Cyklofosfamid

Cytostatyk z grupy leków alkilujących, analog iperytu azotowego; chemicznie należy do oksazafosforyn, spokrewniony z iperytem azotowym. Kod ATC L01AA01. Prolek – nieaktywny in vitro, ulega aktywacji przez enzymy mikrosomalne wątroby do 4-hydroksycyklofosfamidu, pozostającego w równowadze z tautomerem – aldofosfamidem. Aldofosfamid może ulegać nieenzymatycznej konwersji do czynnego iperytu fosforamidowego; powstaje również akroleina, prawdopodobnie odpowiedzialna za toksyczność pęcherza moczowego. Działanie cytotoksyczne: polega na interakcji alkilujących metabolitów z DNA; alkilacja powoduje fragmentację łańcuchów DNA oraz tworzenie wiązań między łańcuchami DNA i wiązań krzyżowych DNA–białko. Powstające w organizmie czynne metabolity alkilujące mają właściwości zbliżone do chlormetyny. Nie ustalono, czy działanie cytotoksyczne zależy wyłącznie od alkilacji DNA, czy udział biorą też inne mechanizmy – hamowanie procesów prowadzących do zmian w obrębie chromatyny lub hamowanie polimeraz DNA. Metabolit akroleina nie ma działania przeciwnowotworowego, lecz odpowiada za działanie urotoksyczne. Cykl komórkowy: wpływa prawdopodobnie na fazę G2 lub S cyklu komórkowego. Opóźnieniu ulega przejście przez fazę G2; działanie cytotoksyczne nie jest swoiste dla fazy cyklu, lecz dla samego cyklu komórkowego. Działanie immunosupresyjne: substancja wykazuje ponadto wyraźne właściwości immunosupresyjne; jego podstawą jest hamowanie komórek B i limfocytów CD4+ oraz w mniejszym stopniu limfocytów CD8+. Przyjmuje się także hamowanie limfocytów T supresorowych regulujących przeciwciała klasy IgG2. Nie można wykluczyć oporności krzyżowej na strukturalnie podobne cytostatyki, np. ifosfamid, oraz inne substancje alkilujące.

Zależnie od wskazania cyklofosfamid może być stosowany w monoterapii lub razem z innymi chemioterapeutykami. Białaczki: przewlekła białaczka limfocytowa (CLL); ostra białaczka limfoblastyczna (ALL). Ostra lub przewlekła białaczka limfoblastyczna/limfocytowa i białaczka szpikowa. Leczenie kondycjonujące: poprzedzające przeszczepienie szpiku kostnego w ostrej białaczce limfoblastycznej, przewlekłej białaczce szpikowej i ostrej białaczce szpikowej w połączeniu z napromienianiem całego ciała lub z busulfanem. Leczenie kondycjonujące poprzedzające allogeniczny przeszczep szpiku kostnego obejmuje także ciężką anemię aplastyczną. Chłoniaki i szpiczak: chłoniak Hodgkina, chłoniak nieziarniczy i szpiczak mnogi. Guzy lite z przerzutami lub bez: rak jajnika z przerzutami i rak piersi; leczenie uzupełniające raka piersi; mięsak Ewinga; drobnokomórkowy rak płuca; zaawansowany lub tworzący przerzuty nerwiak zarodkowy (neuroblastoma). Ponadto mięśniakomięsak prążkowany u dzieci oraz kostniakomięsak. Choroby autoimmunologiczne zagrażające życiu: postępujące postacie toczniowego zapalenia nerek i ziarniniakowatość Wegenera. Leczenie immunosupresyjne: w przeszczepach organów.

