) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4) 0–24 godziny 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0) 25–120 godzin 74,9 69,5 5,4 (-0,7; 11,5)

• Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do płci i regionu, które uwzględniono w podstawowej analizie przy użyciu modeli logistycznych.

Korzyść ze stosowania leczenia skojarzonego z zastosowaniem aprepitantu, obserwowana w pełnej populacji badania, związana była przede wszystkim z wynikami obserwowanymi u pacjentów ze słabą kontrolą objawów podczas stosowania standardowego schematu leczenia, na przykład u pacjentów płci żeńskiej, pomimo, że liczbowo wyniki te były lepsze niezależnie od wieku, rodzaju nowotworu czy płci pacjenta. Pełną odpowiedź na leczenie zawierające aprepitant i leczenie standardowe, uzyskano odpowiednio u 209/324 (65%) i 161/320 (50%) kobiet oraz u 83/101 (82%) i 68/87 (78%) mężczyzn.

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie z udziałem 302 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wymiotów, schemat leczenia aprepitantem porównywano do grupy kontrolnej w zapobieganiu CINV. Skuteczność aprepitantu oceniano w pojedynczym cyklu (Cykl 1.). Pacjenci mieli możliwość otrzymywania aprepitantu w kolejnych niezaślepionych cyklach (opcjonalne cykle 2-6); jednakże w tych dodatkowych cyklach nie oceniano skuteczności. Schemat leczenia aprepitantem u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=47) składał się z doustnego stosowania kapsułki produktu leczniczego EMEND 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. Dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Schemat leczenia aprepitantem u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=105) składał się z produktu leczniczego EMEND w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 3,0 mg/kg mc. (do 125 mg) doustnie w 1. dniu oraz 2,0 mg/kg mc. (do 80 mg) doustnie w 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Schemat leczenia w grupie kontrolnej u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=48) i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=102) składał się z placebo dla aprepitantu w 1., 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Odpowiednio EMEND lub placebo i ondansetron były podawane na 1 godzinę i 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Dożylne podanie deksametazonu było dozwolone jako część leczenia przeciwwymiotnego u dzieci i młodzieży w obu grupach wiekowych, w zależności od decyzji lekarza. Zmniejszenie dawki (50%) deksametazonu było wymagane u dzieci i młodzieży przyjmujących aprepitant. Zmniejszenie dawki nie było wymagane u dzieci i młodzieży w grupie kontrolnej. Wśród dzieci i młodzieży, 29% pacjentów leczonych aprepitantem oraz 28% pacjentów w grupie kontrolnej podawano deksametazon jako część schematu leczenia w Cyklu 1.

Działanie przeciwwymiotne produktu leczniczego EMEND oceniano w okresie 5 dni (120 godzin) po rozpoczęciu chemioterapii w 1. dniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w fazie opóźnionej (25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii) w Cyklu 1. Tabela 4 przedstawia podsumowanie głównych wyników badania.

Tabela 4 Liczba (%) pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z całkowitą odpowiedzią i brakiem wymiotów z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1. (Grupa zakwalifikowana do badania)

	Schemat z aprepitantem n/m (%)	Grupa kontrolna n/m (%)
PIERWSZORZĘDOWY PUNKT KOŃCOWY
Całkowita odpowiedź* –Faza opóźniona	77/152 (50,7)†	39/150 (26,0)
INNE OKREŚLONE WCZEŚNIEJ PUNKTY KOŃCOWE
Całkowita odpowiedź * – Faza ostra	101/152 (66,4)‡	78/150 (52,0)
Całkowita odpowiedź * – Faza całkowita	61/152 (40,1)†	30/150 (20,0)
Brak wymiotów§ – Faza całkowita	71/152 (46,7)†	32/150 (21,3)
*Całkowita odpowiedź = Brak wymiotów lub odruchów wymiotnych lub mdłości i niestosowanie leków „w razie potrzeby”. †p < 0,01 w porównaniu z grupą kontrolną. ‡p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną. §Brak wymiotów = Brak wymiotów lub odruchów wymiotnych lub mdłości. n/m = Liczba pacjentów z pożądaną odpowiedzią/liczba pacjentów uwzględnionych w danym przedziale czasowym. Faza ostra: 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Faza opóźniona: 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Faza całkowita: 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.

Przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia chemioterapii był dłuższy w przypadku schematu z aprepitantem (przypuszczalny średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 94,5 godziny) w porównaniu z grupą kontrolną (przypuszczalny średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 26,0 godzin) co zostało przedstawione w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 2.

Rycina 2 Czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia podawania chemioterapii - u dzieci i młodzieży w całkowitej fazie Cyklu 1. (Grupa zakwalifikowana do badania) w ó t n e j c a p k e t e s d O

Schemat z zastosowaniem aprepitantu (n=152) ----- Grupa kontrolna ( n=150)

Czas (godziny) od rozpoczęcia podawania chemioterapii

Analiza skuteczności w podgrupach w Cyklu 1. wykazała, że niezależnie od kategorii wiekowej płci, stosowania deksametazonu w celu zapobiegania wymiotom oraz ryzyka działania wymiotnego chemioterapii, stosowanie schematu z aprepitantem pozwoliło na lepszą kontrolę w porównaniu z grupą kontrolną w odniesieniu do punktów końcowych całkowitej odpowiedzi.

5.2 Farmakokinetyka

Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki.

Wchłanianie Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% w odniesieniu do kapsułek 80 mg oraz 59% w odniesieniu do kapsułek 125 mg. Średnie stężenie maksymalne aprepitantu w osoczu (Cmax ) występowało po około 4 godzinach (tmax ). Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. To zwiększenie AUC nie jest uznawane jako klinicznie znamienne.

Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie AUC 0-∞ było o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego EMEND w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dniu, AUC0-24godz . (średnia±odchylenie standardowe) wynosiło odpowiednio 19,6±2,5 µg • godz./ml oraz 21,2±6,3 µg • godz./ml w 1. i 3. dniu. Cmax wynosiło odpowiednio 1,6±0,36 µg/ml oraz 1,4±0,22 µg/ml w 1. i 3. dniu.

Dystrybucja Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vd ss ) wynosi u ludzi około 66 litrów.

Metabolizm Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin, po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu, co oznacza, że w osoczu występuje dużo metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu. Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez oksydację pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają mają słabe działanie farmakologiczne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2 oraz CYP2C19.

Eliminacja Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią, do stolca. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawcki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu osobom zdrowym, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu.

Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć: Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg, Cmax jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% mniejszy w porównaniu z mężczyznami, a t max jest zbliżony u kobiet i u mężczyzn. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego EMEND w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brak danych klinicznych lub dotyczących farmakokinetyki aprepitantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek: Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD , ang. end stage renal disease), wymagającym hemodializy, podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC 0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) zmniejszyło się o 21%, a C zmniejszyło się o 32%, max w porównaniu z osobami zdrowymi. U poddawanych hemodializie pacjentów z ESRD AUC0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a C było zmniejszone o 32%. Ze względu max na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki leku nie miała znamiennego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki leku.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego EMEND u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.

Dzieci i młodzież: W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci kapsułek (125/80/80 mg) młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej 17 µg • godz./ml w 1. dniu ze stężeniem (C min) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 µg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (C max ) wynosiło około 1,3 µg/ml w 1. dniu i występowało po około 4 godzinach. W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg mc.) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej17 µg • godz./ml w 1. dniu ze stężeniem (C min) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 µg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax ) wynosiło około 1,2 µg/ml w 1. dniu i występowało po 5 do 7 godzinach.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę aprepitantu.

Związek pomiędzy stężeniem leku a jego działaniem Przeprowadzono badania metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, ang. positron emission tomography) z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK

1. W badaniach tych

uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia leku w osoczu. Stwierdzono, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania produktu leczniczego EMEND u dorosłych według obowiązującego schematu, powodują, że ponad 95% receptorów NK 1 w mózgu jest zajętych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Niemniej jednak należy zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet mniejsza niż ekspozycja u pacjentów stosujących lek w dawkach terapeutycznych 125 mg/80 mg. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu leku w badaniach nad reprodukcją, ale na podstawie obserwacji zwierząt z taką ekspozycją na lek nie można właściwie określić ryzyka stosowania leku u ludzi.

W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na szczurach od 10. do 63. dnia po urodzeniu, aprepitant w dawce od 250 mg/kg mc. dwa razy na dobę u samic powodował przedwczesne otwarcie pochwy, oraz w dawce od 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę u samców opóźnienie w separacji napletka. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary, płodność, przeżywalność zarodków/płodów ani zmian patologicznych w narządach rozrodczych. W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na psach od 14. do 42. dnia po urodzeniu, obserwowano zmniejszenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga u samców po podawaniu 6 mg/kg mc. na dobę, a także zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy, oraz obrzęk tkanek pochwy u samic po podawaniu dawek od 4 mg/kg mc. na dobę. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu. W leczeniu krótkotrwałym zgodnym z zalecanym schematem dawkowania jest mało prawdopodobne, aby dane te miały znaczenie kliniczne.

6.1 Substancje pomocnicze

Hydroksypropyloceluloza (E 463) Sodu laurylosiarczan Sacharoza Laktoza (bezwodna) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Sodu stearylofumaran

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta saszetka: 2 lata Po rekonstytucji: zawiesinę doustną można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C) do 3 godzin. Może być również przechowywana w lodówce (w temperaturze 2°C - 8°C) do 72 godzin.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt nie wymaga szczególnych warunków temperatury przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Saszetki PET/aluminium/LLDPE. Pudełko tekturowe jednorazowego użytku. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną saszetkę z proszkiem do sporządzania zawiesiny doustnej, jeden dozownik doustny o pojemności 1 ml i jeden o pojemności 5 ml (polipropylenowy, z silikonowym pierścieniem uszczelniającym), jedną nasadkę i jeden pojemnik do mieszania (polipropylenowy).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Zawartość każdej saszetki jednorazowego użytku należy zawiesić w 4,6 ml wody, otrzymując stężenie końcowe 25 mg/ml.

• W celu uzyskania dalszych szczegółów dotyczących przygotowania i podawania zawiesiny, patrz ulotka dla pacjenta oraz instrukcja przygotowania zawiesiny doustnej dla personelu medycznego.
• Należy użyć dozownika doustnego o pojemności 5 ml w celu odmierzenia 4,6 ml wody, którą dodaje się do pojemnika do mieszania.
• Przenieść całą zawartość saszetki do 4,6 ml wody i wymieszać.
• Po wymieszaniu, odmierzyć zalecaną objętość (dawkę) zawiesiny za pomocą dozownika doustnego. Należy wybrać dozownik doustny na podstawie wielkości dawki. Należy użyć dozownika o pojemności 1 ml jeśli dawka wynosi 1 ml lub mniej i dozownika o pojemności 5 ml jeśli dawka jest większa niż 1 ml. Podać dawkę doustnie. Jeśli dawka nie zostanie podana natychmiast po odmierzeniu, napełniony dozownik doustny można przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C - 8°C) do 72 godzin przed użyciem.
• Zawiesinę można przechowywać w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C) do 3 godzin przed podaniem.
• Usunąć wszelkie pozostałości zawiesiny i odpady.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/03/262/011

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 listopada 2003 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 września 2008 r.