Epysqli

Jedna fiolka 30 ml zawiera 300 mg ekulizumabu (10 mg/ml).

Po rozcieńczeniu końcowe stężenie roztworu do infuzji wynosi 5 mg/ml.

Ekulizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG 2/4κ) wytwarzanym z linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (CHO) za pomocą techniki rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Klarowny, bezbarwny roztwór o pH 7,0.

Produkt leczniczy Epysqli jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci z:

• Napadową nocną hemoglobinurią (PNH, ang. paroxysmal nocturnal haemoglobinuria). Dowody klinicznych korzyści wykazano u pacjentów z hemolizą z jednym lub kilkoma objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby, niezależnie od wcześniejszych przetoczeń lub bez przetoczeń (patrz punkt 5.1).
• Atypowym zespołem hemolityczno–mocznicowym (aHUS, ang. atypical hemolytic uremic syndrome) (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Epysqli musi być podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego, pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi lub zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje w podawane w placówce medycznej, można rozważyć podawanie wlewu w warunkach domowych. Decyzję o wykonywaniu infuzji w domu pacjenta należy podjąć na podstawie oceny i zalecenia lekarza prowadzącego. Infuzje w warunkach domowych powinien prowadzić wykwalifikowany personel medyczny.

Dawkowanie

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) u osób dorosłych

Schemat dawkowania u dorosłych (w wieku ≥ 18 lat) z PNH obejmuje 4-tygodniową fazę leczenia początkowego, a następnie fazę leczenia podtrzymującego.

• Faza leczenia początkowego: dawka 600 mg produktu Epysqli, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut), co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie.
• Faza leczenia podtrzymującego: dawka 900 mg produktu Epysqli, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) w piątym tygodniu, a następnie dawka 900 mg podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) co 14 dni ± 2 dni (patrz punkt 5.1).

Atypowy zespół hemolityczno–mocznicowy (aHUS) u osób dorosłych

Schemat dawkowania w aHUS u dorosłych pacjentów (w wieku ≥18 lat) obejmuje czterotygodniową fazę leczenia początkowego, a następnie fazę leczenia podtrzymującego:

• Faza leczenia początkowego: dawka 900 mg produktu Epysqli, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut), co tydzień przez pierwsze 4 tygodnie.
• Faza leczenia podtrzymującego: dawka 1200 mg produktu Epysqli, podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) w piątym tygodniu, a następnie dawka 1200 mg podawana w infuzji dożylnej trwającej 25–45 minut (35 minut ± 10 minut) co 14 dni ± 2 dni (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież z PNH lub aHUS

Dzieci i młodzież z PNH lub aHUS o masie ciała ≥ 40 kg są leczone zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania jak w przypadku pacjentów dorosłych.

U dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS o masie ciała poniżej 40 kg schemat dawkowania produktu leczniczego Epysqli jest następujący:

Masa ciała	Faza leczenia początkowego	Faza leczenia podtrzymującego
Od 30 do ≤40 kg	600 mg co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie	900 mg w 3. tygodniu; następnie 900 mg co 2 tygodnie
Od 20 do ≤30 kg	600 mg co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie	600 mg w 3. tygodniu; następnie 600 mg co 2 tygodnie
Od 10 do ≤20 kg	600 mg pojedyncza dawka w 1. tygodniu	300 mg w 2. tygodniu; następnie 300 mg co 2 tygodnie
Od 5 do ≤10 kg	300 mg pojedyncza dawka w 1. tygodniu	300 mg w 2. tygodniu; następnie 300 mg co 3 tygodnie

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Epysqli u pacjentów z PNH o masie ciała poniżej 40 kg. Dawkowanie produktu leczniczego Epysqli u pacjentów mpeadsiiaetrcyicazłanyzachleczaPnNe Hw oprmzyapsaiedkciuałdazpieocniiiżemjł4o0dzkigeżjyeszt iadHeUntSy.czNnaepjaokdsdtaawwikeodwoasntęiepnoypcahrtedannaych farmakokinetycznych (PK) i farmakodynamicznych (PD) dotyczących pacjentów z aHUS i PNH, leczonych ekulizumabem oczekuje się, że oparty na masie ciała schemat dawkowania u dzieci i młodzieży będzie miał podobny profil skuteczności i bezpieczeństwa co u pacjentów dorosłych.

Uzupełniające podanie produktu Epysqli jest konieczne podczas równoczesnego leczenia z zastosowaniem osocza (plazmafereza, wymiana osocza lub infuzja świeżego, mrożonego osocza), zgodnie z poniższym opisem:

Rodzaj leczenia z zastosowaniem osocza	Ostatnia dawka produktu Epysqli	Uzupełniająca dawka produktu Epysqli przy każdym leczeniu z zastosowaniem PP/PE/PI	Czas podania uzupełniającej dawki produktu Epysqli
Plazmafereza lub wymiana osocza	300 mg	300 mg na każdą sesję plazmaferezy lub wymiany osocza	Wżcdejgplazmminuezpo lubka ią u 60 afer t ie po wymianie osocza
	≥600 mg	600 mg na każdą sesję plazmaferezy lub wymiany osocza
Infuzja świeżego, mrożonego osocza	≥300 mg	300 mg na każdą infuzję świeżego, mrożonego osocza	60 minut przed infuzją świeżego, mrożonego osocza

Skróty: PP/PE/PI = plazmafereza/wymiana osocza/infuzja osocza

Uzupełniająca dawka produktu Epysqli jest wymagana w przypadku jednoczesnego leczenia dożylnym preparatem immunoglobulin (IVIg), zgodnie z poniższym opisem (patrz również punkt 4.5):

Ostatnia dawka produktu Epysqli	Uzupełniająca dawka produktu Epysqli	Czas podania uzupełniającej dawki produktu Epysqli
≥900 mg	600 mg na cykl IVIg	Jak najszybciej po cyklu IVIg
≤600 mg	300 mg na cykl IVIg

Skrót: IVIg = dożylny preparat immunoglobulin

Monitorowanie leczenia Należy obserwować, czy u pacjentów z aHUS nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.4 Badania laboratoryjne u pacjentów z aHUS). Zaleca się stosowanie ekulizumabu przez cały okres życia pacjenta, chyba że przerwanie leczenia jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Epysqli można podawać pacjentom w wieku 65 lat i starszym. Dostępne dane nie wskazują na to, aby w leczeniu osób w podeszłym wieku konieczne były szczególne środki ostrożności, choć doświadczenia ze stosowaniem ekulizumabu w tej populacji pacjentów są wciąż ograniczone.

Niewydolność nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 5.1).

Niewydolność wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leczniczego ekulizumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Sposób podawania

Produktu leczniczego Epysqli nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Produkt leczniczy Epysqli należy podawać jedynie w infuzji dożylnej, zgodnie z poniższym opisem.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Epysqli należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 25– 45 minut (35 minut ± 10 minut) w przypadku dorosłych oraz 1–4 godzin w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, we wlewie grawitacyjnym, za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej. Pacjenta należy obserwować przez godzinę po zakończeniu infuzji dożylnej. W razie wystąpienia działania niepożądanego podczas podawania produktu leczniczego Epysqli infuzję dożylną można spowolnić lub przerwać, w zależności od decyzji lekarza. W przypadku spowolnienia infuzji dożylnej całkowity czas podawania leku nie może przekraczać dwóch godzin u dorosłych oraz czterech godzin u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania infuzji w warunkach domowych. Dlatego zaleca się zastosowanie dodatkowych środków ostrożności, takich jak dostępność do możliwości doraźnego leczenia reakcji na wlew lub reakcji anafilaktycznej.

Reakcje na infuzję dożylną opisano w punktach 4.4 i 4.8 ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną, produkty komórkowe CHO lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nie rozpoczynać leczenia ekulizumabem u pacjentów (patrz punkt 4.4):

• z niewyleczonym zakażeniem Neisseria meningitidis,
• którzy nie mają aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis (o ile nie otrzymują zapobiegawczo odpowiednich antybiotyków przez 2 tygodnie po zaszczepieniu).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nie przypuszcza się, aby ekulizumab miał wpływ na aplastyczną składową niedokrwistości u pacjentów z PNH.

