Enyglid

Enyglid 0,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 0,5 mg repaglinidu.

Enyglid 1 mg tabletki Każda tabletka zawiera 1 mg repaglinidu.

Enyglid 2 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2 mg repaglinidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka

Enyglid 0,5 mg tabletki Tabletki są białe, okrągłe, dwuwypukłe ze ściętymi brzegami.

Enyglid 1 mg tabletki Tabletki są jasnobrązowo-żółte, okrągłe, dwuwypukłe ze ściętymi brzegami i możliwymi ciemniejszymi plamkami.

Enyglid 2 mg tabletki Tabletki są różowe, marmurkowe, okrągłe, dwuwypukłe ze ściętymi brzegami i możliwymi ciemniejszymi plamkami.

Repaglinid jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, u których hiperglikemia nie może być dłużej właściwie kontrolowana za pomocą diety, zmniejszenia masy ciała i ćwiczeń fizycznych. Repaglinid jest również wskazany w leczeniu skojarzonym z metforminą dorosłych z cukrzycą typu 2, u których leczenie samą metforminą nie spowodowało zadowalającego wyrównania glikemii.

Leczenie należy rozpocząć jako leczenie wspomagające dietę i wysiłek fizyczny w celu zmniejszenia stężenia glukozy we krwi wzrastającego po posiłkach.

Dawkowanie

Repaglinid przyjmuje się przed głównymi posiłkami, a dawkowanie jest ustalane indywidualnie, tak by uzyskać optymalną kontrolę stężenia glukozy we krwi. W celu ustalenia najmniejszej skutecznej dawki, oprócz zwykle stosowanej samokontroli polegającej na pomiarze stężenia glukozy we krwi i

(lub) w moczu dokonywanej samodzielnie przez pacjenta, konieczna jest okresowa kontrola stężenia glukozy przez lekarza. Oznaczanie stężenia hemoglobiny glikowanej może również być pomocne w ocenie skuteczności leczenia. Okresowa kontrola jest konieczna, ponieważ zmniejszenie stężenia glukozy we krwi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki może być niewystarczające (tzw. nieskuteczność pierwotna), może również dojść do zaniku odpowiedzi hipoglikemicznej, występującego po wstępnym okresie skutecznego działania (tzw. nieskuteczność wtórna).

Krótkotrwałe stosowanie repaglinidu może być skuteczne u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych jedynie dietą w okresach przejściowego pogorszenia wyrównania metabolicznego.

Dawkowanie początkowe

Dawkowanie powinien ustalić lekarz zgodnie z potrzebami pacjenta. Zalecaną dawką początkową jest 0,5 mg. Dostosowanie dawki powinno odbywać się stopniowo w odstępach od jednego do dwóch tygodni (na podstawie oznaczenia stężenia glukozy we krwi). W przypadku zmiany leczenia z innych doustnych leków hipoglikemizujących na repaglinid zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg.

Leczenie podtrzymujące

Największa zalecana dawka pojedyncza wynosi 4 mg przyjmowana z głównymi posiłkami. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 16 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne w grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie zostały przeprowadzone.

Zaburzenia czynności nerek Choroby nerek nie mają wpływu na eliminację repaglinidu (patrz punkt 5.2). Osiem procent jednej dawki repaglinidu jest wydalane przez nerki i klirens osoczowy repaglinidu może ulec zmniejszeniu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ponieważ wrażliwość na insulinę u pacjentów z cukrzycą i zaburzeniem czynności nerek jest podwyższona, dawkę produktu leczniczego należy u tych pacjentów ustalać ostrożnie.

Zaburzenia czynności wątroby Badania kliniczne na grupie z zaburzeniem czynności wątroby nie zostały przeprowadzone.

Pacjenci osłabieni lub niedożywieni U pacjentów osłabionych lub niedożywionych należy ostrożnie ustalać dawkę początkową i podtrzymującą w celu uniknięcia objawów hipoglikemii.

