Endoxan

Jedna fiolka zawiera: 200 mg cyklofosfamidu (Cyclophosphamidum) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 213,8 mg.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Suchy proszek koloru białego.

Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach:

Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa.

Chłoniaki złośliwe

• ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi.

Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów:

• rak jajnika,
• rak piersi,
• drobnokomórkowy rak płuc,
• neuroblastoma (nerwiak niedojrzały),
• mięsak Ewinga,
• mięśniakomięsak prążkowany u dzieci,
• kostniakomięsak,
• ziarniniak Wegenera.

Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego:

• ciężka anemia aplastyczna,
• ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna,
• przewlekła białaczka szpikowa.

• Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu.
• Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta.

Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.

• W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią iloś
• płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4.

Stosowanie dożylne.

• Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania.
• Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.
• W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6).
• W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6).
• Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona.

Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.

Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4.

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.

Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku;
• obturacją odpływu moczu.

Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.

Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści.

OSTRZEŻENIA

Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia

• Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej.

• Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię.

• Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego. Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze.

• Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych.

• W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

• W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego.

• W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych.

• Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.

• O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3).

• U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego.

• Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu.

• Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.

• Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię.

• W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi

• Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny.

Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe

• Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/ martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
• Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia.
• W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia).
• Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci.
• Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu.
• Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem.
• Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne.
• Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3.
• Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
• Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych.
• Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach.
• Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej.
• W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem.
• Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych.
• W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym.

Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca

• W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci.
• Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.
• Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg.
• U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie

przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.

• Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5.
• Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.

Działanie toksyczne na płuca

• W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
• Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe.
• Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem.
• Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.

Wtórne nowotwory

• Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających.
• Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
• W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego.
• Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego.

Choroba wenookluzyjna wątroby

• U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD).

• Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.

• Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu.

• Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu.

• Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą:

• istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby,

• uprzednia radioterapia brzucha oraz

• obniżony stan sprawności pacjenta.

Genotoksyczność

• Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci.
• Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy.
• Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Patrz także punkt 4.6.

Wpływ na płodność

• Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci.
• Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia.
• U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.

Kobiety

• U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.
• U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały.
• W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki.
• Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki.
• Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę.
• Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).

Mężczyźni

• U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu.

• U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido.

• Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia.

• W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.

• Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii.

• Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie płodzić dzieci.

Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci. Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące.

Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Utrata włosów

• Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek.
• Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia.
• Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor.

Nudności i wymioty

• Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.
• Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.
• Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

• Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
• Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Podanie leku poza żyłę

• Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie.
• W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek

• U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby

• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę.

Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.

Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki.

Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów

• Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się

• aprepitant

• bupropion

• busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się.

• ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej.

• chloramfenikol

• flukonazol

• itrakonazol

• prasugrel

• sulfonamidy

• tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu.

• Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak

• allopurinol

• wodzian chloralu

• cymetydyna

• disulfiram

• aldehyd glicerynowy

• induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów.

• inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).

• ondansetron Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu

Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych.

• Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład
• inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię.
• natalizumabu
• paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu.
• tiazydowych leków moczopędnych
• zydowudyny
• Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład
• antybiotyków antracyklinowych
• cytarabiny
• pentostatyny
• radioterapii okolic serca
• trastuzumabu
• Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład
• amiodaronu
• G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
• Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład
• amfoterycyny B
• indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne.
• Nasilenie innych działań toksycznych
• azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby)
• busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.
• inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.

Inne interakcje

• alkohol U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.

• etanercept U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze.

• metronidazol U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach, łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.

• tamoksifen Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków

• bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.
• kumaryny U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
• cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.
• depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa.
• digoksyna, β-acetylodigoksyna Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny.
• szczepionki Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie. Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.
• werapamil Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.

Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu.

Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.

U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.

Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 - <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 - <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu)

Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania Podstawowy układ/ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość niez narząd > 1/ 10 > 1/ 100 - > 1/ 1000 - >1/ 10 000 - > 1/ 10 000, w tym < 1/ 10 < 1/ 100 < 1/ 1000 pojedyncze przypadki Zakażenia i Zakażenia Zapalenie płuc Wstrząs septyczny zarażenia Sepsa pasożytnicze Nowotwory Nowotwory Zespół rozpadu guza Chłoniak łagodne, złośliwe i wtórne Nowotwór Mięsak nieokreślone (w tym pęcherza Rak torbiele i polipy) Zmiany nerkokomórk mielodysplastycz Rak miednicz ne nerkowej Nowotwór dróg Rak tarczycy moczowych Ostra białaczka Zaburzenia krwi i Zahamowanie Gorączka Trombocytopenia Zespół hemolityczno Agranulocyto układu chłonnego czynności szpiku neutropeniczna Niedokrwistość mocznicowy Limfopenia kostnego Zespół wykrzepiania Zmniejszenie Leukopenia wewnątrznaczyniowego stężenia Neutropenia hemoglobiny

Zaburzenia układu Immunosupresja Reakcje Wstrząs anafilaktyczny immunologic rzekomoanafilaktyczne znego Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia Zaburzenia owulacji Nieodwracalne SIADH (Zespół endokrynologiczne Zmniejszone stężenie zaburzenia nieadekwatnej sekrecji żeńskich hormonów owulacji hormonu płciowych antydiuretycznego) Zaburzenia Anoreksja Odwodnienie Zatrzymanie płynów Zmiany stęże metabolizmu i Hiponatremia glukozy we k odżywiania (zwiększenie