Podawanie wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w chemioterapii przeciwnowotworowej; w miejscach z możliwością regularnego monitorowania wskaźników klinicznych, biochemicznych i hematologicznych przed, w trakcie oraz po podaniu, pod nadzorem specjalisty onkologa. Dawka ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta; dawki, czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i czynności narządów, a także od wyników kontrolnych badań laboratoryjnych (w szczególności kontroli komórek krwi). W leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami o podobnej toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między kolejnymi cyklami leczenia. Droga podania: dożylnie. Preferowanym sposobem podania dożylnego jest infuzja. Nowotwory hematologiczne i guzy lite: leczenie ciągłe (codzienne): 3-6 mg/kg masy ciała (=120-240 mg/m² powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym; leczenie przerywane: 10-15 mg/kg masy ciała (=400-600 mg/m² powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach od 2 do 5 dni; leczenie przerywane z zastosowaniem dużej dawki: 20-40 mg/kg masy ciała (=800-1600 mg/m² powierzchni ciała) we wstrzyknięciu dożylnym, w odstępach 21 do 28 dni. Przygotowanie do przeszczepienia szpiku: 60 mg/kg mc. przez 2 dni lub 50 mg/kg mc. przez 4 dni we wstrzyknięciu dożylnym. Przy schemacie z busulfanem i cyklofosfamidem (Bu/Cy) pierwszą dawkę cyklofosfamidu podaje się nie wcześniej niż po 24 godzinach od podania ostatniej dawki busulfanu. Choroby autoimmunologiczne: 500-1000 mg/m² powierzchni ciała na miesiąc. Zaburzenia czynności wątroby: ciężkie zaburzenia mogą wiązać się ze zmniejszoną aktywacją cyklofosfamidu, co może zmienić skuteczność leczenia i powinno być brane pod uwagę podczas ustalania dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę. Przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby stosuje się zmniejszoną dawkę. Przy stężeniu bilirubiny w surowicy 3,1-5 mg/100 mL (=0,053-0,086 mmol/L) zaleca się zmniejszenie dawki o 25%. Zaburzenia czynności nerek: zwłaszcza ciężkie – zmniejszone wydalanie przez nerki może spowodować zwiększenie stężenia cyklofosfamidu i jego metabolitów w osoczu, co zwiększa jego toksyczność i powinno być uwzględnione przy ustalaniu dawkowania. Przy przesączaniu kłębuszkowym poniżej 10 mL/minutę zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. Cyklofosfamid i jego metabolity można usunąć metodą dializy, choć oczyszczanie może się różnić zależnie od użytego systemu; u pacjentów wymagających dializy należy rozważyć utrzymanie stałych odstępów między podaniem a dializą. Pacjenci w podeszłym wieku: przy monitorowaniu działań toksycznych i dostosowaniu dawki należy uwzględnić częstsze w tej populacji zaburzenia czynności wątroby, nerek, serca lub innych narządów oraz współistniejące choroby lub inne stosowane leki. Dzieci i młodzież: cyklofosfamid był stosowany u dzieci; profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych jest podobny. Modyfikacja dawki z powodu mielosupresji: należy regularnie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi, a w razie objawów zahamowania czynności szpiku odpowiednio dostosować dawkę. Zaleca się także systematyczne kontrolowanie osadu moczu w kierunku obecności erytrocytów. Leukocyty >4000/µl i płytki >100 000/µl – 100% planowej dawki; leukocyty 2500-4000/µl i płytki 50 000-100 000/µl – 50% planowej dawki. Przy niższych wartościach nie podawać do czasu powrotu wartości do normy lub podejmować decyzję indywidualnie dla każdego pacjenta. Sposób podania: cyklofosfamid jest nieaktywny do czasu uczynnienia przez enzymy wątrobowe. W celu zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na drogi moczowe przed, w trakcie i niezwłocznie po podaniu należy podać odpowiednią ilość płynów (doustnie lub w infuzji) w celu wymuszenia