Pacjenci otrzymujący inne doustne przeciwcukrzycowe produkty lecznicze Pacjentom leczonym innymi lekami hipoglikemizującymi można bezpośrednio zmienić leczenie na repaglinid. Nie istnieje jednak precyzyjnie określona zależność między dawką innych leków hipoglikemizujących a dawką repaglinidu. Maksymalna zalecana dawka początkowa u tych pacjentów wynosi 1 mg repaglinidu przed głównymi posiłkami.

Możliwe jest stosowanie repaglinidu jednocześnie z metforminą, kiedy leczenie samą metforminą nie daje wystarczającej kontroli stężenia glukozy we krwi. W takiej sytuacji dawkę metforminy należy utrzymać i jednocześnie podawać repaglinid. Dawka początkowa repaglinidu wynosi 0,5 mg przyjmowana przed głównymi posiłkami; dawkę dostosowuje się na podstawie oznaczeń stężenia glukozy we krwi, tak jak w monoterapii repaglinidem.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności repaglinidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Repaglinid należy przyjmować bezpośrednio przed głównymi posiłkami (tj. przedposiłkowo).

Produkt należy przyjmować około 15 minut przed posiłkiem, ale może to być bezpośrednio przed posiłkiem, jak i 30 minut przed nim (np. co oznacza przyjmowanie 2, 3 lub 4 razy na dobę). Pacjenci, którzy pominą posiłek (lub zjedzą dodatkowy) powinni być poinformowani o konieczności pominięcia (lub dodania) dawki leku przed tym posiłkiem.

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi substancjami czynnymi należy zapoznać się z informacjami zawartymi w punktach 4.4 i 4.5 w celu dostosowania dawki.

• Nadwrażliwość na repaglinid lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.
• Cukrzyca typu 1 bez peptydu C.
• Cukrzycowa kwasica ketonowa ze śpiączką lub bez śpiączki.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu (patrz punkt 4.5).

Ogólne

Repaglinid należy przepisywać tylko tym pacjentom, u których zła kontrola glikemii i objawy cukrzycy utrzymują się, mimo prób stosowania właściwej diety, aktywności fizycznej i zmniejszenia masy ciała.

Jeżeli pacjent, u którego zastosowano leczenie doustnym produktem leczniczym przeciwcukrzycowym, jest narażony na czynniki wywołujące stres, takie jak: gorączka, uraz, zakażenie lub zabieg chirurgiczny, może dojść u niego do zaburzeń wyrównania glikemii. W takich przypadkach może być konieczne tymczasowe odstawienie repaglinidu i leczenie insuliną.

Hipoglikemia

Repaglinid, podobnie jak większość produktów zwiększających wydzielanie insuliny, może powodować hipoglikemię.

Stosowanie w skojarzeniu z produktami zwiększającymi wydzielanie insuliny

U wielu pacjentów z czasem dochodzi do osłabienia działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi, wywieranego przez lek hipoglikemizujące. Może to być wynikiem postępu choroby lub zmniejszenia reakcji na zastosowany produkt leczniczy. Zjawisko to określa się mianem nieskuteczności wtórnej, w odróżnieniu od nieskuteczności pierwotnej, kiedy już od początku stosowania produkt leczniczy okazuje się nieskuteczny u danego pacjenta. Przed rozpoznaniem wtórnej nieskuteczności należy wziąć pod uwagę możliwość dalszej modyfikacji dawki oraz ustalić, czy pacjent przestrzega zaleceń dietetycznych i czy stosuje zalecone ćwiczenia fizyczne.

Repaglinid oddziałuje krótkotrwale na swoiste miejsce wiązania w komórkach β trzustki. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania repaglinidu w przypadku wtórnej nieskuteczności leków zwiększających wydzielanie insuliny. Badania kliniczne dotyczące leczenia jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny nie zostały przeprowadzone.

