Podmiot odpowiedzialny: Gilead sciences ireland uc

Epclusa

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 400 mg + 100 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 400 mg + 100 mg
Opakowanie
28 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: jedna tabletka 400 mg/100 mg (sofosbuwir/welpataswir) doustnie raz na dobę, z pożywieniem lub bez, przez 12 tygodni.

Dzieci

Dzieci i młodzież w wieku od 3 do <18 lat, dawkowanie wg masy ciała: przy masie ≥30 kg jedna tabletka 400 mg/100 mg raz na dobę, a przy masie 17–<30 kg jedna tabletka 200 mg/50 mg raz na dobę, doustnie przez 12 tygodni. Nie stosować u dzieci poniżej 3. roku życia.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Terapia produktem Epclusa powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Epclusa u dorosłych to jedna tabletka 400 mg/100 mg przyjmowana doustnie raz na dobę z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).

Zalecana dawka produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zależy od masy ciała, jak zostało to wyszczególnione w tabeli 3.

Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Epclusa jest dostępny granulat doustny.W

przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu
leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat.

Tabela 1: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dorosłych niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C

Populacja pacjentów dorosłycha	Leczenie i czas trwania
Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12=tygodni= Dodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby	Epclusa + rybawiryna przez 12 tygodni

a. W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV) oraz pacjenci z nawracającym WZW typu C po przeszczepieniu wątroby (patrz punkt 4.4).

W przypadku stosowania w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę.

Poniższe dawkowanie jest zalecane u dorosłych, jeśli dawka dobowa rybawiryny jest podzielona na dwie dawki i podawane z pożywieniem:

Tabela 2: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej z produktem Epclusa dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

Pacjent dorosły	Dawka rybawiryny
Marskość wątroby stopnia=B⁷g= klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte'a (CPT) przed przeszczepieniem	1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg
Marskość wątroby stopnia=C wg CPq= przed przeszczepieniem Marskość wątroby stopnia B lub C wg CPT po przeszczepieniu	Dawka początkowa 600=mg. Jeżeli dawka początkowa jest dobrze tolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnie 1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.

Zalecana dawka rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000 mg lub 1200 mg (1000 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg).

Informacje na temat modyfikacji dawki można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę.

Tabela 3: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C przy użyciu produktu Epclusa tabletki powlekane*

Masa ciała (kg)	aawoâ wanpráoeduktu bpclusatabletki	a awâa dobowa sofosbuwiruLwelpwatiarsu	Zalecany schemat leczenáa
≥ 30	jedna tabletka 400 mg/100 mg raz na dobę lub dwie tabletki 200 mg/50 mg raz na dobę	400 mg/100 mg na dobę	Epclusa przez 12 tygodni
Od 17 do <=30 =	jedna tabletka 200=mg/RM=mg raz na dobę=	200=mg/RM=mgna dobę=
*Produkt Epclusa dostępny jest także w postaci granulatu dla dzieci i młodzieży wieku 3 lat i starszych z przewlekłym
zakażeniem HCV. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego
Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat.

Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 3 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabletkę produktu Epclusa. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Epclusa nie jest konieczne (patrz punkt 5.1).

Jeśli pominięto dawkę produktu Epclusa i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Epclusa o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Epclusa.

Dorośli pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem Można rozważyć podawanie produktu Epclusa + rybawiryny przez 24 tygodnie (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 5.1 oraz 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epclusa oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT, ale nie oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia C według klasyfikacji CPT (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Epclusa u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Do podania doustnego.

Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę (tabletki) w całości z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletek powlekanych nie żuć ani nie kruszyć.

Produktu Epclusa nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir.

Ciężka bradykardia i blok serca

Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV.

Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Epclusa wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.

Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Epclusa.

Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

W trakcie leczenia przeciwwirusowymi produktami leczniczymi o działaniu bezpośrednim lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem

Brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność sofosbuwiru/welpataswiru w leczeniu pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym inny inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem. Jednak na podstawie wariantów wirusa związanych z opornością na NS5A (ang. Resistance Associated Variants, RAV) obserwowanych zwykle u pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym inny inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem, farmakologii welpataswiru in vitro oraz wyników leczenia sofosbuwirem/welpataswirem u pacjentów nieleczonych wcześniej NS5A, u których na wizycie początkowej stwierdzono obecność RAV NS5A włączonych do badań ASTRAL, leczenie produktem Epclusa + RBV przez 24 tygodnie można rozważyć u pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem i uznaje się, że należą do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznego postępu choroby i oraz nie mają dostępnych innych opcji terapeutycznych.

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i ESRD wymagających hemodializy. Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 5.1 oraz 5.2). W przypadku stosowania produktu Epclusa w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz punkt 5.2).

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP

Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Epclusa (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV

Wykazano, że produkt Epclusa zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem Epclusa i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Epclusa z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Epclusa równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/ emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA), może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a schemat leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA).

Marskość wątroby stopnia C wg CPT

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Epclusa u pacjentów z marskością wątroby stopnia C wg CPT (patrz punkt 5.1).

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

Skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Epclusa w leczeniu zakażenia HCV nie oceniano u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Epclusa zgodnie z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Ponieważ produkt Epclusa zawiera sofosbuwir i welpataswir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu Epclusa.

Potencjalny wpływ produktu Epclusa na inne produkty lecznicze

Welpataswir jest inhibitorem transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. Organic Anion-Transporting Polypeptide, OATP) 1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu Epclusa z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przykładowe interakcje z wrażliwymi substratami P-gp (digoksyną), BCRP (rozuwastatyną) i OATP (prawastatyną) podano w tabeli 4.

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Epclusa

Sofosbuwir i welpataswir są substratami transportera leków P-gp i BCRP. Welpataswir jest także substratem transportera leków OATP1B. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp i (lub) CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru i welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego sofosbuwiru/welpataswiru. Podawanie takich produktów leczniczych z produktem Epclusa jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Epclusa (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru w osoczu. Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem Epclusa, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP, OATP lub CYP450; produkt Epclusa można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP, OATP i CYP.

Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Epclusa, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Wpływ leczenia DAA na produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie

Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie (np. immunosupresyjnych produktów leczniczych, takich jak inhibitory kalcyneuryny).

Interakcje między produktem Epclusa i innymi produktami leczniczymi

Tabela 4 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [ang. confidence interval, CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least-squares mean, GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od początkowo określonych granic interakcji). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem sofosbuwiru/welpataswiru lub welpataswiru i sofosbuwiru jako pojedynczych substancji lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania sofosbuwiru/welpataswiru. Tabela nie zawiera wszystkich interakcji.