Podstawowy układ/ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość niez narząd > 1/ 10 > 1/ 100 - > 1/ 1000 - >1/ 10 000 - > 1/ 10 000, w tym < 1/ 10 < 1/ 100 < 1/ 1000 pojedyncze przypadki zmniejszenie) Zaburzenia Stan splątania psychiczne Zaburzenia układu Zawroty głowy Drgawki Zespół odwra nerwowego Parestezja tylnej Zaburzenia smaku leukoencefalo Encefalopatia Mielopatia wątrobowa Utrata czucia Osłabienie cz Drżenie mięś Zaburzenia w (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa Polineuropati Nerwobóle Zaburzenia oka Niewyraźne Zaburzenia wzroku Wzmożone widzenie Zapalenie spojówek i łzawienie obrzęk oka łącznie z nadwrażliwością Zaburzenia ucha i Głuchota błędnika Szum w usza Zaburzenia serca Kardiomiopatia Niemiarowość Migotanie przedsionków Częstoskurcz Niewydolność serca Niemiarowość Migotanie komór komorowy Tachykardia komorowa Dusznica bolesna Wstrząs Niemiarowość Zawał serca kardiogenny nadkomorowa Zatrzymanie serca Wysięk z osie Zapalenie mięśnia Krwawienie d sercowego mięśnia serco Zapalenie osierdzia Niewydolnoś komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie o QT w elektrokardio Zmniejszenie wyrzutowej Zaburzenia Krwawienie Choroba zakrzepowo Zatorowość p naczyniowe zatorowa Zakrzepica ży Zmiany w ciśnieniu krwi Zapalenie nac Ischemia obw Zaczerwienie twarzy Zaburzenia układu Skurcz oskrzeli Niedrożność oddechowego, Duszność nosowej klatki piersiowej i Kaszel Uczucie śródpiersia Zapalenie płuc dyskomfortu śródmiąższowe nosie Zapalenie płuc Ból jamy ustn Przewlekłe gardła śródmiąższowe Wyciek z nos zwłóknienie płuc Kichanie Toksyczny obrzęk płuc Choroba Wysięk opłucnowy wenookluzyjn Niewydolność Zarostowe za oddechowa oskrzelików Ciężki ostry zespół Alergiczne za oddechowy (ARDS) pęcherzyków Niespecyficzne płucnych zaburzenia płuc Niedotlenienie narządów i tkanek Nadciśnienie płucne Zaburzenia żołądka Nudności Biegunka Puchlina brzuszna Uczucie i jelit Wymioty Zapalenie jamy Owrzodzenie dyskomfortu ustnej Krwotoczne zapalenie brzuchu Zaparcie okrężnicy Zapalenie ślin Ból brzucha Ostre zapalenie trzustki przyusznych Krwotoki z żo jelit Zapalenie okr

Podstawowy układ/ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość niez narząd > 1/ 10 > 1/ 100 - > 1/ 1000 - >1/ 10 000 - > 1/ 10 000, w tym < 1/ 10 < 1/ 100 < 1/ 1000 pojedyncze przypadki Zapalenie jeli Zapalenie kąt Zaburzenia wątroby Zaburzenia Zespół zamknięcia żył Cholestatyczn i dróg żółciowych czynności wątrobowych (lub zapalenie wąt wątroby choroba żylno-okluzyjna Hepatotoksyc Zapalenie wątroby lub z niewydolno wątroby zakrzepowo-zarostowa wątroby choroba naczyń żylnych Zwiększone s wątroby) bilirubiny we Powiększenie wątroby Zwiększona Żółtaczka aktywność en Uczynnienie wirusa wątrobowych zapalenia wątroby Zaburzenia skóry i Łysienie Łysina Wysypka Zespół Stevensa Polekowe zap tkanki podskórnej Zapalenie skóry Johnsona skóry wywoła Stan zapalny Martwica naskórka wcześniejszy skóry Ciężka reakcja skórna naświetlaniem Odbarwienie dłoni, Rumień paznokci i spodu stóp wielopostacio Świąd zapalny Zespół Rumień w miejscu erytrodyzeste naświetlania dłoniowo podeszwowej Pokrzywka Rumień Obrzęk twarz Nadmierne po Zaburzenia Rozpad mięśni Skleroderma mięśniowo prążkowanych Skurcze mięś szkieletowe i tkanki Kurcz Bóle mięśni łącznej Bóle stawów Zaburzenia nerek i Zapalenie Krwotoczne Krwawienie z cewki Martwica kan dróg moczowych pęcherza zapalenie moczowej nerkowych Krwinkomocz pęcherza Obrzęk ściany pęcherza Zaburzenia Krew w moczu moczowego czynności kan Zapalenie nerkowych śródmiąższowe, Nefropatia zwłóknienie i toksyczna stwardnienie pęcherza Krwotoczne moczowego zapalenie Niewydolność nerek moczowodów Zaburzona czynność Wrzodziejące nerek zapalenie pęc moczowego Zwężenie pęc moczowego Nerkopochod moczówka pr Atypowe kom nabłonka pęc moczowego Zwiększone s azotu mocznikoweg krwi Ciąża, połóg i okres Poród przedw okołoporodowy Zaburzenia układu Zaburzenia spermatogenezy Trwale: Bezłodność rozrodczego i piersi Zaburzenia owulacji Oligospermia Skąpe miesią Brak miesiączki Azoospermia Zanik jąder Brak miesiączki Wady wrodzone, Śmierć choroby rodzinne i wewnątrzmac genetyczne Wady wrodzo płodu Opóźnienie w płodu Toksyczność płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa Zaburzenia ogólne i Gorączka Dreszcze Ból w klatce Ból głowy

Podstawowy układ/ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość niez narząd > 1/ 10 > 1/ 100 - > 1/ 1000 - >1/ 10 000 - > 1/ 10 000, w tym < 1/ 10 < 1/ 100 < 1/ 1000 pojedyncze przypadki stany w miejscu Stany astenii piersiowej Ból podania Zmęczenie Reakcje w miejscu Osłabienie wstrzyknięcia, np. Złe zapalenie żyły samopoczucie Niewydolność Zapalenie błony wielonarządowa śluzowej Badania Zmiany w EKG Zwiększenie Zwiększanie masy ciała Zmniejszone diagnostyczne Zmniejszona frakcja aktywności Spadek ciśnienia krwi stężenie estro wyrzutowa lewej komory enzymów Zwiększenie stężenia we krwi (ang. LVEF – Left ventricular wątrobowych kreatyniny Zwiększone s ejection fraction) Zwiększenie: gonadotropin Zwiększone stężenie AsPAT krwi dehydrogenazy mleczanowej AlAT Zwiększone stężenie białka gamma-GT C-reaktywnego (Gamma glutamylotranspe ptydaza) Fosfatazy alkalicznej Bilirubiny

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

• Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.
• Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego.
• Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu.
• Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę.
• W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
• Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01

Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego.

Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.

Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.

5.2 Farmakokinetyka

Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo. Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i 50 świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg.

Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg.

W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.

6.1 Substancje pomocnicze

Brak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25oC.

Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu. Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją.

Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2oC do 8oC i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 200 mg jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 200 mg cyklofosfamidu.

W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań musza znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych.

Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI.

Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów. Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 200 mg suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 10 ml rozpuszczalnika.

Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań, jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu.

Wlew dożylny

W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników:

• 5% roztwór glukozy;
• roztwór 0,9% chlorku sodu;
• roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Baxter Polska Sp. z o.o. ul. Kruczkowskiego 8 00-380 Warszawa

8. Numer pozwolenia

R/2409

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

01.09.1993 14.06.1999 20.03.2008 18.12.2013

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

28.03.2016

Jedna fiolka zawiera: 1g cyklofosfamidu (Cyclophosphamidum) w postaci cyklofosfamidu jednowodnego w ilości 1069 mg.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Suchy proszek koloru białego.

Cyklofosfamid jest stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym w poniżej wymienionych chorobach:

Białaczki Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa.

Chłoniaki złośliwe

• ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina), chłoniak nieziarniczy, szpiczak mnogi.

Złośliwe guzy lite z przerzutami lub bez przerzutów:

• rak jajnika,
• rak piersi,
• drobnokomórkowy rak płuc,
• neuroblastoma (nerwiak niedojrzały),
• mięsak Ewinga,
• mięśniakomięsak prążkowany u dzieci,
• kostniakomięsak,
• ziarniniak Wegenera.

Leczenie immunosupresyjne w przeszczepach organów. Leczenie kondycjonujące, poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego:

• ciężka anemia aplastyczna,
• ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna,
• przewlekła białaczka szpikowa.

• Cyklofosfamid powinien być podawany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego produktu.
• Dawkowanie należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta.

Dawki i czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (zwłaszcza monitorowania komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi o podobnej toksyczności może być konieczne zredukowanie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Dzięki zastosowaniu czynników stymulujących hematopoezę (czynnik wzrostu kolonii i czynniki stymulujące erytropoezę) można zmniejszyć ryzyko powikłań mielosupresyjnych i (lub) ułatwić dostarczenie zamierzonej dawki.

• W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe w trakcie lub niezwłocznie po podaniu, należy podać odpowiednią ilość płynów doustnie lub w postaci infuzji w celu wymuszenia diurezy. Dlatego cyklofosfamid powinien być podawany rano. Patrz punkt 4.4.

Stosowanie dożylne.

• Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo w kierunku obecności nierozpuszczalnych cząstek lub zmiany zabarwienia, o ile pozwalają na to właściwości roztworu i rodzaj opakowania.
• Podanie dożylne należy najlepiej przeprowadzać w postaci wlewu. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo działań niepożądanych, które wydają się zależeć od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, niedrożność jamy nosowej, pieczenie skóry głowy), cyklofosfamid należy podawać w postaci bardzo powolnego wstrzyknięcia lub wlewu. Czas trwania wlewu powinien być także dostosowany do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik we wlewie.
• W przypadku podawania w bezpośrednim wstrzyknięciu, cyklofosfamid do podawania pozajelitowego należy rozpuścić w soli fizjologicznej (0,9% sodu chlorek). Cyklofosfamid rozpuszczony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany (patrz punkt 6.6).
• W celu przygotowania wlewu, cyklofosfamid należy rozpuścić w jałowej wodzie i podawać dożylnie (patrz punkt 6.6).
• Przed podaniem pozajelitowym substancja musi być całkowicie rozpuszczona.

Pacjenci z zaburzeniami wątroby Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na zastosowaną dawkę produktu leczniczego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.

Cyklofosfamid i jego metabolity podlegają dializie, chociaż mogą występować różnice w oczyszczaniu zależnie od użytego systemu do dializy. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zapewnienie stałych odstępów pomiędzy podawaniem cyklofosfamidu i dializą. Patrz punkt 4.4.

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, podczas monitorowania działań toksycznych i dostosowania dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz jednocześnie występujące choroby i inne stosowane leki.

Cyklofosfamid jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• nadwrażliwością na cyklofosfamid, na którykolwiek z jego metabolitów lub na jakikolwiek inny składnik leku;
• obturacją odpływu moczu.

Stosowanie w okresie ciąży i okresie karmienia piersią, patrz punkt 4.6.

Czynniki ryzyka wystąpienia efektów toksycznych cyklofosfamidu i ich następstw podane poniżej i w innych punktach mogą stanowić przeciwwskazania, jeśli cyklofosfamid nie jest stosowany w leczeniu stanu zagrażającego życiu. W takich przypadkach konieczna jest indywidualna ocena ryzyka i spodziewanych korzyści.

OSTRZEŻENIA

Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia

• Leczenie cyklofosfamidem może wywoływać mielosupresję i znaczące zahamowanie odpowiedzi immunologicznej.

• Mielosupresja wywołana przez cyklofosfamid może powodować leukopenię, neutropenię, trombocytopenię (związaną ze zwiększonym ryzykiem krwotoków) i anemię.

• Ciężka immunosupresja prowadziła do ciężkich zakażeń, czasem prowadzących do zgonu. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego. Do zakażeń zgłaszanych w związku ze stosowaniem cyklofosfamidu należą zapalenia płuc, a także zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe, pierwotniakowe i pasożytnicze.

• Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. Ponowne uaktywnienie zakażeń zgłaszano dla różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych i pasożytniczych.

• W przypadku zakażeń należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

• W niektórych przypadkach neutropenii może być wskazana profilaktyka przeciw drobnoustrojom według oceny lekarza prowadzącego.

• W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej konieczne jest podawanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych.

• Cyklofosfamid należy stosować ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego i u pacjentów z ciężką immunosupresją.

• O ile nie jest to bezwzględnie konieczne, cyklofosfamidu nie należy stosować u pacjentów z liczbą leukocytów mniejszą niż 2 500 komórek/mikrolitr (komórek/mm3) i (lub) liczbą płytek krwi mniejszą niż 50 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3).

• U pacjentów, u których występuje lub rozwija się ciężkie zakażenie, leczenie cyklofosfamidem może nie być wskazane, powinno być przerwane lub należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego.

• Ogólnie, zmniejszenie liczby krwinek we krwi obwodowej i liczby trombocytów oraz czas potrzebny na powrót tych parametrów do wartości prawidłowych mogą się zwiększać wraz ze zwiększeniem dawki cyklofosfamidu.

