Sofosbuwir

Lek przeciwwirusowy o działaniu bezpośrednim na wirusa; pan-genotypowy inhibitor NS5B, czyli zależnej od RNA polimerazy RNA wirusa HCV, kluczowej dla replikacji wirusa. Jest nukleotydowym prolekiem, który wewnątrz komórki przekształca się w farmakologicznie czynny trifosforan analogu urydyny (GS-461203); ten włączany jest przez polimerazę NS5B do RNA HCV, działając jako terminator łańcucha. Czynny metabolit hamuje aktywność rekombinowanej polimerazy NS5B – w teście biochemicznym GS-461203 hamował polimerazę NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a z wartościami IC50 od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 nie hamuje ludzkich polimeraz DNA ani RNA, ani mitochondrialnej polimerazy RNA. Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC J05AP08.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C (pWZW C) – w skojarzeniu z innymi lekami, u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat. Aktywność przeciw HCV zależna od genotypu wirusa.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłym WZW C. Stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi; nie zaleca się monoterapii. Podanie doustne. Dorośli: jedna tabletka 400 mg przyjmowana doustnie raz na dobę z pożywieniem. Postać tabletek dla masy ciała ≥35 kg: jedna tabletka 400 mg raz na dobę lub dwie tabletki 200 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi: dawka zależna od masy ciała. Postać granulatu – masa ciała ≥35 kg: dwie saszetki granulatu 200 mg raz na dobę (400 mg/dobę); przy mniejszej masie ciała odpowiednio 200 mg/dobę oraz 150 mg/dobę. Granulat doustny dostępny do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych. Schematy skojarzone i czas trwania (dorośli oraz dzieci i młodzież ≥3 lat): - Dorośli z genotypem 1, 4, 5 lub 6: sofosbuwir + rybawiryna + peginterferon alfa przez 12 tygodni; alternatywnie sofosbuwir + rybawiryna przez 24 tygodnie – tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa. - Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi: sofosbuwir + rybawiryna przez 12 tygodni. - Dorośli z genotypem 3: sofosbuwir + rybawiryna + peginterferon alfa przez 12 tygodni albo sofosbuwir + rybawiryna przez 24 tygodnie. - Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z genotypem 3: sofosbuwir + rybawiryna przez 24 tygodnie. - Dorośli oczekujący na przeszczepienie wątroby: sofosbuwir + rybawiryna do czasu przeszczepienia wątroby. Należy rozważyć wydłużenie leczenia powyżej 12 tygodni, aż do 24 tygodni, zwłaszcza w podgrupach z czynnikami historycznie powiązanymi z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie: zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na peginterferon alfa i rybawirynę. Rybawiryna u dorosłych – dawka zależna od masy ciała, podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych: 47–49 kg – 600 mg/dobę; 50–65 kg – 800 mg/dobę; 66–80 kg – 1000 mg/dobę; >81 kg – 1200 mg/dobę. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych rybawiryna również zależnie od masy ciała, podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych na dobę. Modyfikacja dawki: nie zaleca się zmniejszenia dawki sofosbuwiru. Jeśli sofosbuwir stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie z nim związane, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. W razie ciężkiego działania niepożądanego potencjalnie związanego z rybawiryną – zmodyfikować jej dawkę lub przerwać podawanie aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia. Wytyczne modyfikacji i przerwania oparte na stężeniu hemoglobiny i stanie kardiologicznym pacjenta. Zmniejszenie dawki rybawiryny do 600 mg/dobę przy zmniejszeniu stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w dowolnym 4-tygodniowym okresie leczenia u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie; po odstawieniu z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe ponowne rozpoczęcie w dawce 600 mg/dobę i następnie zwiększenie do 800 mg/dobę. Nie zaleca się powrotu do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg/dobę). Trwałe przerwanie podawania innych produktów stosowanych w skojarzeniu wymaga również przerwania podawania sofosbuwiru. Wymioty i pominięcie dawki: jeśli wymioty wystąpią w ciągu 2 godzin od przyjęcia dawki, należy przyjąć dawkę dodatkową; jeśli później niż 2 godziny – dodatkowa dawka nie jest konieczna. Wynika to z kinetyki wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 – większość dawki wchłania się w ciągu 2 godzin od podania. Przy pominięciu dawki, gdy nie minęło jeszcze 18 godzin od zwykłej pory, przyjąć dawkę jak najszybciej, a kolejną o zwykłej porze; jeśli minęło więcej niż 18 godzin, odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Nie stosować dawki podwójnej. Szczególne grupy: osoby w podeszłym wieku – bez konieczności dostosowania dawki. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek – bez konieczności dostosowania dawki. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Sposób podania: podanie doustne, raz na dobę z pożywieniem. Przyjmować krótko przed posiłkiem, krótko po posiłku lub razem z posiłkiem. Tabletkę połykać w całości; nie żuć ani nie kruszyć z powodu gorzkiego smaku substancji czynnej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie silnych induktorów glikoproteiny P w jelitach (karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny, ziela dziurawca), ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i ryzyko utraty skuteczności Ostrożnie: - monoterapia niezalecana; wymaga skojarzenia z innymi lekami stosowanymi w zakażeniu HCV - jednoczesne stosowanie z amiodaronem, z uwagi na zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca; dopuszczalne tylko gdy inne leki przeciwarytmiczne są przeciwwskazane lub nietolerowane - niedawne (w ciągu ostatnich kilku miesięcy) odstawienie amiodaronu, ze względu na jego długi okres półtrwania - równoczesne zakażenie HBV, ze względu na ryzyko reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, niekiedy prowadzącej do zgonu - cukrzyca, ze względu na możliwą poprawę regulacji glikemii i ryzyko objawowej hipoglikemii, zwłaszcza w pierwszych 3 miesiącach leczenia - ciężkie zaburzenia czynności nerek, wobec ograniczonych danych o bezpieczeństwie - kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy podczas skojarzenia z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, wymagające skutecznej antykoncepcji w trakcie i po leczeniu - równoczesne podawanie z telaprewirem lub boceprewirem, wobec braku danych – niezalecane - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp (modafinilem, okskarbazepiną, ryfapentyną), mogącymi zmniejszać stężenie sofosbuwiru – niezalecane

Sofosbuwir jest substratem transportera P-gp i białka oporności raka piersi (BCRP), natomiast GS-331007 nim nie jest. Mechanizm interakcji opiera się głównie na indukcji P-gp w jelicie. Silne induktory P-gp w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego, i tym samym ich stosowanie razem jest przeciwwskazane. Umiarkowane induktory P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego; nie zaleca się ich równoczesnego podawania. Równoczesne podawanie z produktami hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007, zatem można je podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami P-gp i BCRP i nie przewiduje się, że będą zwiększać narażenie na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów. Wewnątrzkomórkowa aktywacja jest odporna na interakcje: pośredniczy w niej szlak hydrolazy o małym powinowactwie i dużej wydajności oraz szlak fosforylacji nukleotydów, na które wpływ równocześnie podawanych leków jest mało prawdopodobny. Skojarzenie z amiodaronem jest szczególnie niebezpieczne – wpływ na stężenia amiodaronu i sofosbuwiru jest nieznany, a równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii; stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia i zaleca się dokładne kontrolowanie. U pacjentów leczonych antagonistami witaminy K, ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR. Ponadto zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). W przypadku leków immunosupresyjnych: przy cyklosporynie nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub cyklosporyny w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania, jednak później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki cyklosporyny. Analogicznie przy takrolimusie nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania, jednak później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu. Nie wymagają modyfikacji dawki skojarzenia z: ryfabutyną; metadonem; efawirenzem; emtrycytabiną; dizoproksylem tenofowiru; rylpiwiryną; darunawirem wzmocnionym rytonawirem; raltegrawirem; norgestymatem/etynyloestradiolem. Dla inhibitorów proteazy HCV brak danych – brak danych dotyczących interakcji lekowych dla równoczesnego podawania z boceprewirem lub telaprewirem.

Sofosbuwir stosowany jest wyłącznie w schematach skojarzonych, dlatego jego profil bezpieczeństwa oceniano w połączeniu z rybawiryną albo z rybawiryną i peginterferonem alfa; nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla sofosbuwiru. Do najczęstszych należą zmęczenie, ból głowy, nudności i bezsenność. Skojarzenie z rybawiryną. Bardzo często: zmniejszenie stężenia hemoglobiny; zmniejszenie apetytu; bezsenność; ból głowy; nudności; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zmęczenie, drażliwość. Często: zapalenie jamy nosowo-gardłowej; niedokrwistość; depresja; zaburzenia uwagi; duszność, duszność wysiłkowa, kaszel; uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcia, niestrawność; łysienie, sucha skóra, świąd; ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśni; gorączka, astenia. Skojarzenie z peginterferonem alfa i rybawiryną. Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi; zmniejszenie apetytu; bezsenność; zawroty głowy, ból głowy; duszność, kaszel; biegunka, nudności, wymioty; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; wysypka, świąd; ból stawów, ból mięśni; dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, drażliwość, ból, gorączka. Często: zmniejszenie masy ciała; depresja, lęk, pobudzenie; migrena, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi; niewyraźne widzenie; duszność wysiłkowa; zaparcia, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy; łysienie, sucha skóra; ból pleców, skurcze mięśni; ból w klatce piersiowej, astenia. Zaburzenia serca. Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca obserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z innym DAA (w tym daklataswirem, symeprewirem i ledipaswirem) i jednocześnie podawano amiodaron i (lub) inne produkty lecznicze zmniejszające częstość uderzeń serca. Zaburzenia skóry. Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona.

Dane u ludzi dotyczące stosowania sofosbuwiru w ciąży są ograniczone lub ich brak (mniej niż 300 kobiet w ciąży). W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję; u szczurów i królików nie obserwowano wpływu na rozwój płodu po podaniu największych badanych dawek. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. W skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną: wymagana nadzwyczajna ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. U wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę wykazano istotne działanie teratogenne i (lub) embriotoksyczne. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez zalecany okres po jego zakończeniu. Przy jednoczesnym podawaniu z rybawiryną obowiązują przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane farmakokinetyczne u zwierząt wykazały przenikanie metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, dlatego nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na płodność.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną zgłaszano zmęczenie, zaburzenia uwagi, zawroty głowy oraz niewyraźne widzenie.

Prolek nukleotydowy, w znacznym stopniu metabolizowany. Ulega intensywnej przemianie wątrobowej do farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203; szlak aktywacji obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez katepsynę A (CatA) lub karboksyloesterazę 1 (CES1), rozpad fosforamidazowy przez białko HINT1 oraz fosforylację poprzez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Metabolit czynny powstaje w hepatocytach i nie jest wykrywany w osoczu. Defosforylacja prowadzi do powstania nukleozydowego metabolitu GS-331007, którego nie można skutecznie ponownie ufosforylować i który in vitro nie wykazuje aktywności przeciw HCV. GS-331007 jest głównym (>90%) metabolitem, nieaktywnym. Bez udziału głównych enzymów metabolizujących leki: sofosbuwir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami UGT1A1 oraz CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Wchłanianie i dystrybucja: po podaniu doustnym wchłaniany szybko, maksymalne stężenie w osoczu ~0,5–2 h; stężenie maksymalne GS-331007 osiągane po 2–4 h. Posiłek wysokotłuszczowy spowalnia szybkość wchłaniania i zwiększa jego stopień ~1,8-krotnie przy niewielkim wpływie na stężenie maksymalne; narażenie na GS-331007 pozostaje niezmienione. Sofosbuwir wiąże się z białkami osocza w ok. 85% (niezależnie od stężenia w zakresie 1–20 μg/ml), a wiązanie GS-331007 jest minimalne. Eliminacja: po pojedynczej dawce doustnej 400 mg średni odzysk dawki >92%, głównie z moczem (ok. 80%), następnie z kałem (14%) i wydychanym powietrzem (2,5%); w moczu dominuje GS-331007 (78%), a sofosbuwir stanowi 3,5%. Klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007, w dużej części z aktywnym wydzielaniem. Mediana końcowego okresu półtrwania: 0,4 h dla sofosbuwiru i 27 h dla GS-331007. AUC obu związków niemal proporcjonalne do dawki w zakresie 200–400 mg. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja rośnie wraz z nasileniem niewydolności – dla sofosbuwiru 1,6-, 2,1- i 2,7-krotnie odpowiednio przy łagodnym (eGFR ≥50), umiarkowanym (eGFR ≥30) i ciężkim uszkodzeniu, a dla GS-331007 odpowiednio 1,6-, 1,9- i 5,5-krotnie; w schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) wymagającej dializy narażenie na GS-331007 wzrasta ≥10-krotnie (dawka na 1 h przed dializą) do ≥20-krotnie (dawka na 1 h po dializie). GS-331007 jest skutecznie usuwany hemodializą (współczynnik ekstrakcji 53%); 4-godzinna hemodializa usuwa 18% podanej dawki sofosbuwiru. Zaburzenia czynności wątroby: u chorych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami (stopień B i C wg CPT) AUC0-24 sofosbuwiru było większe odpowiednio o 126% i 143%, a GS-331007 o 18% i 9%. Marskość wątroby nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Nie zaleca się dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Grupy szczególne: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki związanych z płcią lub rasą. Wiek (19–75 lat) nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie. Narażenie u dzieci i młodzieży w wieku ≥3 lat było zbliżone do obserwowanego u dorosłych.