Tabela 4: Interakcje między produktem Epclusa i innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE ILOŚĆ KWASU SOLNEGO W ŻOŁĄDKU
					Rozpuszczalność welpataswiru zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty lecznicze zwiększające pH w żołądku będą zmniejszać stężenie welpataswiru.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
np. wodorotlenek glinu lub magnezu; węglan wapnia (Zwiększenie pH w żołądku)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane. ↔ Sofosbuwir ↓ Welpataswir				Zaleca się, aby między podaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy i produktu Epclusa upłynęły 4 godziny.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
Antagoniści receptora H2
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza)c Famotydyna podawana równocześnie z produktem Epclusad Cymetydynae Nizatydynae Ranitydynae (Zwiększenie pH w=żołądku)	Sofosbuwir=	↔	↔		Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemiennie z produktem Epclusa w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnych z famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
	Welpataswir=	↓ 0,80 (0,70; 0,91)	Ļ 0,81 (0,71; 0,91)
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza)c Famotydyna podawana 12 godzin przed produktem Epclusad (Zwiększenie pH w=żołądku)=	Sofosbuwir=	↓= 0,77 (0,68; 0,87)	↓= 0,80 (0,73; 0,88)
	Welpataswir=	↔=	↔=
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol= (20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza, na czczo)c Omeprazol podawany równocześnie z produktem Epclusad Lanzoprazole Rabeprazole Pantoprazole Ezomeprazole (Zwiększenie pH w=żołądku)	Sofosbuwir=	↓= 0,66 (0,55; 0,78)	↓ 0,71 (0,60; 0,83)		Równoczesne stosowanie z inhibitorami pompy protonowej nie jest zalecane. Jednak jeżeli jest to konieczne, produkt leczniczy Epclusa należy przyjmować z pożywieniem 4 godziny przed przyjęciem inhibitora pompy protonowej w maksymalnej dawce porównywalnej do 20 mg omeprazolu.
	Welpataswir	↓ 0,63 (0,50; 0,78)	↓ 0,64 (0,52; 0,79)
Omeprazol (20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg dawka pojedyncza, po posiłku)c Omeprazol podawany 4 godziny po produkcie Epclusad (Zwiększenie pH=w=żołądku)=	Sofosbuwir=	↓= 0,79 (0,68; 0,92)	↔=
	Welpataswir=	↓= 0,67 (0,58; 0,78)	↓= 0,74 (0,63; 0,86)
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron	Wpływ na stężenia amiodaronu, welpataswiru i sofosbuwiru jest nieznany.				Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii. Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Epclusa (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna	Interakcje badano wyłączniewzelpataswirem. Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir				Równoczesne podawanie produktu Epclusa z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny w przypadku równoczesnego podawania z produktem Epclusa.
Digoksyna (0,25=mg dawka pojedyncza)f/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza) (Hamowanie P-gp)	Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir. Oczekiwane: ↔ Welpataswir=
	Obserwowane: Digoksyna	↑ 1,9 (1,7; 2,1)	↑ 1,3 (1,1; 1,6)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu (Hamowanie P-gp)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↑ Dabigatran ↔ Sofosbuwir ↔ Welpataswir				Zaleca się monitorowanie kliniczne zwracając uwagę na oznaki krwawienia i niedokrwistości w przypadku równoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z produktem Epclusa. Przeprowadzanie badań koagulacji krwi pomaga zidentyfikować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia w wyniku zwiększonego narażenia na eteksylan dabigatranu.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
Antagoniści witaminy K	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.				Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Epclusa.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenytoina Fenobarbital (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↓ Welpataswir=				Stosowanie produktu Epclusa z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Welpataswir				Stosowanie produktu Epclusa z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
	Obserwowane: Sofosbuwir	↓ 0,52 (0,43; 0,62)	↓ 0,52 (0,46; 0,59)
Okskarbazepina (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↓ Welpataswir				Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Epclusa z okskarbazepiną zmniejszy stężenie sofosbuwiru i welpataswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol	Interakcje badano wyłączniewzelpataswirem. Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir				Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani ketokonazolu.
Ketokonazol (200=mg dwa razy na dobę)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)d (Hamowanie P-gp i CYP) Itrakonazole Worykonazole Pozakonazole Izawukonazole	Nie badano wpływu ekspozycji na ketokonazol. Oczekiwane: ↔ Ketokonazol=
	Obserwowane: Welpataswir	↑ 1,3 (1,0; 1,6)	↑ 1,7 (1,4; 2,2)
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)d (Indukcja P-gp i CYP)	Nie badano wpływu ekspozycji na ryfampicynę. Oczekiwane: ↔ Ryfampicyna				Stosowanie produktu Epclusa z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
	Obserwowane: Sofosbuwir	↓ 0,23 (0,19; 0,29)	↓ 0,28 (0,24; 0,32)
Ryfampicyna (600mg raz na dobę)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza) (Indukcja P-gp i CYP)	Nie badano wpływu ekspozycji na ryfampicynę. Oczekiwane: ↔ Ryfampicyna
	Obserwowane: Welpataswir	↓ 0,29 (0,23; 0,37)	↓ 0,18 (0,15; 0,22)
Ryfabutyna (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Welpataswir				Stosowanie produktu Epclusa z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
	Obserwowane: Sofosbuwir	↓ 0,64 (0,53; 0,77)	↓ 0,76 (0,63; 0,91)
Ryfapentyna (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↓ Welpataswir				Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Epclusa z ryfapentyną zmniejszy stężenie sofosbuwiru i welpataswiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Epclusa. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Fumaran dizoproksylu tenofowiru	Wykazano, że produkt Epclusa zwiększa ekspozycję na tenofowir (inhibitor P-gp). Zwiększenie ekspozycji na tenofowir (AUC oraz Cmax) wynosiło około 40-80% podczas równoczesnego leczenia produktem Epclusa i fumaranem dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiną w ramach różnych schematów leczenia HIV. Pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktem Epclusa należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów zawierających fumaran dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
Efawirenz/emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru (600/200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Efawirenz	↔	↔	↔	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Epclusa z efawirenzem/emtrycyta biną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru zmniejszy stężenie welpataswiru. Nie zaleca się podawania produktu Epclusa ze schematami zawierającymi efawirenz (patrz punkt 4.4).
	ÿý6ÿýRÿýIÿýRÿýVÿýEÿýLÿýXÿýZ ÿýU	↑ 1,4 (1,1; 1,7)	ļ
	Welpataswir	↓ 0,53 (0,43; 0,64)	↓ 0,47 (0,39; 0,57)	↓ 0,43 (0,36; 0,52)
Emtrycytabina/rylpiwiryna/ fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/25/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Rylpiwiryna	↔	↔	↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani emtrycytabiny/ rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
	Sofosbuwir	↔	↔
	Welpataswir	↔	↔	↔
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) + emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Atazanawir=	↔=	↔=	↑= 1,4 (1,2; 1,6)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa, atazanawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
	Rytonawir	↔		↑ 1,3 (1,5; 1,4)
	Sofosbuwir	↔	↔
	Welpataswir	↑ 1,6 (1,4; 1,7)	↑ 2,4 (2,2; 2,6)	↑ 4,0 (3,6; 4,5)
Darunawir wzmocniony rytonawirem (800/100 mg raz na dobę) + emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Darunawir=	↔=	↔=	↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa, darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
	Rytonawir	↔	↔	↔
	Sofosbuwir	↓ 0,62 (0,54; 0,71)	↓ 0,72 (0,66; 0,80)
	Welpataswir	↓ 0,76 (0,65; 0,89)	↔	↔
Lopinawir wzmocniony rytonawirem (4 x 200 mg/50 mg raz na dobę) + emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Lopinawir=	↔=	↔=	↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa, lopinawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
	Rytonawir	↔	↔	↔
	Sofosbuwir	↓ 0,59 (0,49; 0,71)	↓ 0,7 (0,6; 0,8)
	Welpataswir	↓ 0,70 (0,59; 0,83)	↔	↑ 1,6 (1,4; 1,9)
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)g + emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Raltegrawir	↔	↔	↓ 0,79 (0,42; 1,5)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa, raltegrawiru ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
	Sofosbuwir	↔	↔
	Welpataswir	↔	↔	↔
Elwitegar wir /kobicystat/ emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru (150/150/200 mg/10 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Elwitegrawir=	↔=	↔=	↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani elwitegrawiru/ kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu alafenamidu tenofowiru.
	Kobicystat	↔	↔	↑ 2,0 (1,7; 2,5)
	Alafenamid tenofowiru	↔	↔
	Sofosbuwir	↔	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
	Welpataswir	↑ 1,3 (1,2; 1,5)	↑ 1,5 (1,4; 1,7)	↑ 1,6 (1,4; 1,8)
Elwitegrawir/kobicystat/= emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (150/150/200/300 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)c, d	Elwitegrawir=	↔=	↔=	↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani elwitegrawiru/ kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
	Kobicystat	↔	↔	↑ 1,7 (1,5; 1,9)
	Sofosbuwir	↔	↔
	Welpataswir	↔	↔	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
Dolutegrawir (50 mg raz na dobę)/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)	Dolutegrawir	↔	↔	↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani dolutegrawiru.
	Sofosbuwir	↔	↔
	Welpataswir	↔	↔	↔
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Indukcja PJgp i CYP)=	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↓ Welpataswir=				Stosowanie produktu Epclusa z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna (40mg pojedyncza dawka) + sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)d	Obserwowane: Atorwastatyna	↑= 1,7 (1,5; 1,9)	↑ 1,5 (1,5; 1,6)		Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani atorwastatyny.
Rozuwastatyna	Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem. Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir=				Równoczesne podawanie produktu Epclusa z rozuwastatyną zwiększa stężenie rozuwastatyny, co związane jest ze zwiększonym ryzykiem miopatii, w tym rabdomiolizy. Rozuwastatyna, w dawce nieprzekraczającej 10 mg, może być podawana z produktem Epclusa.
Rozuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/ welpataswir (100 mg raz na dobę)d (Hamowanie OATP1B i BCRP)	Obserwowane: Rozuwastatyna	↑ ↑ 2,6 (2,3; 2,7 2,9) (2,5; 2,9)
	Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir. Oczekiwane: ↔ Welpataswir=
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
Prawastatyna	Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem. Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir=				Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani prawastatyny.
Prawastatyna (40 mg dawka pojedyncza)/welpataswir (100 mg raz na dobę)d (Hamowanie OATP1B)	Obserwowane: Prawastatyna	↑ 1,3 (1,1; 1,5)	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
	Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir. Oczekiwane: ↔ Welpataswir=
Inne statyny=	Oczekiwane: ↑ Statyny				Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Podczas równoczesnego stosowania z produktem Epclusa należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych statyn i w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie dawki statyn.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon (Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg na dobę])/sofosbuwir (400 mg raz na dobę)d	R-metadon= =	↔= =	↔= =	↔= =	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani metadonu.
	S-metadon	↔	↔	↔
	Sofosbuwir	↔=	↑= 1,3 (1,0; 1,7)
Metadon	Interakcje badano wyłącznie z sofosbuwirem. Oczekiwane: ↔ Welpataswir
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna (600 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)f	Cyklosporyna=	↔= =	↔= =	=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani cyklosporyny w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki cyklosporyny.
	Sofosbuwir	↑ 2,5 (1,9; 3,5)	↑ 4,5 (3,3; 6,3)
Cyklosporyna (600 mg dawka pojedyncza)f/ welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)d	Cyklosporyna=	↔=	↓= 0,88 (0,78; 1,0)
	Welpataswir	↑ 1,6 (1,2; 2,0)	↑ 2,0 (1,5; 2,7)
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Epclusa
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
Takrolimus (5 mg dawka pojedyncza)f/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)d	Takrolimus	↓= 0,73 (0,59; 0,90)	↑ 1,1 (0,84; 1,4)		Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa ani takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
	Sofosbuwir	↓ 0,97 (0,65; 1,4)	↑ 1,1 (0,81; 1,6)
Takrolimus	Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir. Oczekiwane: ↔ Welpataswir
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)d	Norelgestromin=	↔= =	↔= =	↔= =	Nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.
	Norgestrel	↔	↑= 1,2 (0,98; 1,5)	↑ 1,2 (1,0; 1,5)
	Etynyloestradiol=	↔= =	↔= =	↔= =
Norgestymat/etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ welpataswir (100 mg raz na dobę)d	Norelgestromin=	↔= =	↔= =	↔= =
	Norgestrel=	↔= =	↔= =	↔= =
	Etynyloestradiol=	↑= 1,4 (1,2; 1,7)	↔	↓= 0,83 (0,65; 1,1)