• Najmniejsza liczba leukocytów i trombocytów występuje zwykle w 1 i 2 tygodniu leczenia. Szpik kostny względnie szybko odzyskuje prawidłową czynność i ilości krwinek we krwi obwodowej ulegają normalizacji zwykle po około 20 dniach.

• Należy spodziewać się znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) otrzymujących równocześnie chemioterapię i (lub) radioterapię.

• W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów wskazane jest ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych krwi

• Kontrolę liczby leukocytów należy przeprowadzać przed każdym podaniem leku oraz regularnie w trakcie leczenia (w odstępach co 5 do 7 dni w początkowym okresie leczenia i co 2 dni, jeśli liczba krwinek spadnie poniżej 3 000 komórek/mikrolitr (komórek/mm3). Przed każdym podaniem leku i w odpowiednich odstępach po podaniu należy oznaczać liczbę płytek krwi i wartości hemoglobiny.

Toksyczne działanie na nerki i drogi moczowe

• Podczas leczenia cyklofosfamidem występowało krwotoczne zapalenie pęcherza, zapalenie miedniczek nerkowych, zapalenie moczowodów i hematuria. Może rozwinąć się owrzodzenie/martwica, zwłóknienie/zwężenie i wtórna zmiana nowotworowa pęcherza.
• Działanie toksyczne na układ moczowy może być podstawą do przerwania leczenia.
• W przypadku zwłóknienia, krwawień lub powstania wtórnej zmiany nowotworowej konieczne może być usunięcie pęcherza (cystektomia).
• Zgłaszano przypadki toksycznego działania na układ moczowy prowadzące do śmierci.
• Działanie toksyczne na układ moczowy może wystąpić przy krótkotrwałym lub długotrwałym stosowaniu cyklofosfamidu. Zgłaszano krwotoczne zapalenie pęcherza po pojedynczych dawkach cyklofosfamidu.
• Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia lub leczenie busulfanem może zwiększyć ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza indukowanego cyklofosfamidem.
• Zapalenie pęcherza jest zwykle początkowo niebakteryjne. Wtórnie może wystąpić zakażenie bakteryjne.
• Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub korekta niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3.
• Należy regularnie wykonywać badanie osadu moczu na obecność erytrocytów i innych oznak toksycznego działania na układ moczowy i nerki.
• Cyklofosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli w ogóle, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych.
• Odpowiednie leczenie mesną i (lub) duże nawodnienie w celu wymuszenia diurezy może znacznie zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksycznego działania na pęcherz moczowy. Ważne jest zapewnienie, żeby pacjent opróżniał pęcherz w regularnych odstępach.
• Krwiomocz ustępuje zwykle w ciągu kilku dni po zaprzestaniu leczenia cyklofosfamidem, ale może się utrzymywać dłużej.
• W przypadkach ciężkiego krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zazwyczaj zachodzi konieczność przerwania leczenia cyklofosfamidem.
• Działanie cyklofosfamidu związane jest z nefrotoksycznością, w tym z martwicą kanalików nerkowych.
• W związku z podawaniem cyklofosfamidu zgłaszano występowanie hiponatremii powiązanej ze zwiększoną całkowitą objętością wody w organizmie, ostrego zatrucia wodnego oraz zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Zgłaszano przypadki ze skutkiem śmiertelnym.

Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca

• W trakcie leczenia cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia mięśnia sercowego oraz zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia, którym może towarzyszyć znaczący wysięk z osierdzia z tamponadą serca i które prowadziły do ciężkiej zastoinowej niewydolności serca, czasem prowadzącej do śmierci.
• Badanie histopatologiczne wykazało przede wszystkim krwotoczne zapalenie mięśnia sercowego. Obecność krwi w osierdziu stwierdzano wtórnie do krwotocznego zapalenia mięśnia sercowego i martwicy mięśnia sercowego.
• Zgłaszano ostre działanie kardiotoksyczne przy pojedynczej dawce cyklofosfamidu poniżej 20 mg/kg.
• U pacjentów poddanych schematom leczenia, w skład których wchodził cyklofosfamid, zgłaszano występowanie arytmii nadkomorowych (włączając migotanie i trzepotanie

przedsionków), jak i arytmii komorowych (włączając znaczne wydłużenie QT związane z częstoskurczem komorowym), w połączeniu lub bez innych objawów kardiotoksyczności.

• Ryzyko wystąpienia toksycznego działania cyklofosfamidu na serce może ulec zwiększeniu na przykład w następstwie podania wysokich dawek cyklofosfamidu, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów, u których wcześniej zastosowano radioterapię okolicy serca i (lub) u pacjentów uprzednio lub równocześnie leczonych innymi substancjami kardiotoksycznymi. Patrz punkt 4.5.
• Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.

Działanie toksyczne na płuca

• W trakcie i po leczeniu cyklofosfamidem zgłaszano występowanie zapalenia płuc i zwłóknienia płuc. Zgłaszano także występowanie choroby wenookluzyjnej płuc i inne przejawy toksycznego działania na płuca. Zgłoszono działanie toksyczne na płuca prowadzące do niewydolności oddechowej.
• Chociaż częstość występowania działań toksycznych na płuca, towarzyszących leczeniu cyklofosfamidem, jest niska, rokowania dla pacjentów, u których one wystąpią są złe.
• Opóźnione wystąpienie objawów zapalenia płuc (ponad 6 miesięcy od początku leczenia cyklofosfamidem) wydaje się być związane ze szczególnie dużą śmiertelnością. Zapalenie płuc może rozwinąć się nawet w odstępie lat po leczeniu cyklofosfamidem.
• Ostre działanie toksyczne na płuca zgłoszono po podaniu pojedynczej dawki cyklofosfamidu.

Wtórne nowotwory

• Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie cyklofosfamidem powoduje ryzyko powstania w odległym czasie wtórnych nowotworów i zmian je poprzedzających.
• Zwiększone jest ryzyko raka dróg moczowych, jak również ryzyko mielodysplastycznych zmian, częściowo przechodzących w ostre białaczki. Do innych nowotworów zgłaszanych po zastosowaniu cyklofosfamidu w monoterapii lub leczeniu skojarzonym należą chłoniak, rak tarczycy i mięsaki.
• W niektórych przypadkach wtórne zmiany nowotworowe rozwinęły się kilka lat po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Obecność nowotworu stwierdzano także po ekspozycji w okresie życia płodowego.
• Ryzyko wystąpienia raka pęcherza można znacznie zmniejszyć poprzez zapobieganie krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego.