Zakażenia meningokokowe

Ze względu na mechanizm działania, stosowanie ekulizumabu zwiększa podatność pacjentów na zakażenie dwoinkami zapalenia opon mózgowych (Neisseria meningitidis). Może wystąpić zakażenie meningokokami jakiejkolwiek grupy serologicznej. W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia każdego pacjenta należy zaszczepić przeciwko zakażeniu meningokokami na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem ekulizumabu, chyba że ryzyko wynikające z opóźnienia leczenia ekulizumabem przeważa nad ryzykiem rozwinięcia się zakażenia meningokokowego. Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie ekulizumabem wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu podania tetrawalentnej szczepionki przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiedni antybiotyk przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko wszystkim dostępnym grupom serologicznym, w tym A, C, Y, W 135 i B. Pacjenci muszą zostać zaszczepieni i powtórnie zaszczepieni zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi w zakresie stosowania szczepionek.

Szczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH i aHUS, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób podstawowych, takich jak hemoliza (PNH) lub mikroangiopatia zakrzepowa (aHUS). W związku z tym, po wykonaniu zalecanego szczepienia pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów chorobowych.

Szczepienie może nie być wystarczające do uniknięcia zakażenia meningokokowego. Należy zwrócić uwagę na oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. U pacjentów leczonych ekulizumabem notowano przypadki ciężkiego lub śmiertelnego zakażenia meningokokowego. Posocznica jest częstą postacią zakażeń meningokokowych u pacjentów leczonych ekulizumabem (patrz punkt 4.8). Każdego pacjenta należy obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów zakażenia meningokokami; jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i w razie konieczności zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami. Pacjenta należy poinformować o tych objawach przedmiotowych i podmiotowych, a także o działaniach, jakie należy podjąć w celu niezwłocznego otrzymania pomocy lekarskiej. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania ekulizumabu i dostarczyć mu przewodnik dla pacjenta oraz kartę dla pacjenta (ich opis można znaleźć w Ulotce dołączonej do opakowania).

Inne zakażenia układowe

Ze względu na mechanizm działania leku, należy zachować ostrożność podczas podawania ekulizumabu pacjentom z czynnymi zakażeniami układowymi. U pacjentów może występować zwiększona podatność na zakażenia, zwłaszcza na infekcje spowodowane przez bakterie z rodzaju Neisseria i bakterie otoczkowe. Zgłaszano ciężkie zakażenia gatunkami z rodzaju Neisseria (innymi niż Neisseria meningitidis), w tym rozsiane zakażenia gonokokowe. Pacjentom należy udostępnić informacje znajdujące się w Ulotce dołączonej do opakowania w celu zwiększenia ich wiedzy o możliwych ciężkich zakażeniach oraz ich objawach podmiotowych i przedmiotowych. Lekarz powinien poinformować pacjentów o sposobach zapobiegania rzeżączce.

Reakcje na infuzję dożylną

Podanie ekulizumabu może wywołać reakcje na infuzję lub odczyny immunologiczne, które mogą powodować alergię lub reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne). W badaniach klinicznych referencyjnego produktu leczniczego u 1 (0,9%) pacjenta z oporną na leczenie uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG) wystąpiła reakcja na infuzję dożylną, która spowodowała konieczność przerwania podawania ekulizumabu. U żadnego pacjenta z PNH lub aHUS nie wystąpiła reakcja na infuzję dożylną, która powodowałaby konieczność przerwania podawania ekulizumabu. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkich reakcji na infuzję dożylną, należy przerwać podawanie ekulizumabu i zastosować odpowiednie leczenie.

Immunogenność

Podczas leczenia ekulizumabem mogą pojawić się przeciwciała przeciwko ekulizumabowi. Nie zaobserwowano wyraźnych korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi.

Szczepienia

Przed rozpoczęciem leczenia ekulizumabem zaleca się rozpoczęcie immunizacji pacjentów zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji. Ponadto każdego pacjenta należy zaszczepić przeciwko zakażeniom meningokokami na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem ekulizumabu, chyba że ryzyko wynikające z opóźnienia leczenia ekulizumabem przeważa nad ryzykiem rozwinięcia się zakażenia meningokokowego. Pacjentom, u których rozpoczęto leczenie ekulizumabem wcześniej niż po 2 tygodniach od momentu podania tetrawalentnej szczepionki przeciwko meningokokom, należy podawać zapobiegawczo odpowiedni antybiotyk przez 2 tygodnie od momentu zaszczepienia. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się szczepionki przeciwko wszystkim dostępnym grupom serologicznym, w tym A, C, Y, W 135 i B. Pacjenci muszą być zaszczepieni i powtórnie zaszczepieni zgodnie z aktualnymi krajowymi wytycznymi w zakresie stosowania szczepionek (patrz: Zakażenia meningokokowe).

Pacjentów w wieku poniżej 18 lat należy zaszczepić przeciwko Haemophilus influenzae i przeciwko zakażeniom pneumokokami, przy czym w każdej grupie wiekowej należy ściśle stosować się do krajowych zaleceń dotyczących szczepień.

Szczepienie może powodować dalszą aktywację dopełniacza, co z kolei może, u pacjentów z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH i aHUS, prowadzić do nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób podstawowych, takich jak hemoliza (PNH) lub mikroangiopatia zakrzepowa (aHUS). W związku z tym po wykonaniu zalecanego szczepienia pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów chorobowych.

Stosowanie leków przeciwzakrzepowych

Leczenie ekulizumabem nie powinno mieć wpływu na stosowanie leków przeciwzakrzepowych.

Badania laboratoryjne u pacjentów z PNH

Pacjentów z PNH należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hemolizy wewnątrznaczyniowej, w tym aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy. Podobnie, pacjentów z PNH leczonych ekulizumabem należy monitorować pod kątem hemolizy wewnątrznaczyniowej, mierząc aktywność LDH. Może być konieczne skorygowanie dawki w zakresie zalecanego schematu dawkowania co 14 dni ±2 dni w fazie leczenia podtrzymującego (minimalny odstęp między dawkami =12 dni).

Badania laboratoryjne u pacjentów z aHUS

Pacjentów z aHUS leczonych ekulizumabem należy monitorować pod kątem zakrzepowej mikroangiopatii mierząc liczbę płytek krwi, aktywność LDH i stężenie kreatyniny w surowicy. Może być konieczne skorygowanie dawki w zakresie zalecanego schematu dawkowania co 14 dni ±2 dni w fazie leczenia podtrzymującego (minimalny odstęp między dawkami = 12 dni).

Przerwanie leczenia u pacjentów z PNH

Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów, którzy przerwą leczenie ekulizumabem nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej. Ciężką hemolizę rozpoznaje się, gdy aktywność LDH w surowicy jest większa niż przed leczeniem i występuje jedno z poniższych zjawisk: bezwzględne zmniejszenie wielkości klonu PNH przekraczające 25% (przy braku rozcieńczenia związanego z przetoczeniem) w ciągu jednego tygodnia lub w czasie krótszym, stężenie hemoglobiny <5 g/dl lub zmniejszenie o >4 g/dl w ciągu tygodnia lub w czasie krótszym, dławica piersiowa, zmiana stanu psychicznego, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o 50% lub zakrzepica. W celu wykrycia ciężkiej hemolizy i innych reakcji, każdego pacjenta odstawiającego ekulizumab należy obserwować przez co najmniej 8 tygodni. Jeżeli po odstawieniu ekulizumabu wystąpi ciężka hemoliza, należy rozważyć następujące sposoby postępowania (leczenia): przetoczenie krwi (masy erytrocytarnej) lub transfuzja wymienna, jeżeli odsetek komórek PNH oznaczany metodą cytometrii przepływowej wynosi >50% wszystkich krwinek czerwonych, podawanie leków przeciwzakrzepowych, stosowanie kortykosteroidów lub ponowne zastosowanie ekulizumabu. W badaniach klinicznych dotyczących PNH 16 pacjentów przerwało leczenie ekulizumabem. Nie zaobserwowano ciężkiej hemolizy.

Przerwanie leczenia u pacjentów z aHUS

Po przerwaniu leczenia ekulizumabem u niektórych pacjentów już po 4 tygodniach i do 127 tygodni obserwowano powikłania w postaci mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Przerwanie leczenia należy rozważać tylko w przypadkach medycznie uzasadnionych.