a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b. Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników. c. Podano w postaci produktu Epclusa. d. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70–143%. e. Są to produkty lecznicze z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. f. Zakres biorównoważności/równoważności: 80–125%. g. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 50–200%.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa produktu Epclusa określono na podstawie zbiorczych danych z badań klinicznych fazy III, w których wzięli udział pacjenci zakażeni genotypem 1., 2., 3., 4., 5. lub 6. HCV oraz danych zebranych po dopuszczeniu do obrotu. W badaniach klinicznych nie zidentyfikowano działań niepożądanych produktu Epclusa. W okresie po dopuszczeniu do obrotu zaobserwowano przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca, gdy produkty zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z amiodaronem; zaobserwowano także reaktywację HBV u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV/HBV po leczeniu DAA (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych produktu Epclusa jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 5 wymieniono wszystkie działania niepożądane. Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 5: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Epclusa

Częstość występowania Działanie niepożądane leku Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często wymioty~= Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często= wysypkab= Niezbyt często= obrzęk naczynioruchowyb= a. Działanie niepożądane obserwowano u dzieci w wieku od 3 do < 6 lat b. Działanie niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu dla produktów zawierających sofosbuwir/welpataswir

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia rytmu serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z amiodaronem i (lub) z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona

Dzieci i młodzież

Obserwowane działania niepożądane były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Epclusa u osób dorosłych. Wymioty obserwowano jako bardzo często występujące działanie niepożądane produktu Epclusa u dzieci w wieku od 3 do < 6 lat. Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych opiera się na danych pochodzących z badania klinicznego fazy II, prowadzonego metodą otwartej próby (badanie 1143), do którego włączono 216 pacjentów leczonych sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP55

Mechanizm działania

Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trójfosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Welpataswir to inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie zarówno dla replikacji RNA, jak i tworzenia wirionów HCV. Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że welpataswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania.

Aktywność przeciwwirusowa

Wartości stężenia skutecznego 50% (EC50) sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko replikonom pełnej długości lub replikonom chimerycznym kodującym sekwencje NS5B i NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 6. Wartości EC50 sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko klinicznym izolatom przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 6: Aktywność sofosbuwiru i welpataswiru przeciwko pełnej długości lub chimerycznym replikonom laboratoryjnym

Genotyp repláâonpoufosbuwár⁅C a 50, nM Welpataswir EC50, nMa 1a 40 0,014 1b 110 0,016 2a 50 0,005–0,016c 2b 15b 0,002–0,006c 3a 50 0,004 4a 40 0,009 4d Nd. 0,004 5a 15b 0,021–0,054d 6a 14b 0,006–0,009 6e Nd. 0,130d Nd. = niedostępne a. Średnia wartość z wielokrotnych eksperymentów dotyczących tego samego replikonu laboratoryjnego. b. Do badań wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b zawierające geny NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a. c. Dane dotyczące różnych szczepów replikonów NS5A pełnej długości lub chimerycznych replikonów NS5A zawierających geny NS5A pełnej długości, które charakteryzują się polimorfizmem L31 lub M31. d. Dane dotyczące chimerycznego replikonu NS5A zawierającego aminokwasy 9–184 NS5A.

Tabela 7: Aktywność sofosbuwiru oraz welpataswiru przeciwko przejściowym replikonom zawierającym NS5A lub NS5B z izolatów klinicznych

Genotyp repláâo	nReuplikony zawierające NS5B z izolatów klinicznych		Replikony zawierające NS5A z izolatów klinicznych
	iáczba izolatów klinicznych	Mediana EC50 sofosbuwiru, nM (zakres)	Liczba izolatów klinicznych	Mediana EC50 welpataswiru, nM (zakres)
1a	67	62 (29–128)	23	0,019 (0,011–0,078)
1b	29	102 (45–170)	34	0,012 (0,005–0,500)
2a	15	29 (14–81)	8	0,011 (0,006–0,364)
2b	Nd.	Nd.	16	0,002 (0,0003–0,007)
3a	106	81 (24–181)	38	0,005 (0,002–1,871)
4a	Nd.	Nd.	5	0,002 (0,001–0,004)
4d	Nd.	Nd.	10	0,007 (0,004–0,011)
4r	Nd.	Nd.	7	0,003 (0,002–0,006)
5a	Nd.	Nd.	42	0,005 (0,001–0,019)
6a	Nd.	Nd.	26	0,007 (0,0005–0,113)
6e	Nd.	Nd.	15	0,024 (0,005–0,433)

Nd. = niedostępne

Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciwko HCV, jednakże zmniejszyła aktywność welpataswiru przeciwko HCV 13-krotnie w przypadku replikonów o genotypie 1a.

Ocena sofosbuwiru w skojarzeniu z welpataswirem nie wykazała antagonistycznego działania pod względem zmniejszenia stężeń RNA HCV w komórkach replikonu.