Choroba wenookluzyjna wątroby

• U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid zgłaszano chorobę wenookluzyjną wątroby (VOLD).

• Schemat terapeutyczny prowadzący do cytoredukcji (mieloablacji) w okresie przygotowawczym do przeszczepu szpiku kostnego, w skład którego wchodzi cyklofosfamid w połączeniu z napromieniowaniem całego ciała, busulfan lub inne środki, zidentyfikowano jako główny czynnik ryzyka wystąpienia VOLD (patrz punkt 4.5). Po terapii cytoredukcyjnej, objawy kliniczne zazwyczaj rozwijają się od 1 do 2 tygodni po przeszczepie i charakteryzują się gwałtownym przyrostem masy ciała, bolesnym powiększeniem wątroby, wodobrzuszem i hiperbilirubinemią/żółtaczką.

• Tym niemniej, wykazano, że VOLD może rozwijać się stopniowo u pacjentów otrzymujących przez długi okres małe immunosupresyjne dawki cyklofosfamidu.

• Jako powikłanie VOLD może rozwinąć się zespół wątrobowo-nerkowy i niewydolność wielonarządowa. Zgłoszono przypadek śmiertelny w następstwie VOLD związanej z przyjmowaniem cyklofosfamidu.

• Do czynników ryzyka predysponujących pacjenta do rozwoju VOLD przy terapii cytoredukcyjnej dużymi dawkami należą:

• istniejące wcześniej zaburzenia czynności wątroby,

• uprzednia radioterapia brzucha oraz

• obniżony stan sprawności pacjenta.

Genotoksyczność

• Cyklofosfamid wykazuje działanie genotoksyczne i mutagenne, zarówno w komórkach somatycznych jak i w męskich i żeńskich komórkach rozrodczych. Dlatego też w trakcie leczenia cyklofosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci.
• Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Dane z doświadczeń na zwierzętach wskazują, że ekspozycja oocytów w okresie rozwoju pęcherzyków może spowodować zmniejszenie częstości implantacji i żywych ciąż oraz zwiększone ryzyko uszkodzeń płodu. Efekt ten należy wziąć pod uwagę w przypadku planowania zapłodnienia lub zajścia w ciążę po zakończeniu leczenia cyklofosfamidem. Dokładny czas rozwoju pęcherzyków u ludzi nie jest znany, ale może wynosić ponad 12 miesięcy.
• Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Patrz także punkt 4.6.

Wpływ na płodność

• Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci.
• Rozwój bezpłodności wydaje się zależeć od dawki cyklofosfamidu, czasu trwania terapii i stanu czynnościowego gonad w okresie leczenia.
• U niektórych pacjentów bezpłodność wywołana cyklofosfamidem może być nieodwracalna.

Kobiety

• U znaczącego odsetka kobiet leczonych cyklofosfamidem dochodzi do braku miesiączki, przejściowego lub trwałego, powiązanego ze zmniejszonym wydzielaniem estrogenu i zwiększonym wydzielaniem gonadotropin.
• U starszych kobiet, w szczególności, zanik miesiączki może być trwały.
• W związku z leczeniem cyklofosfamidem zgłaszano także skąpe miesiączki.
• Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe i mają regularne miesiączki.
• Dziewczęta leczone cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę.
• Dziewczęta leczone cyklofosfamidem, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zanik miesiączek przed ukończeniem 40 roku życia).

Mężczyźni

• U mężczyzn leczonych cyklofosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia, które są zazwyczaj związane ze zwiększonym wydzielaniem gonadotropin, ale prawidłowym wydzielaniem testosteronu.
• U tych pacjentów nie stwierdza się zazwyczaj zaburzeń potencji i libido.
• Chłopcy leczeni cyklofosfamidem w okresie dojrzewania płciowego zazwyczaj rozwijają prawidłowo drugorzędowe cechy płciowe, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia.
• W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.
• Azoospermia wywołana cyklofosfamidem jest u niektórych pacjentów odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii.
• Mężczyźni tymczasowo bezpłodni w wyniku leczenia cyklofosfamidem mogli następnie

płodzić dzieci.

Reakcje anafilaktyczne, wrażliwość krzyżowa na inne środki alkilujące W związku z podawaniem cyklofosfamidu, zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych, w tym reakcji prowadzących do śmierci. Zgłaszano możliwą wrażliwość krzyżową na inne środki alkilujące.

Zaburzenia gojenia ran Cyklofosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran.

ŚRODKI OSTROŻNOŚCI

Utrata włosów

• Zgłaszano wypadanie włosów i może ono wystąpić z większą częstością przy stosowaniu większych dawek.
• Wypadanie włosów może prowadzić do wyłysienia.
• Należy spodziewać się, że włosy zaczną odrastać po zakończeniu podawania leku lub nawet w czasie stałego leczenia, ale mogą mieć inną strukturę i kolor.

Nudności i wymioty

• Podawanie cyklofosfamidu może powodować nudności i wymioty.
• Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i łagodzenia nudności i wymiotów.
• Spożycie alkoholu może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

• Podawanie cyklofosfamidu może powodować zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.
• Należy uwzględnić aktualne wytyczne dotyczące stosowania środków zapobiegających i łagodzących zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Podanie leku poza żyłę

• Działanie cytostatyczne cyklofosfamidu rozpoczyna się po jego aktywacji, która zachodzi głównie w wątrobie. Dlatego ryzyko uszkodzenia tkanek przy przypadkowym podaniu leku poza żyłę jest niskie.
• W przypadku niezamierzonego podania cyklofosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew, odessać roztwór cyklofosfamidu podany pozanaczyniowo, używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne właściwe środki zaradcze.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami nerek

• U pacjentów z zaburzeniami nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Patrz też punkt 4.2.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami wątroby

• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu. Może to wpłynąć na skuteczność leczenia cyklofosfamidem i powinno być wzięte pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę.

Stosowanie u pacjentów po wycięciu nadnerczy Pacjenci z niewydolnością nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawki kortykosteroidów w przypadku narażenia na stres związany z działaniem toksycznym cytostatyków, w tym cyklofosfamidu.

Planowane podanie, jednocześnie lub następczo, innych substancji lub terapii, które mogą zwiększyć prawdopodobieństwo lub nasilić działania toksyczne (w wyniku interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych) wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni cyklofosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację, powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki.