diurezy, dlatego cyklofosfamid podaje się rano. Aby ograniczyć działania niepożądane zależne od szybkości podawania (np. obrzęk twarzy, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, odczucie pieczenia skóry głowy), podaje się go w powolnym wstrzyknięciu lub powolnej infuzji; czas trwania infuzji (od 30 minut do 2 godzin) dostosowuje się do objętości i rodzaju płynu użytego jako nośnik. Rozcieńczanie do infuzji: roztwór rozcieńcza się do minimalnego stężenia 2 mg/mL, stosując 0,9% lub 0,45% roztwór chlorku sodu, 5% roztwór glukozy albo 5% roztwór glukozy z 0,9% roztworem chlorku sodu. Do bezpośredniego wstrzyknięcia: rozcieńczenie do minimalnego stężenia 20 mg/mL z użyciem tych samych rozcieńczalników. Do bezpośredniego wstrzyknięcia rozpuszcza się w soli fizjologicznej (0,9% chlorek sodu); roztwór odtworzony w wodzie jest hipotoniczny i nie powinien być bezpośrednio wstrzykiwany.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wiek poniżej 5 lat - czynne ostre zakażenie - aplazja lub zahamowanie czynności szpiku przed rozpoczęciem leczenia - zakażenie dróg moczowych - ostre zmiany urotelium spowodowane chemioterapią cytotoksyczną lub radioterapią - utrudnienie odpływu moczu - karmienie piersią - choroby nienowotworowe, poza sytuacją zagrożenia życia wymagającą immunosupresji Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności szpiku kostnego oraz ciężka immunosupresja - liczba leukocytów poniżej 2500 komórek/mikrolitr i (lub) płytek poniżej 50 000 komórek/mikrolitr - istniejąca wcześniej choroba serca lub czynniki ryzyka kardiotoksyczności - zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza ciężkie - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ostra porfiria - cukrzyca - niewydolność nadnerczy po adrenalektomii - okres krótszy niż 10 dni od zabiegu chirurgicznego - ciąża oraz planowanie ciąży w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy po jego zakończeniu u kobiet - stany zwiększające ryzyko choroby wenookluzyjnej wątroby, w tym wcześniejsze zaburzenia czynności wątroby i radioterapia brzucha

Cyklofosfamid jest prolekiem – nieaktywny, metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem izoenzymów CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, do dwóch czynnych metabolitów; stąd istotne interakcje z lekami modulującymi te szlaki oraz z lekami o zbliżonym profilu toksyczności. Jednoczesne lub następcze podawanie substancji zwiększających prawdopodobieństwo lub nasilających działania toksyczne wymaga uważnej oceny korzyści i ryzyka oraz ścisłego monitorowania w kierunku objawów toksyczności; przy lekach zmniejszających aktywację należy kontrolować ewentualny spadek skuteczności terapeutycznej i potrzebę dostosowania dawki. Zmniejszenie/opóźnienie aktywacji cyklofosfamidu (możliwa utrata skuteczności): aprepitant, bupropion, busulfan – u pacjentów otrzymujących duże dawki cyklofosfamidu przed upływem 24 godzin od dużych dawek busulfanu notowano zmniejszoną eliminację cyklofosfamidu i wydłużenie jego okresu półtrwania, z częstszym występowaniem choroby wenookluzyjnej wątroby i zapalenia błon śluzowych. Dalej: cyprofloksacyna podawana przed leczeniem cyklofosfamidem (kondycjonowanie przed przeszczepieniem szpiku kostnego) może spowodować regresję choroby zasadniczej, chloramfenikol oraz azolowe leki przeciwgrzybicze (flukonazol, itrakonazol) hamujące aktywność enzymów cytochromu P450 – po jednoczesnym zastosowaniu cyklofosfamidu i itrakonazolu odnotowano zwiększoną ilość toksycznych produktów degradacji cyklofosfamidu. Inhibitory izoenzymów CYP2B6 i CYP3A4 (newirapina, rytonawir) mogą zmniejszać skuteczność cyklofosfamidu; również prasugrel oraz sulfonamidy (sulfadiazyna, sulfametoksazol i sulfapirydyna). Tiotepa podana godzinę przed cyklofosfamidem podczas chemioterapii dużymi dawkami powodowała silne hamowanie jego