Oporność

W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach o genotypie od 1 do 6 warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W analizach biochemicznych zdolność czynnego trójfosforanu sofosbuwiru (GS-461203) do hamowania rekombinowanej polimerazy NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a wykazujących ekspresję podstawienia S282T była zredukowana w porównaniu do zdolności hamowania rekombinowanej polimerazy NS5B typu dzikiego, na co wskazuje 8,5- do 24-krotny wzrost stężenia hamującego 50% (IC50).

Replikony HCV in vitro ze zmniejszoną wrażliwością na welpataswir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a. Warianty wybrano na pozycjach 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 i 93 związanych z opornością NS5A. Wariantami związanymi z opornością (RAV) wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były F28S, L31I/V i Y93H. Mutageneza ukierunkowana znanych RAV NS5A wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na welpataswir to M28G, A92K i Y93H/N/R/W w przypadku genotypu 1a, A92K w przypadku genotypu 1b, C92T i Y93H/N w przypadku genotypu 2b, Y93H w przypadku genotypu 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R w przypadku genotypu 6. Żadne z poszczególnych podstawień badanych w przypadku genotypów 2a, 4a lub 5a nie przyczyniło się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na welpataswir. Kombinacje tych wariantów wykazywały często silniejsze zmniejszenie wrażliwości na welpataswir niż pojedyncze RAV.

W badaniach klinicznych Badania u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby W zbiorczej analizie pacjentów bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali produkt Epclusa przez 12 tygodni w trzech badaniach III fazy, 12 pacjentów

(2 z genotypem 1 i 10 z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. Jeden kolejny pacjent z zakażeniem HCV genotypu 3 na wizycie początkowej został ponownie zakażony genotypem 1a w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego i został wykluczony z analiz wirusologicznych. Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 2, 4, 5 lub 6 HCV.

Spośród 2 pacjentów z genotypem 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego pacjenta występował wariant Y93N RAV NS5A, a u drugiego występowały warianty L31I/V oraz Y93H RAV NS5A w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. U obu pacjentów na wizycie początkowej występował wirus charakteryzujący się obecnością RAV NS5A. W momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego u tych 2 pacjentów nie zaobserwowano RAV nukleozydowego inhibitora (ang. nucleoside inhibitor, NI) NS5B.

Spośród 10 pacjentów z genotypem 3, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, wariant Y93H zaobserwowano u wszystkich 10 pacjentów w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego (6 miało wariant Y93H po leczeniu, a 4 miało wariant Y93H na wizycie początkowej i po leczeniu). W momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego u tych 10 pacjentów nie zaobserwowano RAV NI NS5B.

Badania u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby W jednym badaniu III fazy u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby, którzy otrzymywali produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni, 3 pacjentów (1 z genotypem 1 i 2 z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 4 należącego do grupy otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni.

Jeden pacjent z genotypem 1, u którego wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, nie miał RAV NS5A ani NS5B w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego.

Spośród 2 pacjentów z genotypem 3, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego występował wariant Y93H RAV NS5A w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. U innego pacjenta występował wariant Y93H wirusa na wizycie początkowej oraz w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. U pacjenta tego odnotowano także małe stężenia (< 5%) wariantów N142T i E237G RAV NI NS5B w momencie stwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego. Dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia.

W badaniu tym 2 pacjentów leczonych produktem Epclusa bez rybawiryny przez 12 tygodni lub 24 tygodnie miało wariant S282T NS5B w niskich stężeniach (< 5%) oraz wariant L159F.

Wpływ wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia na wizycie początkowej

Badania u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS5A na wizycie początkowej i wynikiem leczenia u pacjentów bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby w trzech badaniach klinicznych III fazy (ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3). Spośród 1035 pacjentów leczonych sofosbuwirem/welpataswirem w trzech badaniach klinicznych III fazy, 1023 pacjentów włączono do analizy RAV NS5A; 7 pacjentów wykluczono, ponieważ nie uzyskali oni trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. sustained virologic response, SVR12) ani nie wystąpiło u nich niepowodzenie wirusologiczne. 5 kolejnych pacjentów wykluczono z powodu niepowodzenia sekwencjonowania genu NS5A. W zbiorczej analizie badań III fazy u 380/1023 (37%) pacjentów na wizycie początkowej wirus charakteryzował się obecnością RAV NS5A. Pacjenci zakażeni genotypem 2, 4 i 6 HCV charakteryzowali się wyższą częstością występowania RAV NS5A (odpowiednio 70%, 63% i 52%) w porównaniu do pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (23%), genotypie 3 (16%) i genotypie 5 (18%).

RAV na wizycie początkowej nie miały istotnego wpływu na odsetki SVR12 u pacjentów z genotypem 1, 2, 4, 5 oraz 6 HCV, jak zestawiono w tabeli 8. Pacjenci zakażeni genotypem 3 z wariantem Y93H RAV NS5A na wizycie początkowej charakteryzowali się niższym odsetkiem odpowiedzi SVR12 niż pacjenci bez wariantu Y93H po leczeniu produktem Epclusa przez 12 tygodni, jak zestawiono w tabeli 9. W badaniu ASTRAL-3 wariant Y93H RAV wykryto na wizycie początkowej u 9% pacjentów leczonych produktem Epclusa.

Tabela 8: SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej według genotypu HCV (badania ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3)

	Produkt Epclusa przez 12 tygodni
	Genotyp N	Genotyp P	Genotypy 2, 4, 5 lub	SŁącznie
Z dowolnymi RAV NS5A na wizycie początkowej	97% (73/75)	88% (38/43)	100% (262/262)	98% (373/380)
Bez RAV NS5A na wizycie początkowej	100% (251/251)	97% (225/231)	100% (161/161)	99% (637/643)

Tabela 9: SVR12 u pacjentów z i bez wariantu Y93H na wizycie początkowej, wartość odcięcia: 1% (zbiór populacji analizy oporności), badanie ASTRAL-3

	Produkt Epclusa przez 12 tygodni
	Wszyscy uczestnicy (n Z 274)	Z marskością wątroby (n Z 80)	Bez marskości wątroby (n Z 197)
Łącznie	95,3% (263/274)	91,3% (73/80)	97,9% (190/194)
95% CI	92,9% do 98,0%	82,8% do 96,4%	92,8% do 98,6%
SVR z wariantem Y93H	84,0% (21/25)	50,0% (2/4)	90,5% (19/21)
95% CI	63,9% do 95,5%	6,8% do 93,2%	69,6% do 98,8%
SVR bez wariantu Y93H	96,4% (242/249)	93,4% (71/76)	98,8% (171/173)
95% CI	94,3% do 98,9%	85,3% do 97,8%	95,9% do 99,9%

RAV NI NS5B S282T nie wykryto w sekwencji NS5B na wizycie początkowej u żadnego z pacjentów w badaniach III fazy. SVR12 osiągnięto u wszystkich 77 pacjentów, u których na wizycie początkowej występowały RAV NI NS5B, w tym N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I oraz S282G + V321I.

Badania u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (stopień B wg CPT) Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS5A na wizycie początkowej i wynikiem leczenia u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby w jednym badaniu klinicznym III fazy (ASTRAL-4). Spośród 87 pacjentów leczonych produktem Epclusa + RBV 85 pacjentów włączono do analizy RAV NS5A; 2 pacjentów wykluczono, ponieważ nie uzyskali oni SVR12 ani nie wystąpiło u nich niepowodzenie wirusologiczne.Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni, u 29% (25/85) na wizycie początkowej wirus charakteryzował się obecnością RAV NS5A: odpowiednio w przypadku 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) i 50% (1/2) pacjentów z genotypem 1, 2, 3 i 4 HCV.

SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej, którzy należeli do grupy otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni w ramach tego badania, przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10: SVR12 u pacjentów z lub bez RAV NS5A na wizycie początkowej według genotypu HCV (badanie ASTRAL-4)

	Produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni
	Genotyp N	Genotyp P	Genotypy O⁬ub 4	Łącznie
Z dowolnymi RAV NS5A na wizycie początkowej	100% (19/19)	50% (1/2)	100% (4/4)	96% (24/25)
Bez RAV NS5A na wizycie początkowej	98% (46/47)	91% (10/11)	100% (2/2)	98% (58/60)

U jednego pacjenta z genotypem 3 z RAV NS5A na wizycie początkowej, który nie osiągnął SVR12, występował wariant Y93H podstawienia NS5A na wizycie początkowej; dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia.