Podczas badań klinicznych dotyczących aHUS, 61 pacjentów (w tym 21 pacjentów pediatrycznych) przerwało leczenie ekulizumabem z medianą okresu obserwacji wynoszącą 24 tygodnie. Po przerwaniu leczenia zaobserwowano 15 powikłań w postaci ciężkiej mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) u 12 pacjentów, a 2powikłania w postaci ciężkiej TMA wystąpiły u dodatkowych 2 pacjentów, u których stosowano zmniejszone dawkowanie ekulizumabu, wykraczające poza zarejestrowany schemat dawkowania (patrz punkt 4.2). Powikłania w postaci ciężkiej TMA występowały u pacjentów niezależnie od tego, czy stwierdzono u nich mutację genetyczną, polimorfizm wysokiego ryzyka lub autoprzeciwciała. U tych pacjentów wystąpiły dodatkowe ciężkie powikłania, w tym ciężkie pogorszenie czynności nerek, hospitalizacja związana z chorobą i progresja do schyłkowej niewydolności nerek, wymagającej dializowania. U jednego pacjenta nastąpiła progresja do schyłkowej niewydolności nerek pomimo wznowienia leczenia ekulizumabem po jego odstawieniu.

Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów z aHUS, którzy przerwą leczenie ekulizumabem, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii. Monitorowanie może okazać się niewystarczające dla prognozowania ciężkich mikroangiopatii zakrzepowych lub im zapobiegania u pacjentów z aHUS po przerwaniu leczenia ekulizumabem.

Wystąpienie powikłań w postaci ciężkiej mikroangiopatii zakrzepowej po przerwaniu leczenia można stwierdzić na podstawie (i) zmiany jakichkolwiek dwóch lub powtarzającej się zmiany któregokolwiek z następujących parametrów: zmniejszenie liczby płytek krwi o co najmniej 25% w porównaniu do stanu początkowego lub maksymalnej liczby płytek krwi podczas leczenia ekulizumabem; lub zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o co najmniej 25% w porównaniu do stanu początkowego lub minimum obserwowanego podczas leczenia ekulizumabem; lub zwiększenie aktywności LDH o co najmniej 25% w porównaniu do stanu początkowego lub minimum obserwowanego podczas leczenia ekulizumabem; lub (ii) któregokolwiek z następujących: zmiana stanu psychicznego lub drgawki; dławica piersiowa lub duszności; lub zakrzepica.

Jeżeli po przerwaniu leczenia ekulizumabem wystąpi powikłanie w postaci ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii, należy rozważyć: ponowne zastosowanie leczenia ekulizumabem, podtrzymujące leczenie z zastosowaniem osocza lub odpowiednie dla danego narządu metody podtrzymujące, w tym podtrzymywanie czynności nerek za pomocą dializ, czynności oddechowych za pomocą mechanicznej wentylacji lub podawania leków przeciwzakrzepowych.

Materiały edukacyjne

Każdy lekarz, który zamierza przepisać ekulizumab, musi upewnić się, że zna wytyczne dla fachowego personelu medycznego dotyczące przepisywania. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania ekulizumabu i dostarczyć mu przewodnik dla pacjenta oraz kartę dla pacjenta. Należy pouczyć pacjenta, że w razie wystąpienia gorączki, bólu głowy przebiegającego z gorączką i (lub) sztywnością karku lub wrażliwością na światło, należy natychmiast zwrócić się do lekarza, ponieważ objawy te mogą wskazywać na zakażenie meningokokami.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sód Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, produkt leczniczy zawiera 0,47 g sodu w 240 ml roztworu przy dawce maksymalnej, co odpowiada 23,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 4,5 mg/ml (0,45%) do wstrzykiwań, produkt leczniczy zawiera 0,26 g sodu w 240 ml roztworu przy dawce maksymalnej, co odpowiada 12,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Polisorbat 80 Ten produkt leczniczy zawiera 6,6 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce (fiolka 30 ml), co odpowiada ilości 0,66 mg/kg mc. lub mniejszej przy maksymalnej dawce w przypadku pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 10 kg oraz odpowiada ilości 1,32 mg/kg mc. lub mniejszej przy maksymalnej dawce w przypadku dzieci i młodzieży o masie ciała od 5 do <10 kg. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ze względu na potencjalny hamujący wpływ ekulizumabu na zależną od układu dopełniacza cytotoksyczność rytuksymabu, ekulizumab może zmniejszać spodziewane efekty farmakodynamiczne rytuksymabu.

Wykazano, że wymiana osocza, plazmafereza, infuzja świeżego, mrożonego osocza i leczenie dożylnym preparatem immunoglobulin (IVIg) obniżają stężenie ekulizumabu w surowicy. W takich przypadkach wymagane jest podanie uzupełniającej dawki ekulizumabu. Wytyczne dotyczące jednoczesnego stosowania wymiany osocza, plazmaferezy, infuzji świeżego, mrożonego osocza i IVIg, patrz punkt 4.2.

Jednoczesne stosowanie ekulizumabu z dożylnym preparatem immunoglobulin (IVIg) może obniżać skuteczność ekulizumabu. Należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem obniżonej skuteczności ekulizumabu.

Jednoczesne stosowanie ekulizumabu z blokerami noworodkowego receptora Fc (FcRn, ang. neonatal Fc receptor) może obniżać ogólnoustrojową ekspozycję i zmniejszać skuteczność ekulizumabu. Należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem zmniejszonej skuteczności ekulizumabu.

W celu zapobiegania ciąży u kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez co najmniej 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki ekulizumabu.

Ciąża

Brak dobrze kontrolowanych badań u kobiet w okresie ciąży leczonych ekulizumabem. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań ekulizumabu w okresie ciąży nie wskazują, że ekulizumab wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka. Wciąż jednak istnieją wątpliwości ze względu na brak dobrze kontrolowanych badań. Dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia ekulizumabem u kobiet w okresie ciąży zaleca się przeprowadzanie indywidualnej analizy stosunku korzyści do ryzyka. Jeśli stosowanie takiego leczenia w okresie ciąży zostanie uznane za konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie matki i płodu zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem ekulizumabu na reprodukcję u zwierząt (patrz punkt 5.3).

Ponieważ wiadomo, że ludzkie IgG przenikają przez barierę łożyska, ekulizumab może doprowadzić do zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodowym. Dlatego ekulizumabu nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie należy się spodziewać wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ dostępne ograniczone dane wskazują, że ekulizumab nie przenika do mleka ludzkiego. Jednak ze względu na ograniczenia dostępnych danych należy rozważyć korzyści dla rozwoju i zdrowia dziecka wynikające z karmienia piersią w stosunku do klinicznej potrzeby podawania ekulizumabu matce oraz wszelkich potencjalnych działań niepożądanych u karmionego dziecka wynikających ze stosowania ekulizumabu lub choroby podstawowej matki.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ekulizumabu na płodność.

Ekulizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano z 33 zakończonych badań klinicznych, które obejmowały 1555 pacjentów poddanych ekspozycji na ekulizumab w populacjach osób z chorobami związanymi z zaburzeniami układu dopełniacza, w tym z PNH, aHUS, gMG i chorobą ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD). Najczęstszym działaniem niepożądanym był ból głowy (występujący głównie w początkowej fazie dawkowania), a najcięższym działaniem niepożądanym było zakażenie meningokokowe.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 1 podano działania niepożądane odnotowane na podstawie spontanicznych zgłoszeń oraz zakończonych badań klinicznych ekulizumabu, w tym dotyczących PNH, aHUS, opornej na leczenie gMG i NMOSD. Działania niepożądane, zgłaszane bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) po podaniu ekulizumabu, są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz z uwzględnieniem preferowanych terminów. W każdej grupie działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Tabela 1. Działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych ekulizumabu, w tym u pacjentów z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG i NMOSD, jak również działania niepożądane zgłoszone po dopuszczeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (>1/10)	Często (>1/100 do <1/10)	Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)	Rzadko (>1/10 000	Nieznana
					(częstość nie
				do <1/1000)	może być określona na podstawi e dostępny ch danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnic ze		zapalen ieóknuc,nzapayehg r łżc dróg oddech owych, zapalen ie oskrzeli	zakażenie mewmnzz,oko,kanscibnąsposo trg ica i septyczny , zapalenie otrzewnej , zakażenie	zakażen iwywbiłcgezy o azer ne przez Aspergi llusc, bakteryj ne
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (>1/10)	Często (>1/100 do <1/10)	Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)	Rzadko (>1/10 000	Nieznana
					(częstość nie
				do <1/1000)	może być określona na podstawi e dostępny ch danych)
		, zapalen ie nosa i gardła, zakażen ie dróg moczo wych, opryszc zka wargow a	dolnych drydghchoodóce ,w zakażenie grzybicze , zakażenia wirusowe , ropieńa, zapalenie tkanki łącznej, grypa, zakażenia układu pokarmo wego, zapalenie pęcherza moczowe go, zakażenie , zapalenie zatok, zapalenie dziąseł	zapaleni etawóws,c rzeżącz kowe zakażen ie układu moczo wo- płciowe go, zakażen ie wywoła ne przez Haemo philus, liszajec
Nowotwor yooabwerdenmzłeeśgkweśieoniłr(liote i ,n oi ly lt polipy)				czernia k złośliw y, zespół mielody splastyc zny
Zaburzeni a krwi i układu chłonnego		leukope niia,dośćnie tokrw s	małopłyt kowopć,nilimfośea	hemoliz adeonwaywn*yprniki zł,ci krzepni ęcia, aglutyn acja czerwo nych krwinek , koagulo patia
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (>1/10)	Często (>1/100 do <1/10)	Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)	Rzadko (>1/10 000	Nieznana
					(częstość nie
				do <1/1000)	może być określona na podstawi e dostępny ch danych)
Zaburzeni a układu immunolo gicznego			reakcja annfwraktlyczaaila ż inad , wość
Zaburzeni andokrynoe logiczne				choroba Gravesa
Zaburzeni a etabolizm mu i odżywiani a			osłabione łaknienie
Zaburzeni asychicznep		bezsenn ość	depresja, niepokój, zmiany nastroju, zaburzeni a snu	niezwy kłe sny
Zaburzeni a układu nerwoweg o	ból gływo	zawroty głowy	zaburzeni aacbeucaanidrżzunze ,z rii , a smaku, omdlenia
Zaburzeni a oka			niewyraź ne widzenie	podrażn ienije wespo ó k
Zaburzeni a ucha i błędnika			szumy uazne,tyzswro głowy
Zaburzeni a serca			kołatanie serca
Zaburzeni a naczyniow e		nadciśn ienie	nadciśnie nłoślowe,nzied iciśnie ienie, uderzenie gorąca, zaburzeni a żylne	krwiaki
Zaburzeni agudekhowiodokłclduke , a at piersiowej		kaszel, górdaaibalt łni kr	duszność, krwrnwsenieoz aaona,p d żi ie nie
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (>1/10)	Często (>1/100 do <1/10)	Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)	Rzadko (>1/10 000	Nieznana
					(częstość nie
				do <1/1000)	może być określona na podstawi e dostępny ch danych)
i śródpiersi a			gardła, plruzbkwwyenieeołr njś z oei nosa, wodnisty katar
Zaburzeni aeżiołądka ij l t		biegunk a,ymiotwy, nudnoś ci, ból brzucha	zaparcia, nśzdtęciwnoies ra aw ć, brzucha	refluks żołądko wo- przełyk owy, bóle dziąseł
Zaburzeni aówąorwyci dłrót obyż cig h			zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gammaglutamylo transferaz y	żółtaczk a	uszkodzenie wątro byd
Zaburzeni a skóry i tkanki podskórne j		wysypk a, świąd, łysienie	pokrzywk a, rumień, wybroczy ny, nadmiern a potliwość , suchość skóry, zapalenie skóry	odbarwi enie skóry
Zaburzeni a mięśniowo - szkieletow e i tkanki łącznej		bóle stbólew, awó mięśni, bóle kończy n	kurcze mile ni,bóęś kości, bóle pleców, bóle szyi	szczęko ścirzękobsk, stawów
Zaburzeni a nerek i dróg moczowyc h			zaburzeni e czynności nerek, bolesne
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (>1/10)	Często (>1/100 do <1/10)	Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)	Rzadko (>1/10 000	Nieznana
					(częstość nie
				do <1/1000)	może być określona na podstawi e dostępny ch danych)
			lub utrudnion e oddawani e moczu, krwiomo cz
Zaburzeni aouikpaecuerozroddrzig ł i s			samoistna erekcaaprąci j	zaburze nkaewącmiosianzi ia
Zaburzeni atodjónwe ismaea lnap onyciui g s		gorączk dm,eciziz,olśc lenioęga ew grypop odobne	obrzęk, pceręgoeweśiatekbliwoobrwiiklil sido j, astenia, ból w obrębie klatki piersiowe j, ból w miejscu infuzji, dreszcze	wynacz yaaenae,zzbuii ennucrzci iw miejscu infuzji, uczucie gorąca
Badania dnagnostyczi e			zmniejsze niematokrhe ytu, zmniejsze nie stężenia hemoglob iny	dodatni odczmnsCoo yb ac
Urazy, zatrucia i powikłani a po zabiegach		reakcja wfejzjcumiu s iin

Uwzględnione badania: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), zapalenie skórno mięśniowe (C99-006), oporna na leczenie gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) (ECU-NMO-301, ECU NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05 001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), łuszczyca (C99-007), RZS (C01-004, C97-001, C99-001, E01 004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA wersja 26.1. *Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. a Ropień obejmuje następujące grupy preferowanych terminów: ropień kończyny, ropień okrężnicy, ropień nerki, ropień podskórny, ropień zęba, ropień wątroby, ropień okołoodbytniczy, ropień odbytnicy.

b Zakażenie meningokokami obejmuje następujące grupy preferowanych terminów: zakażenie meningokokami, posocznica meningokokowa, meningokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. c Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu. d Częstość nie może być określona na podstawie danych dostępnych po wprowadzeniu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

We wszystkich badaniach klinicznych najcięższym działaniem niepożądanym była posocznica meningokokowa, która jest częstą postacią zakażeń meningokokowych u pacjentów leczonych ekulizumabem (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zakażeń innymi gatunkami z rodzaju Neisseria, w tym posocznicę wywołaną przez Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, nieokreślone gatunki z rodzaju Neisseria.

U pacjentów wykryto przeciwciała przeciwko ekulizumabowi. Podobnie jak w przypadku wszystkich białek, istnieje możliwość działania immunogennego.

Zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących PNH przypadki hemolizy były związane z pominięciem lub opóźnieniem przyjęcia dawki ekulizumabu (patrz również punkt 4.4).

Zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących aHUS przypadki powikłań w postaci zakrzepowej mikroangiopatii były związane z pominięciem lub opóźnieniem przyjęcia dawki ekulizumabu (patrz również punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (w wieku od 11 do poniżej 18 lat) z PNH włączonych do badania M07-005 dotyczącego populacji pediatrycznej z PNH był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych z PNH. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u dzieci i młodzieży był ból głowy.

U dzieci i młodzieży z aHUS (w wieku od 2 miesięcy do poniżej 18 lat) włączonych do badań C08 002, C08-003, C09-001r oraz C10-003 dotyczących aHUS, profil bezpieczeństwa wydawał się podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych z aHUS. Profil bezpieczeństwa dla różnych podgrup wiekowych dzieci i młodzieży wydaje się być podobny.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym ekulizumabu nie stwierdzono ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania między pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami (<65 lat) cierpiącymi na oporną na leczenie gMG .

Pacjenci z innymi chorobami Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z innych badań klinicznych Uzupełniające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskano w 12 zakończonych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło łącznie 934 pacjentów otrzymujących ekulizumab, w innych populacjach osób z chorobami innymi niż PNH, aHUS, oporna na leczenie gMG lub NMOSD. U jednego niezaszczepionego pacjenta z meningokokowym zapaleniem opon mózgowych rozpoznano idiopatyczną glomerulonefropatię błonową. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z chorobami innymi niż PNH, aHUS, oporna na leczenie gMG lub NMOSD były podobne do tych, które zgłaszano u pacjentów z PNH, aHUS, oporną na leczenie gMG lub NMOSD (patrz tabela 1 powyżej). W tych badaniach klinicznych nie zaobserwowano występowania specyficznych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania w żadnym z badań klinicznych.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki inhibitory dopełniacza, kod ATC: L04AJ01

Ekulizumab jest rekombinowanym, humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem IgG 2/4κ, które wiąże się z ludzkim białkiem C5 dopełniacza i hamuje końcową fazę aktywacji. Przeciwciało ekulizumab zawiera regiony stałe pochodzenia ludzkiego oraz regiony kodujące cechy komplementarności pochodzące od myszy, wbudowane w obszar ludzkich regionów zmiennych łańcucha lekkiego i ciężkiego. Przeciwciało ekulizumab składa się z dwóch łańcuchów ciężkich, liczących po 448 aminokwasów, oraz dwóch łańcuchów lekkich, liczących po 214 aminokwasów; masa cząsteczkowa wynosi ok. 148 kDa.