bioaktywacji. Ondansetron w skojarzeniu z dużymi dawkami cyklofosfamidu zmniejsza jego AUC. Wpływ modulatorów CYP3A4: grejpfrut (owoc lub sok) jako inhibitor CYP3A4 może zmniejszać skuteczność lub zwiększać toksyczność cyklofosfamidu; induktory CYP3A4 (ryfampicyna, ziele dziurawca) – również zmniejszać skuteczność lub zwiększać toksyczność. Ogólnie induktory wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych – ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca, benzodiazepiny i glikokortykosteroidy – należy uwzględnić przy stosowaniu wcześniejszym lub jednoczesnym. Zwiększenie stężenia cytotoksycznych metabolitów: allopurynol (nasilenie supresji szpiku), azatiopryna (zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – martwica wątroby), wodzian chloralu, cymetydyna, disulfiram, aldehyd glicerynowy oraz inhibitory proteaz. U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, doksorubicynę i etopozyd (CDE) inhibitory proteazy częściej wiązały się z zakażeniami i neutropenią niż nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), a przy skojarzeniu CDE z sakwinawirem odnotowano większą częstość zapalenia błon śluzowych. Do wykazu dołącza się także dabrafenib. Interakcje farmakodynamiczne – sumowanie działań toksycznych przy lekach o podobnej toksyczności. Nasilona hematotoksyczność i (lub) immunosupresja: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą powodować leukopenię, natalizumab, paklitaksel – nasilenie hematotoksyczności po podaniu cyklofosfamidu po wlewie paklitakselu, tiazydowe leki moczopędne (np. hydrochlorotiazyd – nasilenie supresji szpiku), zydowudyna oraz klozapina. Zwiększona kardiotoksyczność: antracykliny, mitomycyna, cytarabina, pentostatyna, napromienianie okolicy serca lub całego ciała w połączeniu z dużymi dawkami cyklofosfamidu oraz trastuzumab. Nasilenie toksyczności płucnej: amiodaron oraz G-CSF/GM-CSF – dane wskazują na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płuca u pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid z G-CSF lub GM-CSF. Zwiększona nefrotoksyczność: amfoterycyna B oraz indometacyna – przy jednoczesnym stosowaniu z indometacyną notowano ostre zatrucie wodne. Inne interakcje: u pacjentów z ziarniniakowatością Wegenera włączenie etanerceptu do leczenia obejmującego cyklofosfamid wiązało się z częstszym występowaniem złośliwych guzów litych o lokalizacji pozaskórnej. U pacjenta przyjmującego cyklofosfamid i metronidazol odnotowano ostrą encefalopatię (związek przyczynowy niejasny), a w badaniach na zwierzętach metronidazol zwiększał toksyczność cyklofosfamidu. Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Wpływ cyklofosfamidu na inne leki: metabolizm cyklofosfamidu przez CYP2B6 może hamować metabolizm bupropionu. U pacjentów przyjmujących warfarynę zgłaszano zarówno nasilenie, jak i osłabienie jej działania. W skojarzeniu z cyklosporyną obserwowano mniejsze stężenie cyklosporyny w surowicy, co może zwiększać częstość choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Cyklofosfamid znacząco i trwale hamuje aktywność cholinoesterazy – przy depolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie (sukcynylocholina, suksametonium) może wystąpić przedłużony bezdech wskutek zmniejszonego stężenia pseudocholinoesterazy; o podaniu cyklofosfamidu w ciągu 10 dni przed znieczuleniem ogólnym należy uprzedzić anestezjologa. Opisywano osłabione wchłanianie digoksyny i beta-acetylodigoksyny z tabletek podczas leczenia cytotoksycznego oraz zaburzenia jelitowego wchłaniania werapamilu podawanego doustnie. Z powodu działania immunosupresyjnego można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi na szczepienie, a szczepionki zawierające żywe drobnoustroje mogą wywołać zakażenie poszczepienne. Jednoczesne stosowanie z pochodnymi sulfonylomocznika może zmniejszać stężenie glukozy we krwi.