Trzech pacjentów w grupie otrzymującej produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni miało RAV NI NS5B (N142T i L159F) na wizycie początkowej i wszyscy oni osiągnęli SVR12.

Dzieci i młodzież

Obecność RAV NS5A oraz NS5B nie miała wpływu na wynik leczenia; u wszystkich pacjentów z początkowym RAV NS5A (n=29) lub NS5B NI (n=6) osiągnięto SVR po 12 tygodniach leczenia produktem Epclusa.

Oporność krzyżowa

Dane z badań in vitro sugerują, że większość RAV NS5A, jakie przyczyniają się do oporności na ledipaswir i daklataswir, pozostaje wrażliwa na welpataswir. Welpataswir był w pełni skuteczny w przypadku związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B, podczas gdy wszystkie podstawienia związane z opornością na welpataswir w NS5A były w pełni wrażliwe na sofosbuwir. Zarówno sofosbuwir, jak i welpataswir były w pełni skuteczne przeciwko podstawieniom związanym z opornością na inne klasy bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych o innych mechanizmach działania, takich jak nienukleozydowe inhibitory NS5B oraz inhibitory proteazy NS3. Skuteczność produktu Epclusa nie była oceniana u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie innym schematem zawierającym inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu Epclusa oceniano w trzech badaniach fazy 3 u pacjentów z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV, z lub bez skompensowanej marskości wątroby, w jednym badaniu III fazy u pacjentów z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV ze zdekompensowaną marskością wątroby, jednym badaniu III fazy u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 z zakażeniem genotypem od 1 do 6 HCV oraz w jednym badaniu fazy II u pacjentów z zakażeniem HCV oraz ESRD wymagających dializy, jak przestawiono w tabeli 11.

Tabela 11: Badania dotyczące produktu Epclusa u pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 HCV

Badanie	Populacja	Grupy terapeutyczne (Liczba leczonych pacjentów)
ASTRAL-1	Genotyp=1, 2, 4, 5 i=S= TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodni (624) Placebo przez 12 tygodni (116)
ASTRAL-2	Genotyp=O= TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodni (134) SOF + RBV przez 12 tygodni (132)
ASTRAL-3	Genotyp=P= TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodni (277) SOF + RBV przez 24 tygodnie (275)
ASTRAL-4	Genotyp=1, 2, 3, 4, 5 i=S= TN i TE, ze zdekompensowaną marskością wątroby klasy B według klasyfikacji CPT	Epclusa przez 12 tygodni (90) Epclusa + RBV przez 12 tygodni (87) Epclusa przez 24=tygodnie (90)=
ASTRAL-5	Genotyp=1, 2, 3, 4, 5=i=S= TN i TE, bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby, z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1	Epclusa przez 12 tygodni (106)
GS-US-342-4062	TN i TE z lub bez marskości wątroby, z ESRD wymagającą=dializy=	Epclusa przez 12 tygodni (59)

TN = pacjenci wcześniej nieleczeni (ang. treatment-naïve); TE = pacjenci wcześniej leczeni (ang. treatment-experienced; w tym osoby, u których leczenie schematem zawierającym peginterferon alfa + rybawirynę z inhibitorem proteazy HCV lub bez niego zakończyło się niepowodzeniem)

Dawkę rybawiryny ustalono na podstawie masy ciała (1000 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych u pacjentów o masie < 75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ≥ 75 kg) i podawano w dwóch dawkach podzielonych w skojarzeniu z sofosbuwirem w badaniach ASTRAL-2 i ASTRAL-3 lub z produktem Epclusa w badaniu ASTRAL-4. Dawkę rybawiryny dostosowywano zgodnie z dokumentacją dotyczącą przepisywania rybawiryny. Miano RNA HCV w osoczu było oznaczane podczas badań klinicznych testem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (wersja 2.0). Dolna granica oznaczalności (ang. lower limit of quantification, LLOQ) testu wynosiła 15 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) była głównym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności z zakażenia HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia.

Badania kliniczne u pacjentów bez marskości wątroby i pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby Dorośli zakażeni genotypem 1, 2, 4, 5 i 6 HCV — ASTRAL-1 (badanie 1138) ASTRAL-1 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z , w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 12-tygodniowego podawania placebo u pacjentów z genotypem 1, 2, 4, 5 lub 6 HCV. Pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 4 lub 6 HCV zrandomizowano w stosunku 5:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa lub placebo przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem genotypem 5 HCV zostali włączeni do grupy otrzymującej produkt Epclusa. Randomizacja była stratyfikowana względem genotypu HCV (1, 2, 4, 6 oraz nieokreślony) i obecności lub braku marskości wątroby.

Grupy otrzymujące produkt Epclusa oraz placebo były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Spośród 740 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres: 18 do 82); 60% pacjentów stanowili mężczyźni; 79% pacjentów było rasy białej, 9% rasy czarnej; 21% charakteryzowało się wartością masy ciała (ang. body mass index, BMI) na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m2; odsetki pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 4, 5 lub 6 HCV były następujące: 53%, 17%, 19%, 5% i 7%; u 69% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 74% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml; 19% miało skompensowaną marskość wątroby; 32% pacjentów było wcześniej leczonych.

W tabeli 12 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-1 według genotypów HCV. Żaden pacjent z grupy placebo nie osiągnął SVR12.

Tabela 12: SVR12 w badaniu ASTRAL-1 według genotypu HCV

	Epclusa przez 12 tygodni (n Z 624)
	Łącznie (wszystkie GT) (n Z 624)	GT-1a (n = 210)	GTJN GT-1b (n = 118)	Łącznie (n = 328)	GTJO (n = 104)	GT-4 (n = 116)	GT-5 (n = 35)	GT-6 (n = 41)
SVR12	99%= (618/624)=	98%= E206/210)=	99%= (117/118)=	98%= (323/328)=	100%= E104/104)=	100%= E116/116)=	97%= E34/35)=	100%= E41/41)=
Wynik u pacjentów bez SVR12=
kiepowJ o dzenie wirusolo giczne podczas leczenia	0/624	0/210	0/118	0/328	0/104	0/116	0/35	0/41
Nawróta	<=1%= E2/623)=	<=1%= (1/209)=	1%= (1/118)=	1%= (2/327)=	0/104	0/116	0/35	0/41
Inneb	1%= E4/624)=	1%= E3/210)=	0/118	1%= (3/328)=	0/104	0/116	3%= E1/35)=	0/41

GT = genotyp (ang. genotype) a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego.

Dorośli zakażeni genotypem 2 HCV — ASTRAL-2 (badanie 1139) ASTRAL-2 było randomizowanym, otwartym badaniem, w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 12-tygodniowego podawania sofosbuwiru i rybawiryny (SOF + RBV) u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 HCV. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa lub SOF + RBV przez 12 tygodni. Randomizacja była stratyfikowana względem obecności lub braku marskości wątroby oraz wcześniejszego leczenia (pacjenci wcześniej nieleczeni w porównaniu do pacjentów wcześniej leczonych).

Obie grupy terapeutyczne były porównywalne pod względemdanych demograficznych i początkowej charakterystyki. Pośród 266 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: 23 do 81); 59% pacjentów stanowili mężczyźni; 88% pacjentów było rasy białej, 7% rasy czarnej; 33% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m2; u 62% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 80% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml; 14% miało skompensowaną marskość wątroby; 15% pacjentów było wcześniej leczonych.

W tabeli 13 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-2.

Tabela 13: SVR12 w badaniu ASTRAL-2 (genotyp 2 HCV)

	Epclusa pezr z 12 tygodni (n Z 134)	SOF HoBs przez 12 tygodni (n Z 132)
SVR12	99% (133/134)	94% (124/132)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia a	0/134	0/132
Nawrót b	0/133	5% (6/132)
Inne	1% (1/134)	2% (2/132)

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego.