Interakcje wpływające na farmakokinetykę cyklofosfamidu i jego metabolitów

• Zmniejszenie aktywacji cyklofosfamidu może zmienić skuteczność leczenia cyklofosfamidem. Do substancji, które opóźniają aktywację cyklofosfamidu zalicza się
• aprepitant
• bupropion
• busulfan: Wykazano, że u pacjentów, którzy otrzymują wysokie dawki cyklofosfamidu w czasie poniżej 24 h po przyjęciu wysokich dawek busulfanu, szybkość usuwania cyklofosfamidu ulega zmniejszeniu, a okres jego półtrwania wydłuża się.
• ciprofloksacyna: Zastosowanie ciprofloksacyny przed leczeniem cyklofosfamidem (stosowana do kondycjonowania przed przeszczepem szpiku kostnego), może spowodować nawrót choroby zasadniczej.
• chloramfenikol
• flukonazol
• itrakonazol
• prasugrel
• sulfonamidy
• tiotepa: W przypadku zastosowania tiotepy godzinę przed podaniem cyklofosfamidu, przy dużych dawkach leków chemioterapeutycznych, zgłaszano silne hamowanie przez tiotepę bioaktywacji cyklofosfamidu.
• Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów może wystąpić przy podawaniu takich substancji jak
• allopurinol
• wodzian chloralu
• cymetydyna
• disulfiram
• aldehyd glicerynowy
• induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. cytochrom P450 enzymów): W przypadku uprzedniego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które wywołują zwiększoną aktywność wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych, takimi jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca i kortykosteroidy, należy wziąć pod uwagę możliwość indukcji tych enzymów.
• inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteaz może zwiększyć stężenie cytotoksycznych metabolitów. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE), stosowanie terapii opartych o inhibitory proteaz związane było z wyższą częstością zakażeń i neutropenią niż stosowanie terapii opartych o NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy).
• ondansetron Zgłaszano przypadki interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ondansetronem i dużymi dawkami cyklofosfamidu, których wynikiem było zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla cyklofosfamidu.

Interakcje farmakodynamiczne i interakcje o nieznanym mechanizmie wpływające na stosowanie cyklofosfamidu

Stosowanie cyklofosfamidu jednocześnie lub następczo z innymi środkami o podobnym działaniu toksycznym może spowodować nałożenie (nasilenie) działań toksycznych.

• Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład
• inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE): Inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywołać leukopenię.
• natalizumabu
• paklitakselu: zgłaszano nasilenia działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu.
• tiazydowych leków moczopędnych
• zydowudyny
• Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład
• antybiotyków antracyklinowych
• cytarabiny
• pentostatyny
• radioterapii okolic serca
• trastuzumabu
• Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład
• amiodaronu
• G-CSF, GM-CSF (czynnik wzrostu kolonii granulocytów, czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów): Dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych na płuca u pacjentów leczonych cytotoksyczną chemioterapią obejmującą cyklofosfamid i G-CSF lub GM-CSF.
• Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania cyklofosfamidu i na przykład
• amfoterycyny B
• indometacyny: Przy jednoczesnym stosowaniu indometacyny zgłaszano ostre zatrucie wodne.
• Nasilenie innych działań toksycznych
• azatiopryna: Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności (martwica wątroby)
• busulfan: Stwierdzono zwiększoną częstość występowania choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.
• inhibitory proteaz: Zwiększona częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.

Inne interakcje

• alkohol U zwierząt z nowotworami, którym podawano etanol (alkohol) i jednocześnie doustnie, małe dawki cyklofosfamidu zaobserwowano jego zmniejszone działanie przeciwnowotworowe. U niektórych pacjentów, alkohol może nasilić wymioty i nudności wywołane cyklofosfamidem.
• etanercept U pacjentów z ziarniniakiem Wegenera, włączenie etanerceptu do standardowego leczenia, w skład którego wchodził cyklofosfamid, wiązało się z większą częstością występowania złośliwych guzów litych w innej lokalizacji niż na skórze.
• metronidazol U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię. Związek przyczynowy nie jest jasny. W badaniach na zwierzętach,

łączne podawanie cyklofosfamidu z metronidazolem związane było ze zwiększoną toksycznością cyklofosfamidu.

• tamoksifen Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Interakcje wpływające na farmakokinetykę i/lub działanie innych leków

• bupropion Metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu.
• kumaryny U pacjentów przyjmujących warfarynę i cyklofosfamid zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie efektu działania warfaryny.
• cyklosporyna U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid w połączeniu z cyklosporyną zgłaszano zmniejszone stężenie cyklosporyny w surowicy krwi w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą cyklosporynę. W wyniku tej interakcji może zwiększyć się częstość występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.
• depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie Leczenie cyklofosfamidem powoduje znaczące i trwałe hamowanie aktywności cholinoesterazy. Jeżeli jednocześnie stosuje się depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie (np. sukcynylocholinę) może dochodzić do przedłużonych okresów bezdechu. Jeśli pacjent był leczony cyklofosfamidem w ciągu 10 dni przed poddaniem się znieczuleniu ogólnemu, należy poinformować o tym anestezjologa.
• digoksyna, β-acetylodigoksyna Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję tabletek digoksyny i β-acetylodigoksyny.
• szczepionki Ponieważ cyklofosfamid działa immunosupresyjnie można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie. Stosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.
• werapamil Zaobserwowano, że leczenie cytotoksyczne zaburza jelitową absorbcję werapamilu podawanego doustnie.

Ciąża Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania cyklofosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne po podaniu cyklofosfamidu (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmu działania substancji aktywnej, stosowanie cyklofosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane. W każdym indywidualnym przypadku konieczne będzie rozważenie korzyści wynikających z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu.

Karmienie piersią Cyklofosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania cyklofosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność Cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Stosowanie cyklofosfamidu może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni cyklofosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Najważniejsze informacje, które dotyczą płodności u mężczyzn i u kobiet, patrz punkt 4.4.

U pacjentów poddawanych leczeniu cyklofosfamidem mogą wystąpić działania niepożądane (włączając zawroty głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia), które mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności pacjenta do uczestnictwa w ruchu drogowym lub do obsługi maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.

Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 - <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 - <1/1, 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu cyklofosfamidu do obrotu)

Tabela 1: Działania niepożądane: częstość występowania

Podstawowy układ/ narząd	Bardzo często > 1/ 10	Często > 1/ 100 - < 1/ 10	Niezbyt często > 1/ 1000 - < 1/ 100	ozadko >1/ 10 000 - < 1/ 1000	Bardzo rzadko > 1/ 10 000, w tym pojedyncze przypadki	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenia	Zapalenie płuc Sepsa		Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)				Nowotwory wtórne Nowotwór pęcherza Zmiany mielodysplastyczne Nowotwór dróg moczowych Ostra białaczka	Zespół rozpadu guza	Chłoniak Mięsak Rak nerkokomórkowy Rak miedniczki nerkowej Rak tarczycy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leukopenia Neutropenia	Gorączka neutropeniczna	Trombocytopenia Niedokrwistość		Zespół hemolitycznoJ mocznicowy Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego	Agranulocytoza Limfopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
0BZaburzenia układu immunologicznego	Immunosupresja		Reakcje rzekomo anafilaktyczne Reakcje nadwrażliwości		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia endokrynologiczne			Zaburzenia owulacji Zmniejszone stężenie żeńskich hormonów płciowych	Nieodwracalne zaburzenia owulacji	SIADH (Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Anoreksja	Odwodnienie	Zatrzymanie płynów Hiponatremia	Zmiany stężenia glukozy we krwi (zwiększenie lub zmniejszenie)
Zaburzenia psychiczne					Stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego				Zawroty głowy	Drgawki Parestezja Zaburzenia smaku Encefalopatia wątrobowa	Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii Mielopatia Utrata czucia

					Osłabienie czucia Drżenie mięśniowe Zaburzenia węchu (parosmia) Encefalopatia Neuropatia obwodowa Polineuropatia Nerwobóle
Zaburzenia oka			Niewyraźne widzenie	Zaburzenia wzroku Zapalenie spojówek i obrzęk oka łącznie z nadwrażliwością	Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika					Głuchota Szum w uszach
Zaburzenia serca		Kardiomiopatia Niewydolność serca Tachykardia	Niemiarowość Niemiarowość komorowa Niemiarowość nadkomorowa	Migotanie przedsionków Migotanie komór Dusznica bolesna Zawał serca Zatrzymanie serca Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie osierdzia	Częstoskurcz komorowy Wstrząs kardiogenny Wysięk z osierdzia Krwawienie do mięśnia sercowego Niewydolność lewej komory Rzadkoskurcz Palpitacje Wydłużenie odcinka QT w elektrokardiogramie Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Zaburzenia naczyniowe			Krwawienie	Choroba zakrzepowo zatorowa Zmiany w ciśnieniu krwi	Zatorowość płucna Zakrzepica żylna Zapalenie naczyń Ischemia obwodowa Zaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia				Skurcz oskrzeli Duszność Kaszel Zapalenie płuc śródmiąższowe Zapalenie płuc Przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczny obrzęk płuc Wysięk opłucnowy Niewydolność oddechowa Ciężki ostry zespół oddechowy (ARDS) Niespecyficzne zaburzenia płuc Niedotlenienie narządów i tkanek Nadciśnienie płucne	Niedrożność jamy nosowej Uczucie dyskomfortu w nosie Ból jamy ustnej i gardła Wyciek z nosa Kichanie Choroba wenookluzyjna płuc Zarostowe zapalenie oskrzelików Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty		Biegunka Zapalenie jamy ustnej Zaparcie Ból brzucha	Puchlina brzuszna Owrzodzenie Krwotoczne zapalenie okrężnicy Ostre zapalenie trzustki	Uczucie dyskomfortu w brzuchu Zapalenie ślinianek przyusznych Krwotoki z żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy Zapalenie jelit Zapalenie kątnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Zaburzenia czynności wątroby Zapalenie wątroby	Zespół zamknięcia żył wątrobowych (lub choroba żylno-okluzyjna wątroby lub zakrzepowo-zarostowa choroba naczyń żylnych wątroby) Powiększenie wątroby Żółtaczka Uczynnienie wirusa zapalenia wątroby	Cholestatyczne zapalenie wątroby Hepatotoksyczność z niewydolnością wątroby Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	Łysina	Wysypka Zapalenie skóry Stan zapalny skóry	Zespół Stevensa JJohnsona Martwica naskórka Ciężka reakcja skórna	Polekowe zapalenie skóry wywołane wcześniejszym

					Odbarwienie dłoni, paznokci i spodu stóp Świąd zapalny Rumień w miejscu naświetlania	naświetlaniem Rumień wielopostaciowy Zespół erytrodyzestezji dłoniowo podeszwowej Pokrzywka Rumień Obrzęk twarzy Nadmierne pocenie
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej					Rozpad mięśni prążkowanych Kurcz	Skleroderma Skurcze mięśni Bóle mięśni Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zapalenie pęcherza Krwinkomocz	Krwotoczne zapalenie pęcherza Krew w moczu			Krwawienie z cewki moczowej Obrzęk ściany pęcherza moczowego Zapalenie śródmiąższowe, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego Niewydolność nerek Zaburzona czynność nerek	Martwica kanalików nerkowych Zaburzenia czynności kanalików nerkowych Nefropatia toksyczna Krwotoczne zapalenie moczowodów Wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego Zwężenie pęcherza moczowego Nerkopochodna moczówka prosta Atypowe komórki nabłonka pęcherza moczowego Zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy						Poród przedwczesny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Zaburzenia spermatogenezy Zaburzenia owulacji Brak miesiączki	Trwale: Oligospermia Azoospermia Brak miesiączki		Bezpłodność Skąpe miesiączki Zanik jąder
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne						Śmierć wewnątrzmaciczna Wady wrodzone płodu Opóźnienie wzrostu płodu Toksyczność dla płodu Działanie rakotwórcze u potomstwa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Dreszcze Stany astenii Zmęczenie Osłabienie Złe samopoczucie Zapalenie błony śluzowej		Ból w klatce piersiowej	Ból głowy Ból Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, np. zapalenie żyły Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne			Zmiany w EKG Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. LVEF – Left ventricular ejection fraction) Zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej Zwiększone stężenie białka C reaktywnego	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie: AsPAT AlAT gamma-GT (Gamma glutamylotranspepty daza) Fosfatazy alkalicznej Bilirubiny	Zwiększanie masy ciała Spadek ciśnienia krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny	Zmniejszone stężenie estrogenów we krwi Zwiększone stężenie gonadotropiny we krwi