Objawem ograniczającym dawkę jest mielosupresja; po podaniu pojedynczych dawek nadir liczby leukocytów występuje zwykle po 1–2 tygodniach, z pełnym powrotem zwykle w ciągu 3–4 tygodni; małopłytkowość i niedokrwistość mogą wystąpić, ale zwykle są rzadsze i łagodniejsze. Zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia i neutropenia bardzo często, gorączka neutropeniczna często, trombocytopenia i niedokrwistość niezbyt często; zespół hemolityczno-mocznicowy oraz zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego bardzo rzadko, natomiast agranulocytoza, limfopenia i zmniejszenie stężenia hemoglobiny z częstością nieznaną. W zakresie zakażeń: zakażenia często, zapalenie płuc i sepsa niezbyt często, wstrząs septyczny z częstością nieznaną. Ryzyko obejmuje zwiększone ryzyko ciężkich nieinfekcyjnych zapaleń płuc (również zakończonych zgonem), innych zakażeń wywołanych przez bakterie, grzyby, wirusy, pierwotniaki i pasożyty; uczynnienie utajonych zakażeń, w tym wirusowego zapalenia wątroby, gruźlicy, zakażenia wywołanego przez wirusy JC z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, pneumocystozy, półpaśca, węgorzycy, posocznicy i wstrząsu septycznego. Nowotwory wtórne, nowotwór pęcherza, zmiany mielodysplastyczne, nowotwór dróg moczowych i ostra białaczka rzadko; zespół rozpadu guza bardzo rzadko, natomiast chłoniak, mięsak, rak nerkokomórkowy, rak miedniczki nerkowej i rak tarczycy z częstością nieznaną. Ze strony układu immunologicznego: immunosupresja bardzo często, reakcje rzekomoanafilaktyczne oraz reakcje nadwrażliwości niezbyt często, wstrząs anafilaktyczny bardzo rzadko. Bardzo często łysienie mogące postępować do wyłysienia; rzadko wysypka, zapalenie skóry, odbarwienie paznokci i odbarwienie skóry; bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ponowne popromienne zapalenie skóry, świąd (w tym świąd na skutek zapalenia) i toksyczne zapalenie skóry; z częstością nieznaną rumień wielopostaciowy, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, pokrzywka, rumień, obrzęk twarzy i nadmierna potliwość. Ze strony przewodu pokarmowego nudności i wymioty bardzo często, a nasilenie nudności i wymiotów można ograniczyć profilaktyką przeciwwymiotną. Zapalenie błon śluzowych często; bardzo rzadko krwotoczne zapalenie jelit, ostre zapalenie trzustki, wodobrzusze, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, wymioty, zaparcie i nudności; z częstością nieznaną krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit, ból brzucha i zapalenie ślinianek przyusznych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo często zapalenie pęcherza moczowego i mikrohematuria, często krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i makrohematuria. Krwotoczne zapalenie pęcherza może rozwinąć się po dużych lub przewlekłych dawkach i bywa zagrażające życiu; w celu zmniejszenia urotoksyczności zaleca się odpowiednie nawodnienie utrzymujące diurezę oraz stosowanie mesny. Toksyczność ta jest wtórna do nerkowego wydalania metabolitów alkilujących, zwłaszcza akroleiny, powodujących złuszczanie, ścieńczenie i zapalenie ściany pęcherza. Bardzo rzadko krwawienie z cewki moczowej, obrzęk ściany pęcherza moczowego, zwłóknienie i stwardnienie pęcherza moczowego, zaburzenia czynności nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, martwica kanalików nerkowych oraz wrzodziejące zapalenie pęcherza moczowego; z częstością nieznaną zaburzenia czynności kanalików nerkowych, nefropatia toksyczna, krwotoczne zapalenie moczowodów, zwężenie pęcherza moczowego, nerkopochodna moczówka prosta, atypowe komórki nabłonkowe pęcherza moczowego i zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi. Zaburzenia serca: niezbyt często niewydolność serca, kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego i tachykardia; rzadko arytmia komorowa i nadkomorowa; bardzo rzadko migotanie komór, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, migotanie przedsionków i zatrzymanie akcji serca; z częstością nieznaną częstoskurcz komorowy, wstrząs kardiogenny, wysięk osierdziowy, niewydolność lewej komory, rozlany krwotok w mięśniu sercowym, kołatanie serca, bradykardia i wydłużenie odstępu QT w EKG. Kardiotoksyczność występuje zwłaszcza przy dużych dawkach. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często nagłe zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy), rzadko krwotok, bardzo rzadko choroba zakrzepowo-zatorowa, nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze; z częstością nieznaną zatorowość płucna, zakrzepica żył, zapalenie naczyń krwionośnych i niedokrwienie obwodowe. Zaburzenia układu oddechowego (choć częstość toksycznego działania cyklofosfamidu na płuca jest mała, ale rokowanie jest złe): bardzo rzadko zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), przewlekłe śródmiąższowe zwłóknienie płuc, obrzęk płuc, skurcz oskrzeli, duszność, niedotlenienie tkanek i kaszel; z częstością nieznaną choroba zarostowa żył płucnych, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, nieinfekcyjne zapalenie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból jamy ustnej i gardła, wyciek z nosa, kichanie, zarostowe zapalenie oskrzelików i wysięk opłucnowy. Zaburzenia wątroby: często nieprawidłowa czynność wątroby, rzadko zapalenie wątroby, bardzo rzadko choroba wenookluzyjna wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka i aktywacja wirusowego zapalenia wątroby; z częstością nieznaną cholestatyczne zapalenie wątroby, hepatotoksyczność i cytolityczne zapalenie wątroby. Hepatotoksyczność obejmuje niewydolność wątroby, encefalopatię wątrobową, wodobrzusze, powiększenie wątroby, żółtaczkę, zwiększenie stężenia bilirubiny oraz aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa, gamma-GT). Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często neuropatia obwodowa, polineuropatia i neuralgia, rzadko drgawki i zawroty głowy, bardzo rzadko zaburzenia smaku, osłabione odczuwanie smaku i parestezje; z częstością nieznaną neurotoksyczność, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii i encefalopatia. Zaburzenia endokrynologiczne i metaboliczne: rzadko zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH); niezbyt często jadłowstręt, rzadko odwodnienie, bardzo rzadko hiponatremia, z częstością nieznaną zwiększone i zmniejszone stężenie glukozy we krwi. Zaburzenia oka: rzadko niewyraźne widzenie, bardzo rzadko zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek i obrzęk oka, z częstością nieznaną nasilone łzawienie. Zaburzenia ucha: niezbyt często głuchota, z częstością nieznaną szumy uszne. Zaburzenia układu rozrodczego: często osłabienie spermatogenezy, niezbyt często zaburzenia owulacji (rzadko nieodwracalne), rzadko trwały brak miesiączki, azoospermia/aspermia i oligospermia; z częstością nieznaną niepłodność, niewydolność jajników, skąpe miesiączki i atrofia jąder. Ciężka niewydolność gonad z przemijającą lub trwałą azoospermią jest częsta u leczonych mężczyzn. Wady wrodzone i wpływ na płód: z częstością nieznaną zgon wewnątrzmaciczny, wady rozwojowe płodu, opóźnienie wzrostu płodu, toksyczny wpływ na płód oraz działanie rakotwórcze na potomstwo; poród przedwczesny z częstością nieznaną. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo rzadko rabdomioliza i kurcze, z częstością nieznaną skleroderma, skurcze mięśni, ból mięśni i ból stawów. Zaburzenia ogólne: bardzo często gorączka, często dreszcze, astenia i złe samopoczucie, rzadko ból w klatce piersiowej, bardzo rzadko ból głowy, ból, niewydolność wielonarządowa oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia/infuzji (zakrzep, martwica, zapalenie żyły, zapalenie, ból, obrzęk, rumień); z częstością nieznaną obrzęk i choroba grypopodobna. W badaniach diagnostycznych: niezbyt często zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, zmiany w zapisie EKG, zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory oraz zmniejszenie stężenia żeńskich hormonów płciowych; bardzo rzadko zwiększenie masy ciała; z częstością nieznaną zmniejszenie stężenia estrogenów we krwi oraz zwiększenie stężenia gonadotropiny we krwi. Należy pamiętać, że choroba zakrzepowo-zatorowa, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i zespół hemolityczno-mocznicowy mogą występować jako wynik choroby podstawowej, ale chemioterapia cyklofosfamidem może zwiększyć ich częstość.