Leczenie produktem Epclusa przez 12 tygodni okazało się być statystycznie bardziej skuteczne (p = 0,018) niż leczenie SOF + RBV przez 12 tygodni (różnica pomiędzy metodami leczenia +5,2%; 95% przedział ufności: +0,2% do +10,3%).

Dorośli zakażeni genotypem 3 HCV — ASTRAL-3 (badanie 1140) ASTRAL-3 było randomizowanym, otwartym badaniem, w którym oceniano 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa w porównaniu do 24-tygodniowego podawania sofosbuwiru i rybawiryny (SOF + RBV) u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 HCV. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa przez 12 tygodni lub SOF + RBV przez 24 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana względem obecności lub braku marskości wątroby oraz wcześniejszego leczenia (pacjenci wcześniej nieleczeni w porównaniu do pacjentów wcześniej leczonych).

Obie grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Pośród 552 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 52 lata (zakres: 19 do 76); 62% pacjentów stanowili mężczyźni; 89% pacjentów było rasy białej, 9% rasy azjatyckiej, 1% rasy czarnej; 20% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m2; u 61% występowały allele IL28B inne niż CC (CT lub TT); 70% pacjentów charakteryzowało się początkowymi mianami RNA HCV co najmniej 800 000 j.m./ml, 30% miało skompensowaną marskość wątroby, 26% pacjentów było wcześniej leczonych.

W tabeli 14 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-3.

Tabela 14: SVR12 w badaniu ASTRAL-3 (genotyp 3 HCV)

	Epclusa pezr z 12 tygodni (n Z 277)	SOF HoBs przez 24 tygodnie (n Z 275)
SVR12	95% (264/277)	80% (221/275)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia a	0/277	< 1% (1/275)
Nawrót	4% (11/276)	14% (38/272)
Inneb	1% (2/277)	5% (15/275)

Leczenie produktem Epclusa przez 12 tygodni okazało się być statystycznie bardziej skuteczne (p < 0,001) niż leczenie SOF + RBV przez 24 tygodnie (różnica pomiędzy metodami leczenia +14,8%; 95% przedział ufności: +9,6% do +20,0%).

SVR12 w wybranych podgrupach przedstawiono w tabeli 15.

Tabela 15: SVR12 w wybranych podgrupach w badaniu ASTRAL-3 (genotyp 3 HCV)

	Epclusa pezr z 12 tygodni		SOF HoBs przez 24tygodniea
SVR12	Pacjenci wcześniej nieleczeni (n = 206)	Pacjenci wcześniej leczeni (n = 71)=	Pacjenci wcześniej nieleczeni (n = 201)	Pacjenci wcześniej leczeni (n = 69)=
Pacjenci bez marskości wątroby	98% (160/163)	91% (31/34)	90% (141/156)	71% (22/31)
Pacjenci z marskością wątroby	93% (40/43)	89% (33/37)	73% (33/45)	58% (22/38)

a. Z analizy w podgrupach wykluczono pięciu pacjentów z grupy otrzymującej SOF + RBV przez 24 tygodnie, w przypadku których status marskości był nieznany.

Badania kliniczne u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby — ASTRAL-4 (badanie 1137) ASTRAL-4 było randomizowanym, otwartym badaniem u pacjentów z genotypem 1, 2, 3, 4, 5 lub6 HCV oraz marskością stopnia B według klasyfikacji CPT. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej produkt Epclusa przez 12 tygodni, produkt Epclusa + RBV przez 12 tygodni lub produkt Epclusa przez 24 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana względem genotypu HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 oraz nieokreślony).

Grupy terapeutyczne były porównywalne pod względem danych demograficznych i początkowej charakterystyki. Pośród 267 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 59 lat (zakres: od 40 do 73); 70% pacjentów stanowili mężczyźni; 90% pacjentów było rasy białej, 6% rasy czarnej; 42% charakteryzowało się wartością BMI na wizycie początkowej wynoszącą co najmniej 30 kg/m2. Odsetki pacjentów zakażonych genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV wynosiły, odpowiednio, 78%, 4%, 15%, 3% i < 1% (1 pacjent). Do badania nie włączono żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 5 HCV. 76% pacjentów miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT), 56% charakteryzowało się mianami RNA HCV na wizycie początkowej co najmniej 800 000 j.m./ml; 55% było wcześniej leczonych; 90% i 95% miało odpowiednio marskość wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT oraz wynik w modelowej skali schyłkowej niewydolności wątroby (ang. model for end stage liver disease, MELD) ≤ 15 na wizycie początkowej.

W tabeli 16 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-4 według genotypów HCV.

Tabela 16: SVR12 w badaniu ASTRAL-4 według genotypu HCV

	Epclusa przez 12 tygodni (n Z 90)	bpclusaHoBs bpclusa przez 12 tygodni przez 24 tygodnie (n Z 87) (n Z 90)
SVR12 (łącznie)	83% (75/90)	94% (82/87) 86% (77/90)
Genotyp N	88% (60/68)	96% (65/68) 92% (65/71)
Genotyp 1a	88% (44/50)	94% (51/54) 93% (51/55)
Genotyp 1b	89% (16/18)	100% (14/14) 88% (14/16)
Genotyp P	50% (7/14)	85% (11/13) 50% (6/12)
Genotyp 2, 4 i‶	100% (8/8)a	100% (6/6)b 86% (6/7)c

a. n = 4 dla genotypu 2 i n = 4 dla genotypu 4 b. n = 4 dla genotypu 2 i n = 2 dla genotypu 4 c. n = 4 dla genotypu 2, n = 2 dla genotypu 4 i n = 1 dla genotypu 6.

W tabeli 17 przedstawiono wynik wirusologiczny u pacjentów z zakażeniem genotypem1 lub 3 HCV w badaniu ASTRAL-4.

Niepowodzenie wirusologiczne nie wystąpiło u żadnego pacjenta z zakażeniem genotypem 2, 4 lub 6 HCV.

Tabela 17: Wynik wirusologiczny u pacjentów z zakażeniem genotyp em 1 i 3 HCV w badaniu ASTRAL-4

	Epclusa przez 12 tygodni	bpclusaHoBs⁰rzez‱tOygodni	bpclusa⁰rzetzyg2o4dnie
Niepowodzenie wirusologiczne (nawrót i niepowodzenie w trakcie leczenia)
Genotyp Na	7% (5/68)	1% (1/68)	4% (3/71)
Genotyp 1a	6% (3/50)	2% (1/54)	4% (2/55)
Genotyp 1b	11% (2/18)	0% (0/14) b	6% (1/16) c
Genotyp P	43% (6/14)	15% (2 /13)	42% (5 /12)
nI ne d	5% (4/82)	2% (2/81)	5% (4/83)

a. Niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia nie wystąpiło u żadnego pacjenta z HCV genotypu 1. b. U jednego pacjenta wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia; dane farmakokinetyczne dotyczące tego pacjenta były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. c. U jednego pacjenta wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia. d. „Inne” uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego.

Zmiany parametrów klasyfikacji CPT u pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 w badaniu ASTRAL-4 (wszystkie 3 schematy) zostały przedstawione w tabeli 18.

Tabela 18: Zmiany parametrów klasyfikacji CPT od wizyty początkowej do 12. i 24. tygodnia po leczeniu u pacjentów, którzy osiągnęli SVR12, ASTRAL-4

	Albumina	Bilirubána	INo	todobrzus	zbencefalopa
Tydzień 12. po leczeniu (N Z 236), % (n/N)
Mniejszy wynik (poprawa)	34,5% (79/229)	17,9% (41/229)	2,2% (5/229)	7,9% (18/229)	5,2% (12/229)
Bez zmian	60,3% (138/229)	76,4% (175/229)	96,5% (221/229)	89,1% (204/229)	91,3% (209/229)
Większy wynik (pogorszenie)	5,2% (12/229)	5,7% (13/229)	1,3% (3/229)	3,1% (7/229)	3,5% (8/229)
Brak oceny=	7=	7=	7=	7=	7=
Tydzień 24. po leczeniu (N = 236), % (n/N)
Mniejszy wynik (poprawa)=	39,4% (84/213)=	16,4% E35/213)=	2,3%= E5/213)=	15,0% E32/213)=	9,4%= E20/213)=
Brak zmian=	54,0% E115/213)=	80,8% (172/213)=	94,8% E202/213)=	81,2% (173/213)=	88,3% (188/213)=
Większy wynik (pogorszenie)=	6,6% (14/213)	2,8% (6/213)	2,8% (6/213)	3,8% (8/213)	2,3% (5/213)
Brak oceny=	23=	23=	23=	23=	23=

táa

Uwaga: Częstość występowania wodobrzusza podczas wizyty początkowej: brak - 20%, łagodne/umiarkowane - 77%, poważne - 3% Częstość występowania encefalopatii podczas wizyty początkowej: brak - 38%, stopień 1-2 - 62%.