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

• Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takich jak mielosupresja, działanie toksyczne na układ moczowy, kardiotoksyczność (w tym niewydolność serca), choroba wenookluzyjna wątroby oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Patrz punkt 4.4.
• Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia działań toksycznych, zwłaszcza dla krwi i układu krwiotwórczego.
• Nie jest znane specyficzne antidotum dla cyklofosfamidu.
• Cyklofosfamid i jego metabolity ulegają dializie. Z tego powodu w przypadku samobójczego lub przypadkowego przedawkowania lub zatrucia zaleca się szybką hemodializę.
• W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe środki zaradcze, włączając stosowne, zgodne za sztuką leczenie przeciwdziałające pojawiającej się infekcji, mielosupresji lub innego rodzaju działaniom toksycznym, o ile wystąpią.
• Profilaktyka zapalenia pęcherza poprzez zastosowanie mesny może być pomocna w celu uniknięcia lub ograniczenia działań toksycznych na układ moczowy po przedawkowaniu cyklofosfamidu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa terapeutyczna w kodzie ATC; L 01 AA 01 Endoxan jest produktem cytostatycznym z grupy oksazafosforyn i jest chemicznie spokrewniony z iperytem azotowym. Cyklofosfamid jest nieaktywny in vitro i ulega aktywacji w wyniku działania enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, który znajduje się w równowadze ze swoim tautomerem – aldofosfamidem. Działanie cytotoksyczne cyklofosfamidu polega na interakcji między jego alkilującymi metabolitami, a DNA. Alkilacja powoduje fragmentacje łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań pomiędzy łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA – białko. W cyklu komórkowym, opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2. Działanie cytotoksyczne nie jest specyficzne dla fazy cyklu komórkowego, ale dla samego cyklu komórkowego.

Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid oraz inne substancje alkilujące.

Do aktywacji cyklofosfamidu potrzebna jest przemiana metaboliczna w wątrobie, dlatego preferowane są podawanie doustne i dożylne.

5.2 Farmakokinetyka

Cyklofosfamid jest prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. U człowieka, po pojedynczym podaniu dożylnym znakowanego cyklofosfamidu, występuje w ciągu 24 godzin znaczne zmniejszenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w surowicy, a wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Lek jest nieaktywny in vitro i ulega przemianie do postaci aktywnej in vivo. Średni okres półtrwania cyklofosfamidu w surowicy wynosi 7 godzin u dorosłych oraz 4 godziny u dzieci. Cyklofosfamid i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie leku we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra W porównaniu z innymi cytostatykami, ostra toksyczność cyklofosfamidu jest stosunkowo mała. Dowodzą tego badania na myszach, świnkach morskich, królikach i psach. Po pojedynczym podaniu dożylnym, wartość LD 50 u szczura wynosi około 160 mg/kg, u myszy i świnek morskich 400 mg/kg, u królików 130 mg/kg, a u psów 40 mg/kg.

Toksyczność przewlekła Przewlekłe podawanie dawek toksycznych prowadzi do zmian w wątrobie przejawiających się jako zwyrodnienie tłuszczowe z następową martwicą. Nie stwierdza się zmian w śluzówce jelit. Próg wystąpienia działań hepatotoksycznych u królika wynosi 100 mg/kg, a u psa 10 mg/kg.

W badaniach na zwierzętach, cyklofosfamid i jego aktywne metabolity wykazywały działania mutagenne, rakotwórcze oraz teratogenne.

6.1 Substancje pomocnicze

Brak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność cyklofosfamidu.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, należy przechowywać w temperaturze poniżej 25oC.

Nie stosować po dacie ważności podanej na opakowaniu.

Zmiany temperatury w czasie transportu lub przechowywania mogą powodować topnienie substancji czynnej produktu. Fiolki zawierające stopniałą substancję można łatwo odróżnić wzrokowo od fiolek z nieuszkodzoną substancją: stopniały cyklofosfamid jest bezbarwną lub żółtawą cieczą, (zwykle w postaci kropelek na ściankach fiolki lub zebranych na jej dnie). Nie należy stosować fiolek ze stopniałą substancją.

Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze od 2oC do 8oC i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Endoxan, proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 1g jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła zawierające 1 g cyklofosfamidu.

W opakowaniu zewnętrznym kartonowym znajduje się 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie cyklofosfamidu musi odpowiadać aktualnym wytycznym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania leków cytotoksycznych.

Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego przed podaniem należy wizualnie skontrolować na obecność cząstek stałych i przebarwień, jeśli tylko roztwór i opakowanie na to pozwala. Cyklofosfamid nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, a zatem należy zapewnić jałowość przygotowanych roztworów. NALEŻY STOSOWAĆ ZASADY ASEPTYKI.

Cyklofosfamid do podawania dożylnego można przygotować w jeden z następujących sposobów. Do suchej substancji w ampułce należy dodać rozpuszczalnik, a następnie należy energicznie wstrząsać ampułką w celu rozpuszczenia substancji. Jeśli substancja nie rozpuszcza się natychmiast i całkowicie, zaleca się odstawienie ampułki na kilka minut. W celu przygotowania 2% roztworu, do ampułki zawierającej 1g suchej substancji cyklofosfamidu, należy dodać 50 ml rozpuszczalnika.

Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowym 0,9% roztworze chlorku sodu może być podawany w bezpośrednim wstrzyknięciu. 2% roztwór cyklofosfamidu uzyskany po rekonstytucji w jałowej wodzie do wstrzykiwań, jest hipotoniczny i nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu.

Wlew dożylny

W celu przygotowania roztworu do infuzji, Cyklofosfamid należy najpierw rozpuścić w 0,9% chlorku sodu lub w jałowej wodzie do wstrzykiwań do stężenia 2% (20 mg/ml), a następnie rozcieńczyć do minimalnego stężenia 0,2% (2 mg/ml) stosując jeden z następujących rozpuszczalników:

• 5% roztwór glukozy;
• roztwór 0,9% chlorku sodu;
• roztwór Ringera lub roztwór Ringer Lactate.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Baxter Polska Sp. z o.o. ul. Kruczkowskiego 8 00-380 Warszawa

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr R/2410

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01.09.1993 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18.12.2013 r.