Stosowanie w skojarzeniu z insuliną NPH (Neutral Protamine Hagedorn) lub z tiazolidynodionami Przeprowadzono badania dotyczące skojarzonego leczenia z insuliną NPH i z tiazolidynodionami.

Jednakże, należy rozważyć korzyści takiego stosowania w porównaniu do innego leczenia skojarzonego.

Stosowanie w skojarzeniu z metforminą

Jednoczesne stosowanie z metforminą wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii.

Ostry zespół wieńcowy

Stosowanie repaglinidu może być związane ze zwiększeniem częstości występowania ostrego zespołu wieńcowego (np. zawału serca), patrz punkt 4.8 i 5.1.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Repaglinid powinien być stosowany ostrożnie lub przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą mieć wpływ na metabolizm repaglinidu (patrz punkt 4.5). Jeżeli jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi oraz kontrolować stan kliniczny pacjenta.

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wiele produktów leczniczych wpływa na metabolizm repaglinidu, dlatego też lekarz powinien brać pod uwagę możliwe interakcje:

Dane z badań in vitro wykazują, że repaglinid metabolizowany jest przede wszystkim przez układ CYP2C8, jak również CYP3A4. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u zdrowych ochotników potwierdzają dominującą rolę układu CYP2C8 jako enzymu metabolizującego repaglinid, podczas gdy CYP3A4 ma mniejsze znaczenie, które jednak zwiększa się w przypadku inhibicji układu CYP2C8. Wynika z tego, że metabolizm, a w konsekwencji klirens repaglinidu, może ulec zmianie pod wpływem leków, które działają hamująco lub indukują aktywność enzymów należących do cytochromu P-450. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania inhibitorów CYP2C8 lub 3A4 jednocześnie z repaglinidem.

Dane z badań in vitro wykazują, że repaglinid może być substratem dla aktywnego wychwytu przez wątrobę (organiczny anion transportujący proteinę OATP1B1). Substancje będące inhibitorami OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać osoczowe stężenie repaglinidu (patrz poniżej).

Następujące substancje mogą zwiększać i (lub) przedłużać hipoglikemizujące działanie repaglinidu: gemfibrozyl, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporyna, deferazyroks, klopidogrel, inne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (ang. MAOI), nieselektywne leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. ACE), salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), oktreotyd, alkohol i steroidy anaboliczne.

Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (600 mg dwa razy na dobę), inhibitora układu CYP2C8 i repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) u zdrowych ochotników spowodowało zwiększenie stężenia repaglinidu (wyrażonego za pomocą pola pod krzywą, ang. AUC - area under curve) 8,1 krotnie i maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) 2,4-krotnie. Okres półtrwania zwiększył się z 1,3 godziny do 3,7 godzin, co prawdopodobnie wynika z nasilonego i wydłużonego działania hipoglikemizującego repaglinidu, a stężenie repaglinidu w osoczu w 7 godzinie zwiększyło się po podaniu gemfibrozylu 28,6 razy. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu i repaglinidu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie trimetoprimu (160 mg dwa razy na dobę), umiarkowanego inhibitora układu CYP2C8 i repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) spowodowało zwiększenie stężenia repaglinidu (AUC), Cmax i t½ (odpowiednio 1,6-, 1,4-, 1,2-krotnie) bez statystycznie znamiennego wpływu na stężenie glukozy we krwi. Ten brak efektu farmakodynamicznego obserwowano przy dawkach repaglinidu mniejszych od terapeutycznych. Ponieważ profil bezpieczeństwa tego skojarzenia leków nie został ustalony dla dawek większych niż 0,25 mg repaglinidu i 320 mg trimetoprimu, należy unikać jednoczesnego stosowania obu leków. Jeżeli ich jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi i stan kliniczny pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ryfampicyna, silny induktor układu CYP3A4, a także CYP2C8, działa na metabolizm repaglinidu zarówno jako induktor, jak i inhibitor. Siedmiodniowe wstępne leczenie ryfampicyną (600 mg), po którym wprowadzono jednoczesne leczenie repaglinidem (w pojedynczej dawce 4 mg), po kolejnych siedmiu dniach spowodowało zmniejszenie stężenia (AUC) o 50% (wynik jednoczesnej indukcji i inhibicji). Kiedy repaglinid podano w 24 godziny po ostatniej dawce ryfampicyny, zaobserwowano 80% zmniejszenie stężenia (AUC) repaglinidu (wynik wyłącznie indukcji). Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i repaglinidu może, zatem spowodować konieczność zmiany dawki repaglinidu, która powinna być oparta o dokładne pomiary stężenia glukozy we krwi zarówno na początku leczenia ryfampicyną (ostra inhibicja), w czasie podawania kolejnych dawek (współistnienie indukcji i inhibicji), w czasie odstawienia (jedynie indukcja), jak i do około dwóch tygodni po odstawieniu ryfampicyny, kiedy to zanika jej działanie indukujące. Nie można wykluczyć, że inne leki indukujące, takie jak: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy dziurawiec, będą miały podobne działanie.