Badania kliniczne u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV-1 — ASTRAL-5 (badanie 1202) W badaniu ASTRAL-5 oceniano leczenie produktem Epclusa stosowanym przez 12 tygodni u pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV, u których występowało równoczesne zakażenie HIV-1 (HCV genotypu 5 i 6 było dopuszczalne, ale nie włączono żadnego pacjenta z takimi genotypami). Pacjenci otrzymywali stabilne leczenie przeciwretrowirusowe HIV-1, które obejmowało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub abakawir/lamiwudynę podawane z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem (atazanawir, darunawir lub lopinawir), rylpiwirynę, raltegrawir lub emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru/elwitegrawir/kobicystat.

Spośród 106 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 57 lat (zakres: 25 do 72); 86% pacjentów stanowili mężczyźni; 51% pacjentów było rasy białej, a 45% rasy czarnej, u 22% BMI na wizycie początkowej wynosił ≥ 30 kg/m2, 19 pacjentów (18%) miało skompensowaną marskość wątroby oraz 29% pacjentów było wcześniej leczonych. Ogólna średnia liczba komórek CD4+ wynosiła 598 komórek/µl (zakres: 183-1513 komórek/µl).

W tabeli 19 przedstawiono SVR12 w badaniu ASTRAL-5 według genotypów HCV.

Tabela 19: SVR12 w badaniu ASTRAL-5 według genotypu HCV

	Epclusa przez 12 tygodni (n Z 106)
	Łącznie (wszystkie GT) (n Z 106)	GT-1a (n Z 66)	GTJN GTJ1b (n Z 12)	Łącznie (n Z 78)	GTJO (n = 11)	GT-3 (n = 12)	GT-4 (n = 5)
SVR12	95%= E101/106)=	95%= E63/66)=	92%= E11/12)=	95%= (74/78)=	100%= E11/11)=	92%= E11/12)=	100%= E5/5)=
Wynik u=pacjentów bez SVR=
kiepowdzoenie wirusologiczne podczas leczenia	0/106	0/66	0/12	0/78	0/11	0/12	0/5
Nawróta	2%= E2/103)=	3%= E2/65)=	0/11	3%= (2/76)=	0/11	0/11	0/5
Inneb	3%= E3/106)=	2%= E1/66)=	8%= E1/12)=	3%= (2/78)=	0/11	8%= E1/12)=	0/5

GT = genotyp (ang. genotype) a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. Inne uwzględnia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego.

19 z 19 pacjentów z marskością wątroby osiągnęło SVR12. W trakcie badania u żadnego z pacjentów nie wystąpił nawrót HIV-1, a liczba komórek CD4+ podczas leczenia była stabilna.

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – badanie 4062 Badanie 4062 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym 12-tygodniowe leczenie produktem Epclusa u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Odsetek pacjentów z genotypem 1, 2, 3, 4, 6 lub nieokreślonym zakażeniem HCV wynosił odpowiednio 42%, 12%, 27%, 7%, 3% oraz 9%. Na początku leczenia 29% pacjentów miało marskość wątroby, 22% było uprzednio leczonych, 32% przeszło przeszczep nerki, 92% było hemodializowanych, a 8% było poddawanych dializie otrzewnowej; średni czas trwania dializowania wyniósł 7,3 roku (zakres: 0–40 lat). Ogólny odsetek SVR wyniósł 95% (56/59); spośród trzech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia produktem Epclusa nastąpił nawrót, a dwóch pacjentów nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego.

Dzieci i młodzież Skuteczność 12-tygodniowego leczenia sofosbuwirem/welpataswirem u dzieci i młodzieży zakażonych HCV, w wieku 3 lat i starszych oceniano w badaniu klinicznym fazy II, prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem 214 pacjentów z zakażeniem HCV.

Pacjenci w wieku od 12 do < 18 lat: Stosowanie sofosbuwiru/welpataswiru oceniano u 102 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV. Ogółem 80 pacjentów (78%) nie było wcześniej leczonych, a 22 pacjentów (22%) było wcześniej leczonych. Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 51% pacjentów było płci żeńskiej; 73% było rasy białej, 9% rasy czarnej oraz 11% rasy azjatyckiej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 22,7 kg/m2 (zakres: od 12,9 do 48,9 kg/m2); średnia masa ciała wynosiła 61 kg (zakres: od 22 do 147 kg); u 58% miano RNA HCV podczas wizyty początkowej było większe niż lub równe 800 000 j.m/ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4 lub 6 HCV wynosił odpowiednio 74%, 6%, 12%, 2% oraz 6%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. U większości pacjentów (89%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej.

Ogólny odsetek SVR wyniósł 95% (97/102); 93% (71/76) u pacjentów zzakażeniem genotypem 1 HCV oraz 100% u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 (6/6), genotypem 3 (12/12), genotypem 4 (2/2) oraz genotypem 6 (6/6) HCV. U jednego pacjenta, który przedwcześnie zakończył leczenie, nastąpił nawrót; czterech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji).

Pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat: Stosowanie sofosbuwiru/welpataswiru oceniano u 71 pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 oraz 4 HCV. Ogółem 67 pacjentów (94%) nie było wcześniej leczonych, a 4 pacjentów (6%) było wcześniej leczonych. Mediana wieku wynosiła 8 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 54% pacjentów było płci żeńskiej; 90% było rasy białej, 6% rasy czarnej oraz 1% rasy azjatyckiej; 10% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 17,4 kg/m2 (zakres: od 12,8 do 30,9 kg/m2); średnia masa ciała wynosiła 30 kg (zakres: od 18 do 78 kg); u 48% miano RNA HCV podczas wizyty początkowej było większe niż lub równe 800 000 j.m/ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV wynosił odpowiednio 76%, 3%, 15% oraz 6%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. U większości pacjentów (94%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej.

Ogólny odsetek SVR wyniósł 93% (66/71), 93% (50/54) u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, 91% u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 (10/11), 100% u pacjentów z genotypem 2 (2/2) i genotypem 4 (4/4) HCV. U jednego pacjenta nastąpiło niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia, kolejnych czterech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji).

Pacjenci w wieku od 3 do < 6 lat: Skojarzenie sofosbuwir/welpataswir było oceniane u 41 nieleczonych uprzednio pacjentów w wieku od 3 do < 6 lat z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV. Mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres: od 3 do 5); 59% pacjentów było płci żeńskiej; 78% pacjentów było rasy białej, 7% rasy czarnej, 10% pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 17,0 kg/m2 (zakres: od 13,9 do 22,0 kg/m2); średnia masa ciała wynosiła 19 kg (zakres: od 13 do 35 kg); 49% pacjentów miało początkowe miano RNA HCV wynoszące co najmniej 800 000 j.m./ml; odsetek pacjentów z zakażeniem genotypem 1, 2, 3 lub 4 HCV wynosił, odpowiednio, 78%, 15%, 5% i 2%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. U większości pacjentów (98%) doszło do zakażenia w drodze transmisji pionowej.

Ogólny odsetek SVR wyniósł 83% (34/41); 88% (28/32) u pacjentów z zakażeniem genotypem 1 HCV, 50% (3/6) u pacjentów z zakażeniem genotypem 2 oraz 100% u pacjentów z zakażeniem genotypem 3 (2/2) i genotypem 4 (1/1) HCV. U żadnego pacjenta nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia. Siedmiu pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, nie spełniło kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. utraceni z dalszej obserwacji).

Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne dotyczące produktu Epclusa obejmowały 156 pacjentów (12% całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy 3) w wieku 65 lat i starszych. Odsetki odpowiedzi obserwowane w przypadku pacjentów ≥ 65 lat były podobne do obserwowanych u osób < 65 lat we wszystkich grupach terapeutycznych.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru oceniano u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z pWZW C. Po doustnym podaniu produktu Epclusa sofosbuwir ulegał szybkiemu wchłanianiu, a medianę maksymalnego stężenia w osoczu obserwowano po 1 godzinie od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu obserwowano po 3 godzinach od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia welpataswiru w osoczu obserwowano po 3 godzinach od podania dawki.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów z zakażeniem HCV średnia wartość AUC0-24 w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru (n = 982), GS-331007 (n = 1428) i welpataswiru (n = 1425) wynosiła odpowiednio 1260, 13 970 i 2970 ng•h/ml. Cmax w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru, GS-331007 i welpataswiru wynosiło odpowiednio 566, 868 i 259 ng/ml. AUC0-24 i Cmax dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z zakażeniem

HCV. W porównaniu do osób zdrowych (n = 331), AUC0-24 i Cmax dla welpataswiru były odpowiednio o 37% mniejsze i 41% niższe u pacjentów zakażonych HCV.

Wpływ pożywienia W odniesieniu do warunków na czczo podanie pojedynczej dawki produktu Epclusa zposiłkiem o umiarkowanej (~600 kcal, 30% tłuszczu) lub wysokiej (~800 kcal, 50% tłuszczu) zawartości tłuszczu prowadziło do wzrostu AUC0-inf dla welpataswiru o odpowiednio 34% i 21% oraz do wzrostu Cmax dla welpataswiru o odpowiednio 31% i 5%. Posiłek o umiarkowanej lub wysokiej zawartości tłuszczu zwiększał AUC0-inf sofosbuwiru o odpowiednio 60% i 78%, ale nie wpływał istotnie na Cmax sofosbuwiru. Posiłek o umiarkowanej lub wysokiej zawartości tłuszczu nie zmieniał AUC0-inf GS-331007, ale prowadził do spadku Cmax o odpowiednio 25% i 37%. Odsetki odpowiedzi w badaniach III fazy były podobne u pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywali produkt Epclusa z pożywieniem lub bez. Produkt Epclusa może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14C we krwi do osocza wynosił około 0,7.

Welpataswir wiąże się w > 99,5% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14C we krwi do osocza wynosił od 0,52 do 0,67.

Metabolizm

Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trójfosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty estrowej kwasu karboksylowego katalizowaną przez ludzką katepsynę A (ang. cathepsin A, CatA) lub karboksyloesterazę 1 (ang. carboxylesterase 1, CES1) i hydrolizę reszty fosforamidowej przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (ang. histidine triad nucleotide-binding protein 1, HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciwko HCV w warunkach in vitro. Sofosbuwir oraz GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 lub CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.

Welpataswir jest substratem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14C większość (> 98%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były monohydroksylowany i demetylowany welpataswir. Niezmieniony welpataswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14C był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane wpostaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu produktu Epclusa wynosiła odpowiednio 0,5 i 25 godzin.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14C był większy niż 95%, z czego około 94% i 0,4% było odzyskane odpowiednio w kale i moczu. Niezmieniony welpataswir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 77% podanej dawki, podczas gdy welpataswir monohydroksylowany stanowił 5,9% dawki, a demetylowany welpataswir stanowił 3,0% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji welpataswiru. Mediana końcowych okresów półtrwania welpataswiru po podaniu produktu Epclusa wynosiła około 15 godzin.

Liniowość i (lub) nieliniowość

AUC welpataswiru rośnie w sposób prawie proporcjonalny do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie od 200 mg do 1200 mg.

Potencjalny wpływ sofosbuwiru/welpataswiru na interakcje międzylekowe in vitro

Sofosbuwir i welpataswir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Welpataswir jest także substratem OATP1B. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4.

Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnym stężeniu w osoczu welpataswir nie jest inhibitorem pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump, BSEP) transporterów wątrobowych, kotransportera Na+/kwas żółciowy (ang. sodium taurocholate cotransporter protein, NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ani transportera kationów organicznych (ang. organic cation transporter, OCT) 1, transporterów nerkowych, OCT2, OAT1, OAT3, białka oporności wielolekowej typu 2 (ang. multidrug resistance-associated protein, MRP2) ani transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1 lub enzymów CYP bądź glukuronozylotransferazy urydynowej (ang. uridine glucuronosyltransferase, UGT) 1A1.

Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru, GS-331007 ani welpataswiru ze względu na rasę lub płeć.

Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 82 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, GS-331007 ani welpataswir.

Zaburzenia czynności nerek W tabeli 20 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (ang. Renal Impairment, RI) na ekspozycję na składniki produktu Epclusa w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej.

Tabela 20: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir, GS-331007 oraz welpataswir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

	Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV					Uczestnicy zakażeni HCV
	Łagodne RI= (eGFR ≥ 50 oraz < 80 ml/min/ 1,73 m2)	Umiarkowan e RI (eGFR ≥ 30 oraz < 50 ml/min/ 1,73 m2)	Ciężkie RI= (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD wyma dializy= Dawka podana 1 godz. przed dializą	gający= Dawka podana 1 godz. po dializie=	Ciężkie RI (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD wymagający dializy
Sofosbuwir	1,6-krotnie↑	2,1-krotnie↑	2,7-krotnie↑	1,3-krotnie↑	1,SJ= krotnie↑=	~2J= krotnie↑=	1,8-krotnie↑
GS-331007	1,6-krotnie↑	1,9-krotnie↑	5,5-krotnie↑	≥=10J= krotnie↑=	≥=20J= krotnie↑=	~7J= krotnie↑=	18-krotnie↑
Welpataswir=	J=	J=	N,RJkrotnie↑=	J=	J=	J=	N,QJkrotnie↑=

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m2), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 18% podanej dawki sofosbuwiru było usuwane podczas 4-godzinnej hemodializy.

U pacjentów zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem w dawce 90/400 mg (n=18) przez 12 tygodni farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 pokrywała się z farmakokinetyką obserwowaną u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta).

Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych produktem Epclusa (n=59) przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III sofosbuwiru/welpataswiru.

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe. Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (w tym zdekompensowana) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007.

Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby całkowita ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUCinf) była podobna u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (w tym zdekompensowana) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na welpataswir (patrz punkt 4.2).

Masa ciała U dorosłych masa ciała nie miała znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir ani welpataswir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji.

Dzieci i młodzież Ekspozycja na sofosbuwir, GS-331007 oraz welpataswir u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych otrzymujących doustnie, raz na dobę, dawki sofosbuwiru/welpataswiru wynoszące 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg na dobę była podobna do obserwowanej u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki sofosbuwiru/welpataswiru równe 400 mg/100 mg.

Nie określono farmakokinetyki sofosbuwiru, GS-331007 ani welpataswiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 3 lat (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sofosbuwir

Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy i do oszacowania wartości granicznych narażenia zastosowano narażenie na główny metabolit GS 331007.

Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej sofosbuwiru u szczurów i królików. Sofosbuwir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego.

Sofosbuwir nie miał działania rakotwórczego w 2-letnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów i myszy przy ekspozycji na GS-331007 na poziomie do odpowiednio 15- i 9-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi.

Welpataswir

Welpataswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.

Welpataswir nie wykazał działania rakotwórczego w 6-miesięcznych badaniach u transgenicznych myszy rasH2 i 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów przy ekspozycjach odpowiednio co najmniej 50 razy i 5 razy większych niż ekspozycja u ludzi.

Welpataswir nie powodował działań niepożądanych wpływających na kojarzenie i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej welpataswiru u myszy i szczurów przy ekspozycjach AUC odpowiednio około 31- i 6-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Jednak wykazano możliwe działanie teratogenne u królików, u których odnotowano wzrost wszystkich rozwojowych wad trzewnych przy ekspozycjach

AUC do 0,7-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane u ludzi. Welpataswir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycjach AUC około 5-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 400 mg + 100 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty