Repaglinid

Pochodna meglitynidu; doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy meglitynidów o budowie chemicznej odmiennej od pochodnych sulfonylomocznika, lecz o zbliżonym mechanizmie działania. Krótko działający środek pobudzający wydzielanie insuliny. Obniża stężenie glukozy poprzez stymulację uwalniania insuliny z trzustki, co wymaga obecności czynnych komórek beta wysp trzustkowych. Mechanizm molekularny: zamyka zależne od ATP kanały potasowe w błonie komórek beta, wiążąc się z miejscem odmiennym niż inne leki stymulujące wydzielanie insuliny; skutkuje to depolaryzacją komórki beta, otwarciem kanałów wapniowych i zwiększonym napływem jonów wapnia, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Charakter działania szybki i krótkotrwały: poposiłkowa odpowiedź insulinowa pojawia się w ciągu 30 minut od podania doustnego, zmniejszając glikemię w całym okresie okołoposiłkowym, przy czym podwyższone stężenie insuliny utrzymuje się jedynie w tym okresie. Efekt zależny od dawki: w zakresie dawek 0,5–4 mg obserwowano zależne od dawki obniżenie stężenia glukozy we krwi.

Cukrzyca typu 2 u dorosłych, gdy hiperglikemii nie udaje się wyrównać samą dietą, redukcją masy ciała i wysiłkiem fizycznym. W skojarzeniu z metforminą u dorosłych z cukrzycą typu 2, u których monoterapia metforminą nie zapewnia zadowalającej kontroli glikemii. Stosowany jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej, w celu obniżenia poposiłkowego wzrostu stężenia glukozy we krwi.

Podanie doustne, przed głównymi posiłkami. Dawkowanie ustala się indywidualnie, tak by uzyskać optymalną kontrolę stężenia glukozy we krwi. Poza samokontrolą stężenia glukozy we krwi i (lub) w moczu konieczna jest okresowa kontrola glikemii przez lekarza w celu ustalenia najmniejszej skutecznej dawki; pomocne bywa też oznaczanie hemoglobiny glikowanej. Dawka początkowa: ustala ją lekarz zgodnie z potrzebami pacjenta; zalecana dawka początkowa 0,5 mg, z dostosowywaniem stopniowym w odstępach od jednego do dwóch tygodni na podstawie oznaczeń glikemii. Przy zmianie z innych doustnych leków hipoglikemizujących dawka początkowa wynosi 1 mg. Leczenie podtrzymujące: największa zalecana dawka pojedyncza 4 mg przyjmowana z głównymi posiłkami. Nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej 16 mg. Krótkotrwałe stosowanie: może być skuteczne w cukrzycy typu 2 leczonej jedynie dietą, w okresach przejściowego pogorszenia wyrównania metabolicznego. Terapia skojarzona z metforminą: gdy sama metformina nie daje wystarczającej kontroli glikemii, dawkę metforminy utrzymuje się i dodaje repaglinid w dawce początkowej 0,5 mg przed głównymi posiłkami, dostosowywanej na podstawie oznaczeń glukozy, jak w monoterapii. Zmiana z innych leków przeciwcukrzycowych: możliwa bezpośrednia zmiana leczenia, choć brak precyzyjnej zależności między dawką poprzedniego leku a dawką repaglinidu; maksymalna zalecana dawka początkowa 1 mg przed głównymi posiłkami. Szczególne grupy pacjentów: Podeszły wiek: brak badań klinicznych w grupie powyżej 75 lat. Zaburzenia czynności nerek: choroby nerek nie wpływają na eliminację, lecz osiem procent dawki jest wydalane przez nerki, a klirens osoczowy może się zmniejszać; z uwagi na zwiększoną wrażliwość na insulinę w cukrzycy z zaburzeniem czynności nerek dawkę ustala się ostrożnie. Zaburzenia czynności wątroby: brak badań klinicznych w tej grupie. Pacjenci osłabieni lub niedożywieni: dawkę początkową i podtrzymującą ustala się ostrożnie, aby uniknąć objawów hipoglikemii. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18. roku życia; brak dostępnych danych. Sposób podania: bezpośrednio (przedposiłkowo) przed głównymi posiłkami, zwykle ok. 15 minut przed posiłkiem, dopuszczalnie tuż przed nim lub do 30 minut przed nim. Odpowiada to przyjmowaniu 2, 3 lub 4 razy na dobę. Pominięcie posiłku (lub posiłek dodatkowy) wiąże się odpowiednio z pominięciem lub dodaniem dawki przed tym posiłkiem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - cukrzyca typu 1 bez peptydu C - cukrzycowa kwasica ketonowa ze śpiączką lub bez śpiączki - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - jednoczesne stosowanie gemfibrozylu Ostrożnie: - stany stresowe (gorączka, uraz, zakażenie, zabieg chirurgiczny), zwiększające ryzyko zaburzeń wyrównania glikemii i mogące wymagać czasowego przejścia na insulinę - ryzyko hipoglikemii, jak przy większości leków zwiększających wydzielanie insuliny - skojarzenie z metforminą (zwiększone ryzyko hipoglikemii) - możliwe zwiększenie częstości ostrego zespołu wieńcowego, w tym zawału serca - jednoczesne stosowanie leków wpływających na metabolizm repaglinidu, wymagające ścisłego monitorowania glikemii i stanu klinicznego

Metabolizm zależny od CYP: repaglinid metabolizowany jest przede wszystkim przez CYP2C8, a także CYP3A4; dominującą rolę odgrywa CYP2C8, natomiast znaczenie CYP3A4 rośnie w przypadku zahamowania CYP2C8. Klirens repaglinidu może zmieniać się pod wpływem leków hamujących lub indukujących izoenzymy cytochromu P-450; szczególnej ostrożności wymaga jednoczesne podanie inhibitorów CYP2C8 lub CYP3A4. Ponadto repaglinid może być substratem wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1, którego inhibitory (np. cyklosporyna) mogą zwiększać jego stężenie w osoczu. Nasilenie/przedłużenie działania hipoglikemizującego: substancje mogące zwiększać i (lub) przedłużać działanie hipoglikemizujące repaglinidu to gemfibrozyl, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporyna, deferazyroks, klopidogrel, inne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (MAOI), nieselektywne leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), oktreotyd, alkohol i steroidy anaboliczne. Gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8): jednoczesne podanie gemfibrozylu (600 mg 2×/d) z pojedynczą dawką 0,25 mg repaglinidu zwiększało AUC 8,1-krotnie i Cmax 2,4-krotnie, wydłużało okres półtrwania z 1,3 do 3,7 h, a stężenie repaglinidu w 7. godzinie wzrastało 28,6-krotnie, co odpowiada nasilonemu i przedłużonemu działaniu hipoglikemizującemu. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu i repaglinidu jest przeciwwskazane. Trimetoprim (umiarkowany inhibitor CYP2C8): przy dawce 160 mg 2×/d i pojedynczej dawce 0,25 mg repaglinidu zwiększał AUC, Cmax i t½ (odpowiednio 1,6-, 1,4- i 1,2-krotnie) bez znamiennego wpływu na glikemię, przy czym brak efektu farmakodynamicznego obserwowano dla dawek repaglinidu mniejszych od terapeutycznych. Ponieważ profilu bezpieczeństwa nie ustalono dla dawek większych niż 0,25 mg repaglinidu i 320 mg trimetoprimu, należy unikać jednoczesnego stosowania obu leków, a przy koniecznym stosowaniu wskazane jest dokładne monitorowanie glikemii i stanu klinicznego. Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4 i CYP2C8, działający zarazem jako induktor i inhibitor): po 7-dniowym leczeniu ryfampicyną 600 mg z równoczesnym podaniem repaglinidu 4 mg AUC zmniejszało się o 50% (indukcja + inhibicja), a przy podaniu repaglinidu 24 h po ostatniej dawce ryfampicyny AUC malało o 80% (wyłącznie indukcja). Może to wymagać zmiany dawki repaglinidu opartej na pomiarach glikemii – na początku leczenia ryfampicyną, w trakcie kolejnych dawek, po odstawieniu i do około dwóch tygodni po jej odstawieniu, kiedy zanika efekt indukcyjny. Podobny wpływ mogą wywierać inne leki indukujące: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i dziurawiec. Inhibitory CYP3A4: ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4) w dawce 200 mg zwiększał AUC i Cmax repaglinidu 1,2-krotnie, przy zmianach profilu glikemii <8% (dla dawki 4 mg repaglinidu). Itrakonazol 100 mg zwiększał AUC 1,4-krotnie, bez znamiennego wpływu na glikemię. Klarytromycyna 250 mg (silny inhibitor CYP3A4) zwiększała AUC repaglinidu 1,4-krotnie i Cmax 1,7-krotnie oraz przyrostowe AUC insuliny 1,5-krotnie i jej stężenie maksymalne 1,6-krotnie; mechanizm tej interakcji nie jest wyjaśniony. Cyklosporyna (inhibitor OATP1B1): pojedyncza dawka 0,25 mg repaglinidu z cyklosporyną 100 mg zwiększała Cmax repaglinidu 1,8-krotnie i AUC 2,5-krotnie; z uwagi na brak danych dla dawek repaglinidu >0,25 mg należy unikać tego skojarzenia, a przy konieczności – zachować ostrożność i kontrolować glikemię. Deferazyroks (umiarkowany inhibitor CYP2C8 i CYP3A4): w dawce 30 mg/kg mc./d przez 4 dni z pojedynczą dawką 0,5 mg repaglinidu zwiększał ekspozycję (AUC) 2,3-krotnie i Cmax 1,6-krotnie, z niewielkim, ale istotnym zmniejszeniem glikemii; z powodu braku danych dla dawek >0,5 mg należy unikać tego skojarzenia, a przy konieczności – zachować ostrożność i kontrolować glikemię. Klopidogrel (inhibitor CYP2C8): zwiększał ekspozycję repaglinidu (AUC0–∞) 5,1-krotnie przy dawce nasycającej 300 mg oraz 3,9-krotnie przy ciągłym, dziennym podawaniu 75 mg, z niewielkim, ale istotnym zmniejszeniem glikemii. Wobec nieustalonego profilu bezpieczeństwa należy unikać tego skojarzenia, a przy konieczności – starannie kontrolować glikemię i ściśle monitorować stan kliniczny. β-adrenolityki: leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Osłabienie działania hipoglikemizującego: działanie hipoglikemizujące repaglinidu mogą zmniejszać doustne leki antykoncepcyjne, ryfampicyna, barbiturany, karbamazepina, tiazydy, kortykosteroidy, danazol, hormony tarczycy i leki sympatykomimetyczne; przy ich włączaniu lub odstawianiu należy starannie kontrolować pacjenta ze względu na możliwe zmiany wyrównania glikemii. Bez istotnego wpływu: jednoczesne podanie z cymetydyną, nifedypiną, estrogenem lub symwastatyną (metabolizowanymi przez CYP3A4) nie zmieniało istotnie farmakokinetyki repaglinidu. Repaglinid nie wpływał klinicznie istotnie na farmakokinetykę digoksyny, teofiliny ani warfaryny w stanie stabilnym i modyfikacja ich dawek nie jest konieczna. Interakcje żółciowe: należy uwzględnić możliwe interakcje z lekami wydzielanymi, podobnie jak repaglinid, głównie z żółcią. Dzieci i młodzież: nie przeprowadzono badań interakcji w tej populacji.

Najczęstsze reakcje to zmiany stężenia glukozy we krwi, przede wszystkim hipoglikemia; jej wystąpienie zależy od czynników osobniczych, jak nawyki żywieniowe, dawka leku, wysiłek fizyczny oraz stres. Hipoglikemia zwykle o łagodnym nasileniu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – często: hipoglikemia; częstość nieznana: śpiączka hipoglikemiczna i utrata przytomności wywołana hipoglikemią. Zaburzenia żołądka i jelit – często: ból brzucha, biegunka; bardzo rzadko: wymioty, zaparcia; częstość nieznana: nudności. Zaburzenia serca – rzadko: choroba układu krążenia. Notowano rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego u chorych leczonych jednocześnie repaglinidem i insuliną izofanową; takiego skojarzenia nie zaleca się. Zaburzenia oka – bardzo rzadko: zaburzenia refrakcji. Zmiany stężenia glukozy we krwi mogą powodować przemijające zaburzenia widzenia, zwłaszcza na początku leczenia; stwierdzono je u niewielu pacjentów po rozpoczęciu leczenia repaglinidem, a żaden z tych przypadków nie był przyczyną odstawienia leku w trakcie badań klinicznych. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – bardzo rzadko: nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Stwierdzono odosobnione przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych; większość miała łagodny i krótkotrwały przebieg, a bardzo niewielu pacjentów zaprzestało leczenia z tego powodu. W bardzo rzadkich przypadkach stwierdzono ciężką niewydolność wątroby. Opisywano także hepatotoksyczne reakcje, w tym cholestatyczne zapalenie wątroby oraz żółtaczkę ze świądem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – częstość nieznana: nadwrażliwość. Mogą wystąpić odczyny skórne z nadwrażliwości w postaci rumienia, świądu, wysypki i pokrzywki. Zaburzenia układu immunologicznego – bardzo rzadko: reakcje uczuleniowe. Uogólniona reakcja nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna) lub reakcja immunologiczna, taka jak zapalenie naczyń. Ze względu na odmienną budowę chemiczną nie ma podstaw do podejrzeń o występowanie alergii krzyżowej z pochodnymi sulfonylomocznika. Inne: ból pleców i stawów.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania repaglinidu u kobiet w ciąży; należy unikać stosowania repaglinidu w ciąży. Nie przeprowadzono również badań klinicznych dotyczących stosowania u kobiet karmiących piersią; należy unikać stosowania repaglinidu u kobiet karmiących piersią. Dane dotyczące wpływu na rozwój zarodka, płodu i potomstwa oraz przenikania do mleka pochodzą z testów przeprowadzonych na zwierzętach.

Bez bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; może jednak wywołać hipoglikemię. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności zachowania ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów. Dotyczy to zwłaszcza osób ze słabo nasilonymi objawami zapowiadającymi hipoglikemię lub ich brakiem oraz osób z częstymi epizodami hipoglikemii. W takich sytuacjach należy rozważyć zasadność prowadzenia pojazdów.

Wchłanianie: szybkie z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie w osoczu w ciągu godziny od podania; średnia całkowita biodostępność ok. 63%. Brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki przy podaniu z posiłkiem, 15 lub 30 minut przed posiłkiem lub na czczo. Dystrybucja: mała objętość dystrybucji ok. 30 l (odpowiadająca dystrybucji do płynów wewnątrzkomórkowych); wiązanie z białkami osocza >98%. Eliminacja: szybka z krwi w ciągu 4–6 godzin; okres półtrwania w osoczu ok. 1 godziny. Metabolizm: prawie całkowity, wątrobowy; żaden z metabolitów nie wykazuje klinicznie istotnego działania hipoglikemizującego (metabolity nieaktywne). W biotransformacji uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 CYP2C8 i CYP3A4. Metabolity wydzielane głównie z żółcią; z moczem <8% dawki (głównie w postaci metabolitów), z kałem <1% w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby: większa wrażliwość na repaglinid; AUC po pojedynczej dawce (2 mg u zdrowych, 4 mg przy zaburzeniu wątroby) wynosiło 31,4 ng/ml×h u zdrowych ochotników, 304,9 ng/ml×h przy zaburzeniu czynności wątroby oraz 117,9 ng/ml×h u starszych pacjentów z cukrzycą typu 2. Ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (rozważyć wydłużenie odstępu między dawkami); w ciężkim zaburzeniu prawdopodobnie unikać. Zaburzenia czynności nerek: wyższe stężenia w osoczu i wydłużony okres półtrwania możliwe przy klirensie kreatyniny <40 ml/min; u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 20–39 ml/min) po 5 dniach leczenia (2 mg trzy razy na dobę) obserwowano dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) i czasu półtrwania w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Podeszły wiek: zwiększona wrażliwość u pacjentów w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2.