Wpływ ketokonazolu, silnego, kompetycyjnego inhibitora układu CYP3A4, na farmakokinetykę repaglinidu został zbadany u zdrowych ochotników. Równoczesne podanie 200 mg ketokonazolu zwiększyło AUC i Cmax repaglinidu 1,2-krotnie, podczas gdy profile glikemii przy jednoczesnym podawaniu (pojedyncza dawka 4 mg repaglinidu) były zmienione o mniej niż 8%. Jednoczesne podawanie 100 mg itrakonazolu, inhibitora układu CYP3A4, również zostało zbadane u zdrowych ochotników i zwiększyło AUC 1,4-krotnie. Nie zaobserwowano znamiennego wpływu na stężenie glukozy u zdrowych ochotników. W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach równoczesne podanie 250 mg klarytromycyny, silnego inhibitora CYP3A4, nieznacznie zwiększyło AUC repaglinidu 1,4-krotnie i Cmax 1,7-krotnie oraz zwiększyło średnie przyrostowe osoczowe AUC insuliny 1,5-krotnie i stężenie maksymalne 1,6-krotnie. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest wyjaśniony.

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podanie repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) i cyklosporyny (w powtarzanej dawce 100 mg) zwiększało Cmax repaglinidu 1,8-krotnie i AUC repaglinidu 2,5-krotnie. Ponieważ występowanie interakcji między cyklosporyną i repaglinidem w dawce większej niż 0,25 mg nie zostało ustalone, należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny z repaglinidem. Jeżeli jednak takie połączenie jest niezbędne, należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, jednoczesne podanie deferazyroksu (30 mg/kg masy ciała na dobę, przez 4 dni), umiarkowanego inhibitora CYP2C8 i CYP3A4 oraz repaglinidu (w pojedynczej dawce, 0,5 mg) skutkowało 2,3-krotnym zwiększeniem ekspozycji (AUC) (90% CI [2,03-2,63]), 1,6-krotnym (90% CI [1,42-1,84]) zwiększeniem Cmax i małym, ale istotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi. Ponieważ występowanie interakcji między deferazyroksem i repaglinidem w dawce większej niż 0,5 mg nie zostało ustalone, należy unikać jednoczesnego stosowania deferazyroksu z repaglinidem. Jeżeli jednak takie skojarzenie jest niezbędne, należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, jednoczesne podanie klopidogrelu (inhibitor CYP2C8) skutkowało 5,1-krotnym zwiększeniem ekspozycji repaglinidu (AUC0–∞) przy dawce nasycającej klopidogrelu 300 mg i 3,9-krotnym zwiększeniem ekspozycji repaglinidu przy ciągłym, dziennym podawaniu 75 mg klopidogrelu, a także małym, ale istotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi.

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii.

Jednoczesne stosowanie repaglinidu z cymetydyną, nifedypiną, estrogenem lub symwastatyną, które są metabolizowane przez CYP3A4, nie miało istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne repaglinidu.