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są bardzo ograniczone. Po zastosowaniu cyklofosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży odnotowano wiele ciężkich wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne i toksyczny wpływ na reprodukcję. Z uwagi na przypadki zgłoszone u ludzi, wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania stosowanie w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, nie jest zalecane; w każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek możliwych korzyści z leczenia wobec ryzyka dla płodu. Antykoncepcja: kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy od jego zakończenia; mężczyźni nie powinni spłodzić dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od jego zakończenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – cyklofosfamid przenika do mleka ludzkiego i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. Karmienie piersią jest przeciwwskazane. Stosowanie cyklofosfamidu jest przeciwwskazane w trakcie karmienia piersią. Płodność: cyklofosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy; może powodować bezpłodność u obu płci. Może wywołać przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet oraz oligospermię lub azoospermię u chłopców leczonych w okresie dojrzewania płciowego i u mężczyzn. U dziewcząt z zachowaną czynnością jajników po zakończeniu leczenia istnieje zwiększone ryzyko przedwczesnego wystąpienia menopauzy (zakończenie miesiączkowania przed 40. rokiem życia). U dziewcząt otrzymujących cyklofosfamid przed okresem dojrzewania płciowego następuje zazwyczaj prawidłowy rozwój drugorzędowych cech płciowych i występują regularne miesiączki; dziewczęta te mogły następnie zachodzić w ciążę. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety i mężczyźni powinni zostać poinformowani o możliwości przechowywania i zachowania wartościowych komórek jajowych lub plemników pobranych przed leczeniem.

Podczas leczenia mogą wystąpić działania niepożądane zaburzające zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; w tym nudności, wymioty, zawroty głowy, niewyraźne widzenie oraz zaburzenia widzenia. Decyzję o zdolności do prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn należy podejmować indywidualnie.

Prolek nieaktywny; podawany w postaci nieaktywnego proleku, który podlega aktywacji w wątrobie. Po podaniu doustnym dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, biodostępność >75%. Po podaniu pozajelitowym wchłanianie szybkie i niemal całkowite. Stężenia we krwi po podaniu dożylnym i doustnym są biorównoważne. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza <20%; metabolity wiążą się silniej, do 70%, przy czym stopień wiązania czynnych metabolitów nieznany. Szeroko rozmieszczany w tkankach; przenika przez barierę krew–mózg. Obecny w płynie mózgowo-rdzeniowym i mleku kobiecym; cyklofosfamid i metabolity przenikają przez barierę łożyskową. Metabolizm: aktywacja w wątrobie w I fazie z udziałem enzymów cytochromu P450 do czynnych metabolitów – 4-hydroksycyklofosfamidu i aldofosfamidu (tautomer 4-hydroksycyklofosfamidu). Aldofosfamid może ulegać nieenzymatycznej konwersji do czynnego iperytu fosforamidowego. Powstaje również akroleina, odpowiedzialna prawdopodobnie za toksyczność pęcherzową. W bioaktywacji uczestniczą izoenzymy CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 i 3A4, spośród których 2B6 wykazuje największą aktywność 4-hydroksylazy. W znoszeniu działania toksycznego biorą udział głównie S-transferaza glutationu (GSTA1, GSTP1) i dehydrogenaza alkoholowa (ALDH1, ALDH3). Czynne metabolity osiągają maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–4 h od podania (dożylnego, doustnego), po czym stężenie szybko maleje. Eliminacja: wydalanie głównie przez nerki, w postaci metabolitów oraz częściowo w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w osoczu u dorosłych i dzieci ok. 4–8 h; okres półtrwania czynnych metabolitów nieznany. Wg innego źródła średni okres półtrwania w surowicy wynosi 7 h u dorosłych oraz 4 h u dzieci. Po pojedynczej dawce dożylnej wykrywalne stężenia leku utrzymują się w surowicy do 72 godzin. Duże dawki (kondycjonowanie przed allogenicznym przeszczepieniem szpiku): stężenie w osoczu czystego cyklofosfamidu zachowuje liniową kinetykę pierwszego rzędu. Zwiększone stężenie nieczynnych metabolitów wskazuje na wysycenie układów aktywujących enzymów. W trakcie kilkudniowego cyklu dużych dawek obserwuje się zmniejszenie AUC związku macierzystego, prawdopodobnie wskutek autoindukcji metabolizmu mikrosomalnego.