Repaglinid nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, teofiliny ani warfaryny w stanie stabilnym podczas podawania go zdrowym ochotnikom. Na tej podstawie wydaje się, że zmiana dawkowania digoksyny, teofiliny czy warfaryny nie jest konieczna w przypadku jednoczesnego podawania repaglinidu.

Następujące substancje mogą zmniejszać hipoglikemizujące działanie repaglinidu: doustne leki antykoncepcyjne, ryfampicyna, barbiturany, karbamazepina, tiazydy, kortykosteroidy, danazol, hormony tarczycy oraz leki sympatykomimetyczne. W przypadku zastosowania lub odstawienia wymienionych produktów leczniczych u pacjenta otrzymującego repaglinid, należy starannie kontrolować stan pacjenta, ze względu na możliwość zmian w wyrównaniu glikemii.

Należy rozważyć możliwe interakcje, gdy repaglinid jest podawany równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które są wydzielane, tak jak repaglinid, głównie z żółcią.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji u dzieci i młodzieży nie zostały przeprowadzone.

Ciąża

Nie przeprowadzono badań klinicznych, dotyczących stosowania repaglinidu u kobiet w ciąży. Należy unikać stosowania repaglinidu w ciąży.

Karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań klinicznych, dotyczących stosowania repaglinidu u kobiet karmiących piersią. Należy unikać stosowania repaglinidu u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Dane otrzymane z testów przeprowadzonych na zwierzętach, badających wpływ na rozwój zarodka, płodu oraz potomstwa, podobnie jak przenikanie leku do mleka, zostały opisane w punkcie 5.3.

Enyglid nie ma wpływu lub ma wpływ znikomy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ale może spowodować hipoglikemię. Pacjenci powinni być uprzedzeni o konieczności podjęcia odpowiednich środków ostrożności, aby uniknąć hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone, albo nie występują lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy rozważyć, czy możliwe jest w ogóle prowadzenie pojazdów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zmiany stężenia glukozy we krwi, np. hipoglikemia. Występowanie takich reakcji zależy od czynników osobniczych, jak nawyki żywieniowe, dawka leku, wysiłek fizyczny oraz stres.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W trakcie stosowania repaglinidu i innych leków hipoglikemizujących obserwowano następujące działania niepożądane. Częstość ich występowania określono jako: częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadkie (<1/10 000); nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu immunologicznego	reakcje uczuleniowe*	bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia	często
	śpiączka hipoglikemiczna i utrata przytomności wywołana hipoglikemią	nieznana
Zaburzenia oka	zaburzenia refrakcji*	bardzo rzadko
Zaburzenia serca	choroba układu krążenia	rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha, biegunka	często
	wymioty, zaparcia	bardzo rzadko
	nudności	nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	nadwrażliwość*	nieznana

*patrz punkt poniżej Opis wybranych działań niepożądanych

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje uczuleniowe Uogólniona reakcja nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna) lub reakcja immunologiczna, taka jak zapalenie naczyń.

Zaburzenia refrakcji Zaobserwowano, że zmiany stężenia glukozy we krwi mogą powodować przemijające zaburzenia widzenia, zwłaszcza na początku leczenia. Takie zaburzenia stwierdzono u niewielu pacjentów po rozpoczęciu leczenia repaglinidem. Żaden z tych przypadków nie był przyczyną odstawienia repaglinidu w trakcie badań klinicznych.

Nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Stwierdzono odosobnione przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w czasie leczenia repaglinidem. Większość przypadków miała łagodny i krótkotrwały przebieg oraz bardzo niewielu pacjentów zaprzestało leczenia ze względu na zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W bardzo rzadkich przypadkach stwierdzono ciężką niewydolność wątroby.

Nadwrażliwość Mogą wystąpić odczyny skórne z powodu nadwrażliwości w postaci rumienia, świądu, wysypki i pokrzywki. Ponieważ występują różnice w budowie chemicznej, nie ma podstaw do podejrzeń o występowanie alergii krzyżowej z pochodnymi sulfynylomocznika.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy

Repaglinid był podawany w dawkach zwiększanych w odstępach tygodniowych od 4 do 20 mg cztery razy na dobę w okresie 6 tygodni. Nie zaobserwowano objawów sugerujących, że preparat nie jest bezpieczny. Ponieważ w badaniu zabezpieczono uczestników przed hipoglikemią poprzez zwiększenie podaży węglowodanów, należy uznać, że względne przedawkowanie może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia glukozy we krwi i wystąpienia objawów hipoglikemii (zawroty głowy, poty, drżenie, ból głowy itd.).

Postępowanie po przedawkowaniu

W razie wystąpienia takich dolegliwości należy podjąć odpowiednie działania w celu znormalizowania małego stężenia glukozy (doustne podanie węglowodanów). Hipoglikemię o cięższym przebiegu, z drgawkami, utratą przytomności lub śpiączką, należy leczyć dożylnym podaniem roztworu glukozy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inne leki obniżające stężenie glukozy we krwi, bez insulin, kod ATC: A10BX02

Mechanizm działania

Repaglinid jest krótko działającym doustnym produktem leczniczym stymulującym wydzielanie insuliny. Repaglinid zmniejsza stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzanie uwalniania insuliny z trzustki, co zależy od obecności czynnych komórek beta w obrębie wysp trzustkowych. Repaglinid zamyka zależne od ATP kanały potasowe w błonie komórek beta, łącząc się z innym miejscem wiązania niż pozostałe leki stymulujące wydzielanie insuliny. To prowadzi do depolaryzacji komórek beta, otwarcia kanałów wapniowych i zwiększonego napływu jonów wapnia do komórek, a w konsekwencji do uwolnienia insuliny z komórek beta.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z cukrzycą typu 2 odpowiedź insulinowa związana z posiłkiem występuje w ciągu 30 minut po doustnym podaniu repaglinidu. Powoduje to zmniejszenie stężenia glukozy we krwi w całym okresie okołoposiłkowym. Podwyższone stężenie insuliny utrzymuje się tylko w okresie okołoposiłkowym. Stężenie repaglinidu w osoczu zmniejsza się gwałtownie, a w cztery godziny po podaniu obserwowano małe stężenie substancji w osoczu u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

U pacjentów z cukrzycą typu 2, po zastosowaniu dawek od 0,5 do 4 mg, stwierdzono zmniejszenie stężenia glukozy we krwi zależne od dawki repaglinidu. Wyniki badań klinicznych wykazały, że repaglinid najlepiej podawać przed głównymi posiłkami (podanie przedposiłkowe). Repaglinid zwykle przyjmuje się 15 minut przed posiłkiem, ale może być również podawany w okresie 30 minut poprzedzającym posiłek lub bezpośrednio przed posiłkiem.

Jedno badanie epidemiologiczne sugerowało zwiększenie ryzyka ostrego zespołu wieńcowego u pacjentów leczonych repaglinidem w porównaniu z pacjentami leczonymi pochodnymi sulfonylomocznika (patrz punkty 4.4 i 4.8).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Repaglinid jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, co prowadzi do szybkiego zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu. Maksymalne stężenie występuje w ciągu godziny od momentu podania. Po osiągnięciu maksimum stężenie repaglinidu szybko zmniejsza się. Farmakokinetyka repaglinidu charakteryzuje się średnią całkowitą biodostępnością repaglinidu wynoszącą ok. 63% (CV 11%).

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce repaglinidu w sytuacji, gdy repaglinid podawany był jednocześnie z posiłkiem, 15 lub 30 minut przed posiłkiem lub na czczo.

Podczas badań klinicznych stwierdzono dużą zmienność osobniczą (60%) w stężeniu repaglinidu w osoczu. Zmienność działania repaglinidu u tego samego pacjenta waha się od niskiej do umiarkowanej (35%), a dostosowanie dawki powinno odbywać się w zależności od uzyskiwanej odpowiedzi klinicznej.

Dystrybucja

Farmakokinetyka repaglinidu charakteryzuje się małą objętością dystrybucji 30 l (zgodnie z dystrybucją do płynów wewnątrzkomórkowych) i jest w znacznym stopniu związana z białkami osocza u ludzi (więcej niż 98%).

Eliminacja

Repaglinid jest szybko eliminowany z krwi w ciągu 4-6 godzin. Okres połowicznego półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny.

Repaglinid jest prawie całkowicie metabolizowany przez organizm człowieka i żaden z badanych metabolitów nie wykazywał klinicznie istotnego działania hipoglikemizującego.

Metabolity repaglinidu wydzielane są głównie z żółcią. Bardzo mała część podanej dawki (mniej niż 8%) wydalana jest z moczem, przede wszystkim jako metabolity. Mniej niż 1% repaglinidu wydalany jest z kałem w postaci niezmienionej.

Szczególne grupy pacjentów

Wrażliwość na repaglinid jest większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i u pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2. Pole pod krzywą - AUC (odchylenie standardowe - SD) po podaniu pojedynczej dawki 2 mg (4 mg u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby) wynosiło 31,4 ng/ml x h (28,3) u zdrowych ochotników, 304,9 ng/ml x h (228,0) u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i 117,9 ng/ml x h (83,8) u starszych pacjentów z cukrzycą typu 2. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 20-39 ml/min) po 5 dniach leczenia repaglinidem (2 mg trzy razy na dobę) wyniki wskazują na dwukrotne zwiększenie ekspozycji (pole pod krzywą - AUC) i czasu półtrwania (t1/2) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.

Dzieci i młodzież

Brak dostępnych danych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie wykazano działania teratogennego repaglinidu w badaniach na zwierzętach. Podawanie samicom szczurów dużych dawek repaglinidu w ciągu ostatniego trymestru ciąży i w czasie laktacji powodowało zaburzenia rozwoju kończyn i działanie embriotoksyczne u płodów i osesków szczurzych. Obecność repaglinidu została wykazana w mleku zwierząt.

6.1 Substancje pomocnicze

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Wapnia wodorofosforan Sól sodowa kroskarmelozy Powidon K25 Glicerol Magnezu stearynian Meglumina Poloxamer Żelaza tlenek żółty (E 172) - tylko w tabletkach o mocy 1 mg Żelaza tlenek czerwony (E 172) - tylko w tabletkach o mocy 2 mg

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry (OPA/Al/PVC-Al): 30, 60, 90, 120, 180, 270 i 360 tabletek w pudełku tekturowym

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. Numer pozwolenia

Enyglid 0,5 mg tabletki 30 tabletek: EU/1/09/580/001 60 tabletek: EU/1/09/580/002 90 tabletek: EU/1/09/580/003 120 tabletek: EU/1/09/580/004 180 tabletek: EU/1/09/580/019 270 tabletek: EU/1/09/580/005 360 tabletek: EU/1/09/580/006

Enyglid 1 mg tabletki 30 tabletek: EU/1/09/580/007 60 tabletek: EU/1/09/580/008 90 tabletek: EU/1/09/580/009 120 tabletek: EU/1/09/580/010 180 tabletek: EU/1/09/580/020 270 tabletek: EU/1/09/580/011 360 tabletek: EU/1/09/580/012

Enyglid 2 mg tabletki 30 tabletek: EU/1/09/580/013 60 tabletek: EU/1/09/580/014 90 tabletek: EU/1/09/580/015 120 tabletek: EU/1/09/580/016 180 tabletek: EU/1/09/580/021 270 tabletek: EU/1/09/580/017 360 tabletek: EU/1/09/580/018

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14/10/2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22/08/2014

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.