Produkt Epysqli jest wytwarzany w hodowli linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (CHO) i oczyszczany metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej. Proces masowej produkcji substancji czynnej obejmuje również etapy swoistej inaktywacji i usuwania wirusów.

Epysqli jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji http://www.ema.europa.eu.

Mechanizm działania

Ekulizumab, substancja czynna produktu leczniczego Epysqli, jest inhibitorem końcowej fazy aktywacji dopełniacza, który w sposób swoisty i z wysokim powinowactwem wiąże się z białkiem C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na C5a i C5b i zapobiegając wytwarzaniu końcowego kompleksu dopełniacza C5b-9. Ekulizumab nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza, które mają zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych.

U pacjentów z PNH niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza prowadząca do hemolizy wewnątrznaczyniowej wyzwalanej przez dopełniacz jest blokowana przez leczenie ekulizumabem. U większości pacjentów z PNH stężenie ekulizumabu w surowicy wynoszące około 35 mikrogramów/ml wystarcza do zasadniczo całkowitego uniknięcia hemolizy wewnątrznaczyniowej wskutek aktywacji końcowej fazy dopełniacza. U pacjentów z PNH długotrwałe podawanie ekulizumabu powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie działania hemolitycznego wyzwalanego przez aktywację dopełniacza.

U pacjentów z aHUS niekontrolowana końcowa faza aktywacji dopełniacza prowadząca do wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii jest blokowana w wyniku stosowania ekulizumabu. U wszystkich pacjentów podawanie ekulizumabu zgodnie z zaleceniami, powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie aktywacji końcowej fazy dopełniacza. U wszystkich pacjentów z aHUS stężenie ekulizumabu w surowicy wynoszące około 50-100 mikrogramów/ml jest wystarczające do zasadniczo całkowitego zablokowania aktywacji końcowej fazy dopełniacza.

U pacjentów z aHUS długotrwałe podawanie ekulizumabu powodowało szybkie i trwałe złagodzenie zakrzepowej mikroangiopatii wyzwalanej przez dopełniacz.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Napadowa nocna hemoglobinuria

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ekulizumabu u pacjentów z PNH z hemolizą oceniano w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (C04-001). Leczenie pacjentów z PNH ekulizumabem również prowadzono w 52-tygodniowym badaniu bez grupy kontrolnej (C04-002) i w przedłużonym badaniu długoterminowym (E05-001). Przed otrzymaniem ekulizumabu pacjenci zostali zaszczepieni przeciwko meningokokom. We wszystkich badaniach, dawka ekulizumabu wynosiła 600 mg co 7 dni ± 2 dni przez 4 tygodnie, następnie 900 mg po 7 dniach ± 2 dniach, a następnie 900 mg co 14 dni ± 2 dni przez cały czas trwania badania. Ekulizumab podawano w infuzji dożylnej przez 25–45 minut (35 minut ± 10 minut). Rozpoczęto również nieinterwencyjny rejestr obserwacyjny pacjentów z PNH (M07-001) w celu scharakteryzowania naturalnego przebiegu PNH u nieleczonych pacjentów oraz wyników klinicznych podczas leczenia ekulizumabem.

W badaniu C04-001 (TRIUMPH) do grupy leczonej ekulizumabem (n=43) lub placebo (n=44) losowo przypisano pacjentów z PNH po co najmniej 4 przetoczeniach w poprzedzających 12 miesiącach, z co najmniej 10% komórek PNH w cytometrii przepływowej i z liczbą płytek krwi co najmniej 100 000/mikrolitr. Przed randomizacją wszystkich pacjentów poddano wstępnej obserwacji w celu potwierdzenia konieczności przetaczania masy erytrocytarnej i ustalenia stężenia hemoglobiny („wartość odniesienia”), określającego stabilizację stężenia hemoglobiny i skuteczność przetoczenia. Wartość odniesienia hemoglobiny była mniejsza lub równa 9 g/dl u pacjentów z objawami podmiotowymi i mniejsza lub równa 7 g/dl u pacjentów bez objawów. Pierwszorzędowymi punktami końcowymioceny skuteczności były stabilizacja poziomu hemoglobiny (stężenie hemoglobiny utrzymało się powyżej wartości odniesienia, bez konieczności przetoczenia masy erytrocytarnej przez cały okres 26 tygodni) oraz konieczność wykonania transfuzji. Istotne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały męczenie i jakość życia zależną od zdrowia. Monitorowanie hemolizy polegało głównie na oznaczaniu aktywności LDH w surowicy, a odsetek erytrocytów w PNH monitorowano metodą cytometrii przepływowej. Pacjenci przyjmujący na początku badania leki przeciwzakrzepowe i kortykosteroidy o działaniu ogólnym, kontynuowali stosowanie tych leków. Główne początkowe cechy charakterystyczne pacjentów były zrównoważone (patrz Tabela 2).

W badaniu C04-002 (SHEPHERD) bez grupy kontrolnej, pacjenci z PNH, u których wykonano co najmniej jedno przetoczenie w ostatnich 24 miesiącach, z liczbą płytek co najmniej 30 000/mikrolitr, otrzymywali ekulizumab przez okres 52 tygodni. Jednocześnie stosowano leki przeciwzakrzepowe u 63% pacjentów oraz ogólnie działające kortykosteroidy u 40% pacjentów. Charakterystykę początkową przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniach C04-001 i C04-002

	C04-001		C04-002
Parametr	Placebo n = 44	Ekulizumab n = 43	Ekulizumab n = 97
Średni wiek (SD)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Płeć - kobiety (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Niedokrwistość aplastyczna lub MDS w wywiadzie (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Jednoczesne stosowanie steroidów lub leków immunosupresyjnych (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Przerwanie leczenia
	C04-001		C04-002
Parametr	Placebo n = 44	Ekulizumab n = 43	Ekulizumab n = 97
Przetoczenia masy erytrocytarnej w okresie ostatnich 12 miesięcy [mediana (Q1,Q3)]	17,0 (13,5, 25,0)	18,0 (12,0, 24,0)	8,0 (4,0, 24,0)
Średnie stężenie Hb (g/dl) w punkcie odniesienia (SD)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	Brak danych
Aktywność LDH przed leczeniem (mediana, j./l)	2 234,5	2 032,0	2 051,0
Stężenie wolnej hemoglobiny na początku badania (mediana, mg/dl)	46,2	40,5	34,9

U uczestników badania TRIUMPH leczonych ekulizumabem doszło do znamiennego zmniejszenia (p<0,001) hemolizy, a w rezultacie do zmniejszenia nasilenia niedokrwistości, na co wskazywała poprawa stabilizacji poziomu hemoglobiny oraz zmniejszenia konieczności przetaczania masy erytrocytarnej w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo (patrz tabela 3). Działania te obserwowano w każdej z trzech grup pacjentów wyróżnionych w zależności od przetoczeń masy erytrocytarnej przed badaniem (4–14 jednostek; 15–25 jednostek; > 25 jednostek). Po 3 tygodniach leczenia ekulizumabem pacjenci zgłaszali zmniejszenie zmęczenia i poprawę zależnej od zdrowia jakości życia. Ze względu na wielkość próby i czas trwania badania nie można było określić wpływu ekulizumabu na incydenty zakrzepowe. Badanie SHEPHERD ukończyło 96 z 97 pacjentów zakwalifikowanych do badania (jeden pacjent zmarł wskutek incydentu zakrzepowego). Zmniejszenie nasilenia hemolizy wewnątrznaczyniowej, określane na podstawie aktywności LDH w surowicy, utrzymało się podczas leczenia, dzięki czemu pacjenci częściej unikali przetoczeń, mniejsza była konieczność przetaczania masy erytrocytarnej i występowało mniejsze zmęczenie. Patrz Tabela 3.

Tabela 3. Wyniki oceny skuteczności w badaniach C04-001 i C04-002

	C04-001			C04-002*
	Placebo n = 44	Ekulizumab n = 43	Wartość p	Ekulizumab n = 97	Wartość p
Odsetek pacjentów ze stemionyomistyżpodekmniech ab lgl b nę eni o badania	0	49	<0,001	brak danych
Przetoczenie masy erytrocytarnej w czasie leczenia (mediana)	10	0	<0,001	0	<0,001
Unikanie przetoczeń w czasie leczenia (%)	0	51	<0,001	51	<0,001
Aktywność LDH pod koniec badania (mediana, U/l)	2167	239	<0,001	269	<0,001
AUC dla LDH pod koniec badania (mediana, U/l × dzień)	411 822	58 587	<0,001	-632 264	<0,001
Stężenie wolnej hemoglobiny pod koniec badania (mediana, mg/dl)	62	5	<0,001	5	<0,001
Zmęczenie w skali FACIT (wielkość efektu)		1,12	<0,001	1,14	<0,001

• Wyniki badania C04-002 odnoszą się do porównania stanu sprzed leczenia i po jego zakończeniu.

Spośród 195 pacjentów, którzy brali udział w badaniach C04-001, C04-002 i innych badaniach początkowych, pacjenci z PNH otrzymujący ekulizumab zostali zakwalifikowani do długoterminowego badania przedłużonego (E05-001). U wszystkich pacjentów zmniejszenie hemolizy wewnątrznaczyniowej utrzymało się w ciągu łącznego czasu ekspozycji na ekulizumab, wynoszącego od 10 do 54 miesięcy. W czasie leczenia ekulizumabem stwierdzono mniej incydentów zakrzepowych w porównaniu z identycznym okresemprzed leczeniem.

Wynik ten uzyskano jednakże w badaniach prowadzonych bez grupy kontrolnej.

Rejestr PNH (M07-001) wykorzystano do oceny skuteczności ekulizumabu u pacjentów z PNH bez przetoczeń czerwonych krwinek w wywiadzie. U tych pacjentów występowała duża aktywność choroby wskazywana przez podwyższoną hemolizę (LDH ≥1,5 × GGN) oraz obecność jednego lub kilku powiązanych objawów klinicznych, takich jak: zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, niedokrwistość (hemoglobina <100 g/l), poważne niepożądane zdarzenie naczyniowe (w tym zakrzepica), dysfagia lub zaburzenia erekcji.

W rejestrze PNH obserwowano, że u pacjentów leczonych ekulizumabem występowało zmniejszenie nasilenia hemolizy i powiązanych objawów. Po 6 miesiącach u pacjentów leczonych ekulizumabem bez przetoczeń czerwonych krwinek w wywiadzie obserwowano znaczne (p<0,001) zmniejszenie aktywności LDH (mediana LDH wynosiła 305 U/l; Tabela 4). Ponadto u 74% pacjentów bez przetoczeń w wywiadzie, leczonych tym produktem leczniczym, nastąpiła klinicznie istotna poprawa w zakresie skali zmęczenia w ocenie czynnościowej leczenia chorób przewlekłych FACIT (tj. zwiększenie o 4 punkty lub więcej) oraz u 84% pacjentów – w zakresie skali Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Nowotworów EORTC (tj. zmniejszenie o 10 punktów lub więcej).

Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności (aktywność LDH i skala zmęczenia FACIT) u pacjentów z PNH bez przetoczeń w wywiadzie w badaniu M07-001 M07-001

Pacjenci otrzymujący ekulizumab Parametr Bez przetoczeń

Aktywność LDH na początku badania (mediana, U/l)	N=43 1447
Aktywność LDH po 6 miesiącach (mediana, U/l)	N=36 305
Wynik na skali zmęczenia FACIT na początku badania (mediana)
Wynik na skali zmęczenia FACIT po ostatniej dostępnej ocenie (mediana)	N=31 44

N=25 32

Zmęczenie w skali FACIT jest mierzone w skali 0-52. Im mniejsze jest odczuwane zmęczenie, tym wyższe wartości na skali Atypowy zespół hemolityczno–mocznicowy

Do oceny skuteczności ekulizumabu w leczeniu aHUS wykorzystano dane pochodzące od 100 pacjentów biorących udział w czterech kontrolowanych prospektywnych badaniach: trzech obejmujących dorosłych pacjentów i młodzież (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) i jednym, obejmującym dzieci i młodzież (C10-003) oraz od 30 pacjentów biorących udział w jednym badaniu retrospektywnym (C09-001r).

Badanie C08-002A/B było prospektywnym, kontrolowanym, otwartym badaniem, którym objęto pacjentów we wczesnej fazie aHUS z następującymi klinicznymi objawami zakrzepowej mikroangiopatii: liczba płytek krwi ≤150 × 10 9/l, pomimo leczenia z zastosowaniem osocza, oraz z aktywnością LDH i stężeniem kreatyniny w osoczu powyżej górnej granicy normy. Badanie C08- 003A/B było prospektywnym, kontrolowanym, otwartym badaniem, którym objęto pacjentów z dłuższym przebiegiem aHUS, u których nie stwierdzono klinicznych objawów zakrzepowej mikroangiopatii, którzy otrzymywali dłuższe leczenie z zastosowaniem osocza (co najmniej 1 zabieg z zastosowaniem osocza co 2 tygodnie i nie więcej niż 3 zabiegi z zastosowaniem osocza tygodniowo, przez co najmniej 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki). W obu badaniach prospektywnych pacjenci byli leczeni ekulizumabem przez 26 tygodni i większość pacjentów została zakwalifikowana do długoterminowego, otwartego badania przedłużonego. U wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do obu badań prospektywnych aktywność ADAMTS-13 wynosiła powyżej 5%.

Pacjenci byli zaszczepieni przeciwko meningokokom przed przyjęciem ekulizumabu lub byli poddawani odpowiedniej profilaktycznej antybiotykoterapii do 2 tygodni po zaszczepieniu. We wszystkich badaniach dawka ekulizumabu u dorosłych i młodzieży z aHUS wynosiła 900 mg co 7 dni ± 2 dni przez 4 tygodnie, następnie 1200 mg 7 dni ± 2 dni później, po czym 1200 mg co 14 dni ± 2 dni przez czas trwania badania. Ekulizumab był podawany w postaci infuzji dożylnej trwającej 35 minut. Schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 40 kg został określony na podstawie symulacji farmakokinetycznej, która umożliwiła określenie zalecanej dawki i schematu jej podawania na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2).

Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę liczby płytek krwi w stosunku do wartości początkowej w badaniu C08-002A/B oraz brak zdarzeń w postaci zakrzepowej mikroangiopatii w badaniu C08- 003A/B. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały: odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii, normalizację parametrów hematologicznych, pełną odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, zmiany aktywności LDH, czynność nerek i jakość życia. Brak zdarzeń w postaci zakrzepowej mikroangiopatii został zdefiniowany jako brak przez okres co najmniej 12 tygodni: zmniejszenia liczby płytek krwi o >25% w stosunku do poziomu początkowego, leczenia z zastosowaniem osocza lub nowych dializ. Interwencje w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii zostały zdefiniowane jako leczenie z zastosowaniem osocza lub nowe dializy. Normalizacja hematologiczna została zdefiniowana jako normalizacja liczby płytek krwi i aktywności LDH utrzymująca się w ≥2 kolejnych pomiarach, w okresie ≥4 tygodni. Pełną odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii zdefiniowano jako normalizację hematologiczną oraz zmniejszenie o ≥25% stężenia kreatyniny w osoczu, utrzymujące się w ≥2 kolejnych pomiarach, w okresie ≥4 tygodni. Początkowe charakterystyki przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów w badaniach C08-002A/B oraz C08 003A/B

Parametr	C08-002A/B	C08-003A/B
	Ekulizumab n = 17	Ekulizumab n = 20
Czas między rozpoznaniem a badaniem przesiewowymw miesiącach, mediana (min., maks.)	10 (0,26, 236)	48 (0,66, 286)
Czas między aktualnym zdarzeniem klinicznym zakrzepowej mikroangiopatii a badaniem przesiewowym w miesiącach, mediana (min., maks.)	<1 (<1; 4)	9 (1, 45)
Liczba zabiegówz zastosowaniem osocza w czasie ostatniego zdarzenia klinicznego zakrzepowej mikroangiopatii, mediana (min., maks.)	17 (2, 37)	62 (20, 230)
Liczba zabiegów z zastosowaniem osocza w ciągu 7 dni przed zastosowaniem pierwszej dawki ekulizumabu, mediana (min., maks.)	6 (0, 7)	2 (1, 3)
Początkowa liczba płytek krwi (× 109/l), średnia (SD)	109 (32)	228 (78)
Początkowa aktywność LDH (U/l), średnia (SD)	323 (138)	223 (70)
Pacjenci bez zidentyfikowanej mutacji, n (%)	4 (24)	6 (30)

W badaniu C08-002 A/B dotyczącym aHUS pacjenci byli leczeni ekulizumabem przez przynajmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów w dalszym ciągu otrzymywała ekulizumab, gdyż została zakwalifikowana do badania przedłużonego. W badaniu C08-002A/B dotyczącym aHUS mediana okresu leczenia ekulizumabem wynosiła około 100 tygodni (zakres od 2 do 145 tygodni).

Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza oraz istotne zwiększenie liczby płytek krwi w stosunku do poziomu początkowego. Zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza obserwowano u wszystkich pacjentów po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem. W tabeli 6 znajduje się podsumowanie wyników dotyczących skuteczności dla badania C08-002A/B dotyczącego aHUS. Wartości wszystkich punktów końcowych dotyczących skuteczności zwiększyły się lub utrzymały się na tym samym poziomie w ciągu 2 lat leczenia. Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii została uzyskana u wszystkich pacjentów reagujących na leczenie. W przypadku leczenia trwającego przez okres dłuższy niż 26 tygodni, u dwóch kolejnych pacjentów wystąpiła i utrzymała się pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii dzięki normalizacji LDH (1 pacjent) oraz zmniejszeniu stężenia kreatyniny w osoczu (2 pacjentów). Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru eGFR, poprawiła się i utrzymała podczas leczenia ekulizumabem. Czterech z pięciu pacjentów, u których konieczne było przeprowadzanie dializ na początku badania, nie kontynuowało dializ w trakcie leczenia ekulizumabem. U jednego pacjenta zaistniała konieczność przeprowadzania dializ. Pacjenci zgłaszali poprawę jakości życia związanej ze stanem zdrowia (QoL, ang. Quality of Life).

W badaniu C08-002A/B dotyczącym aHUS odpowiedź na leczenie ekulizumabem była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza, jak i bez niej.

W badaniu C08-003A/B dotyczącym aHUS pacjenci byli leczeni ekulizumabem przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia, większość pacjentów w dalszym ciągu otrzymywała ekulizumab, gdyż została zakwalifikowana do badania przedłużonego. W badaniu HUS C08-003A/B mediana okresu leczenia ekulizumabem wynosiła około 114 tygodni (zakres od 26 do 129 tygodni). W tabeli 6 znajduje się podsumowanie wyników dotyczących skuteczności dla badania C08-003A/B dotyczącego aHUS. W badaniu C08-003A/B dotyczącym aHUS, odpowiedź na leczenie ekulizumabem była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza, jak i bez niej. Zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza obserwowano u wszystkich pacjentów po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem. Wartości wszystkich punktów końcowych dotyczących skuteczności zwiększyły się lub utrzymały się na tym samym poziomie w ciągu 2 lat leczenia. Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii została uzyskana przez wszystkich pacjentów reagujących na leczenie. W przypadku leczenia trwającego przez okres dłuższy niż 26 tygodni, u sześciu kolejnych pacjentów wystąpiła i utrzymała się pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii dzięki zmniejszeniu stężenia kreatyniny w osoczu. U żadnego z pacjentów nie było konieczne przeprowadzanie dializ podczas leczenia ekulizumabem. Czynność nerek, oceniona na podstawie mediany eGFR, poprawiła się podczas leczenia ekulizumabem.

Tabela 6. Wyniki oceny skuteczności w badaniach prospektywnych dotyczących aHUS: C08-002A/B i C08-003A/B

	C08-002A/B n=17		C08-003A/B n=20
	Po 26 tygodniach	Po 2 latach1	Po 26 tygodniach	Po 2 latach1
Normalizacja liczby płytek	14 (82) (57-96) 13/15 (87)	15 (88) (64-99) 13/15 (87)	18 (90) (68-99) 3/20 (15)	18 (90) (68-99) 1/3 (33)
Wszyscy pacjenci, n (%) (przedział
ufności 95%)
Pacjenci z nieprawidłowym poziomem
początkowym; n/n (%)
Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) (przedział ufności 95%)	15 (88) (64 99)	15 (88) (64-99)	16 (80) (56 94)	19 (95) (75-99)
	C08-002A/B n=17		C08-003A/B n=20
	Po 26 tygodniach	Po 2 latach1	Po 26 tygodniach	Po 2 latach
Odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii Dobowy odsetek przed leczeniem ekulizumabem, mediana (min., maks.) Dobowy odsetek podczas leczenia ekulizumabem, mediana (min., maks.)	0,88 (0,04, 1,59) 0 (0, 0,31)	0,88 (0,04, 1,59) 0 (0, 0,31)	0,23 (0,05, 1,09) 0	0,23 (0,05, 1,09) 0
Wartość p	p<0,0001	p<0,0001	p<0,0001	p<0,0001
Poprawa PChN o ≥1 stadium,
n (%) (przedział ufności 95%)	10 (59)	12 (71)	7 (35)	12 (60)
	(33-82)	(44-90)	(15-59)	(36-81)
Zmiana eGFR w ml/min/1,73 m2: mediana (przedział)	20 (-1-98)	28 (3, 82)	5 (-1, 20)	11 (-42, 30)
Poprawa eGFR o ≥15 ml/min/1,73 m2,
n (%) (przedział ufności 95%)	8 (47)	10 (59)	1 (5)	8 (40)
	(23-72)	(33-82)	(0-25)	(19-64)
Zmiana w Hgb >20 g/l,
n (%) (przedział ufności 95%)	11 (65)	13 (76)	9 (45)	13 (65)
	(38-86) 2	(50-93)	(23-68 3)	(41-85)
Normalizacja hematologiczna,
n (%) (przedział ufności 95%)	13 (76)	15 (88)	18 (90)	18 (90)
	(50-93)	(64-99)	(68-99)	(68-99)
Pełna odpowiedź na leczenie
zakrzepowej mikroangiopatii,	11(65)	13(76)	5 (25)	11(55)
n (%) (przedział ufności 95%)	(38-86)	(50-93)	(9-49)	(32-77)

1 W punkcie odcięcia danych (20 kwietnia 2012).

2 Badanie C08-002: 3 pacjentów otrzymywało czynniki stymulujące erytropoezę (ESA). Po rozpoczęciu leczenia

ekulizumabem zaprzestano ich podawania.

3 Badanie C08-003: 8 pacjentów otrzymywało czynniki stymulujące erytropoezę (ESA). Po rozpoczęciu leczenia

ekulizumabem u 3 pacjentów zaprzestano ich podawania.

Do badania C10-004 dotyczącego aHUS zakwalifikowano 41 pacjentów z objawami mikroangiopatii zdaoklnrzeej pgorawneijc.yWnaorrumnyka(DmGi zNa)k,woabljiafwikyowśwaniaiadcpzaąccjeenotawdyostbęapdoawnaianibuyhłye:mlioclzizbya,ptałyktieekjakkrwzwi pięoknsiżzeejnie aktywności LDH oraz zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu powyżej górnej granicy normy (GGN), bez konieczności stałego dializowania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 35 lat (zakres od 18 do 80 lat). U wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS aktywność ADAMTS-13 wynosiła powyżej 5%. U 51% pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Przed rozpoczęciem leczenia ekulizumabem, 35 pacjentów otrzymywało leczenie z zastosowaniem osocza. W tabeli 7 znajduje się podsumowanie kluczowych czynników klinicznych stanu początkowego oraz czynników związanych z chorobą u pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS.

Tabela 7. Charakterystyka początkowa a pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-004 dotyczącego aHUS

Parametr	Badanie C10-004 dotyczące aHUS N = 41
Czas między rozpoznaniem aHUS a podaniem pierwszej dawki w ramach badania (w miesiącach) (min., maks.)	0,79 (0,03, 311)
Czas między aktualnym zdarzeniem klinicznym zakrzepowej mikroangiopatii a podaniem pierwszej dawki w badaniu (w miesiącach), mediana (min., maks.)	0,52 (0,03, 19)
Początkowa liczba płytek krwi (× 109/l), mediana (min., maks.)	125 (16, 332)
Początkowe aktywność LDH (U/l), mediana (min., maks.)	375 (131, 3318)
Początkowy eGFR (ml/min/1,73m2), mediana (min., maks.)	10 (6, 53)

Pacjenci w badaniu C10-004 dotyczącym aHUS byli leczeni ekulizumabem przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów podjęła decyzję o kontynuacji długotrwałego stosowania ekulizumabu.

Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza oraz istotne zwiększenie liczby płytek krwi w stosunku do poziomu początkowego. Ekulizumab łagodzi objawy wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii, co wykazano poprzez zwiększenie średniej liczby płytek krwi od poziomu początkowego do 26 tygodnia. W badaniu C10-004 dotyczącym aHUS, średnia (±SD) liczba płytek krwi wzrosła z 119 ± 66 × 109/l na początku badania, do 200 ± 84 × 109/l po pierwszym tygodniu. Efekt ten został utrzymany przez okres 26 tygodni (średnia (±SD) ilość płytek krwi w 26 tygodniu: 252 ± 70 × 109/l). Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru eGFR, poprawiła się podczas leczenia ekulizumabem. U dwudziestu spośród 24 pacjentów, którzy wymagali dializowania na początku badania, możliwe było przerwanie dializ w czasie leczenia ekulizumabem. W Tabeli 8 znajduje się podsumowanie wyników oceny skuteczności w badaniu C10-004 dotyczącym aHUS.

Tabela 8. Wyniki oceny skuteczności w badaniu prospektywnym C10-004 dotyczącym aHUS

Parametr skuteczności	Badanie C10-004 dotyczące aHUS (N = 41) po 26 tygodniach
Zmiana liczby płytek krwi do 26 tygodnia (109/l)	111 (-122, 362)
Normalizacja parametrów hematologicznych, n (%) Mediana czasu trwania normalizacji parametrów hematologicznych, tygodnie (zakres) 1	36 (88) 46 (10, 74)
Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) Mediana czasu pełnej odpowiedzi na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, tygodnie (zakres) 1	23 (56) 42 (6, 74)
Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) przedział ufności 95%	37 (90) 77; 97
Dobowy odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii, mediana (zakres) Przed leczeniem ekulizumabem W czasie leczenia ekulizumabem	0,63 (0, 1,38) 0 (0, 0,58)

1 Do daty odcięcia danych (4 września 2012), z medianą czasu trwania leczenia ekulizumabem wynoszącą 50

tygodni (zakres: od 13 tygodni do 86 tygodni).

Dłuższe leczenie ekulizumabem (mediana 52 tygodnie z zakresem od 15 do 126 tygodni) wiązało się ze zwiększonym odsetkiem klinicznie istotnej poprawy u dorosłych pacjentów z aHUS. Gdy leczenie ekulizumabem kontynuowano przez ponad 26 tygodni, u trzech dodatkowych pacjentów (łącznie 63% pacjentów) osiągnięto pełną odpowiedź TMA, a u dodatkowych czterech pacjentów

(łącznie 98% pacjentów) osiągnięto normalizację parametrów hematologicznych. Podczas ostatniej oceny 25 z 41 pacjentów (61%) osiągnęło poprawę w zakresie eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 pc. w porównaniu do pomiaru początkowego.

Dzieci i młodzież

Napadowa nocna hemoglobinuria

W badaniu M07-005 ekulizumab otrzymywało lącznie 7 pacjentów pediatrycznych z PNH, o medianie masy ciała 57,2 kg (zakres od 48,6 do 69,8 kg) i w wieku od 11 do 17 lat (mediana wieku: 15,6 roku).

Leczenie ekulizumabem według proponowanego schematu dawkowania w populacji dzieci i młodzieży było związane ze zmniejszeniem hemolizy wewnątrznaczyniowej mierzonej na aktywności stężenia LDH w surowicy. Prowadziło ono także do istotnego zmniejszenia lub eliminacji przetoczeńoraz ogólnej poprawy czynności organizmu. Skuteczność ekulizumabu w leczeniu pacjentów pediatrycznych z PNH wydaje się być taka sama jak skuteczność obserwowana u pacjentów dorosłych włączonych do badań kluczowych dotyczących PNH (C04-001 i C04-002) (Tabela 3 i 9).

Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu M07-005 dotyczącym PNH

		Wartość p
	Średnia (SD)	Test rangowanych znaków Wilcoxona	Test t dla par zależnych
Zmiana aktywności LDH (U/l) w 12. tygodniu w stosunku do punktu początkowego	-771 (914)	0,0156	0,0336
AUC dla LDH (U/l x dzień)	-60634 (72916)	0,0156	0,0350
Zmiana w wartości stężenia wolnej hemoglobiny w osoczu (mg/dl) w 12. tygodniu w stosunku do punktu początkowego	-10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
Zmiana w wielkości klonu krwinek czarrwścnypoctypkoIwew(otdssueku dow e to o i ch ząt u II j s o etnk nieprawidłowych komórek)	1,80 (358,1)
Zmiana w wyniku w skali PedsQLTM4.0 Generic Core w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (pacjenci)	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Zmiana w wyniku w skali PedsQLTM4.0 Generic Core w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (rodzice)	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Zmiana w wyniku w skali PedsQLTM Multidimensional Fatigue w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (pacjenci)	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
Zmiana w wyniku w skali PedsQLTM Multidimensional Fatigue w 12. tygodniu w stosunku do wartości początkowej (rodzice)	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

Atypowy zespół hemolityczno–mocznicowy

W badaniu C09-001r dotyczącym aHUS 15 dzieci (w wieku od 2 miesięcy do 12 lat) otrzymywało ekulizumab. U 47% pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Mediana czasu od momentu rozpoznania aHUS do podania pierwszej dawki ekulizumabu wynosiła 14 miesięcy (zakres <1, 110 miesięcy). Mediana czasu od aktualnego epizodu mikroangiopatii zakrzepowej do podania pierwszej dawki ekulizumabu wynosiła 1 miesiąc (zakres <1 do 16 miesięcy). Mediana czasu leczenia ekulizumabem u dzieci w wieku <2 lat (n=5) wynosiła 16 tygodni (zakres od 4 do 70 tygodni), a u dzieci w wieku od 2 do <12 lat (n=10) wynosiła 31 tygodni (przedział od 19 do 63 tygodni). Ogólnie, wyniki dotyczące skuteczności dla tej grupy dzieci wydają się być zgodne z wynikami obserwowanymi u pacjentów zakwalifikowanych do kluczowych badań klinicznych C08-002 oraz C08-003 dotyczących aHUS (Tabela 6). U żadnego z dzieci podczas leczenia ekulizumabem nie były konieczne nowe dializy.

Tabela 10. Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu C09-001r dotyczącym aHUS

Parametr skuteczności	<2 lat (n=5)	2 do <12 lat (n=10)	<12 lat (n=15)
Pacjenci z normalizacją liczby płytek krwi, n (%)	4 (80)	10 (100)	14 (93)
Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, n (%)	2 (40)	5 (50)	7 (50)
Dobowy odsetek interwencji w przypadku zakrzepowej mikroangiopatii, mediana (zakres) Przed leczeniem ekulizumabem W czasie leczenia kulizumabem	1 (0, 2) <1 (0, <1)	<1 (0,07, 1,46) 0 (0, <1)	<1 (0, 2) 0 (0, <1)
Pacjenci, u których obserwowano poprawę w zakresie eGFR o ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)	2/5 (40)	6/10 (60)	8 (53)

U dzieci, u których okres trwania aktualnego epizodu ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem ekulizumabu był krótszy, zakrzepowa mikroangiopatia utrzymywała się pod kontrolą oraz nastąpiła poprawa czynności nerek w czasie leczenia ekulizumabem (Tabela 10). U dzieci, u których okres trwania aktualnego zdarzenia ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem ekulizumabu był dłuższy, zakrzepowa mikroangiopatia utrzymywała się pod kontrolą w czasie leczenia ekulizumabem. Jednakże czynność nerek pozostała niezmieniona w związku z wcześniejszym uszkodzeniem nerek (Tabela 11).

Tabela 11. Wyniki oceny skuteczności w populacji dzieci i młodzieży w badaniu C009-001r według okresu trwania aktualnego epizodu ciężkiej zakrzepowej mikroangiopatii

	Czas trwania aktualnego ciężkiego zdarzenia zakrzepowej mikroangiopatii
	<2 miesięcy n=10 (%)	>2 miesięcy n=5 (%)
Normalizacja liczby płytek	9 (90)	5 (100)
Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii	8 (80)	3 (60)
Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii	7 (70)	0
Poprawa eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2	7 (70)	0*

*U jednego pacjenta zaobserwowano poprawę eGFR po przeszczepie nerki

W badaniu C10-003 dotyczącym aHUS 22 osoby z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 5 miesięcy do 17 lat) otrzymywały ekulizumab. W badaniu C10-003 wymagane było, aby pacjenci zakwalifikowani do badania mieli liczbę płytek krwi poniżej dolnej granicy normy (DGN), objawy świadczące o występowaniu hemolizy, takie jak zwiększenie aktywności LDH powyżej górnej granicy normy (GGN) oraz stężenie kreatyniny w osoczu ≥ 97 centyla dla wieku, bez konieczności stałego dializowania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 6,5 roku (zakres od 5 miesięcy do 17 lat). Aktywność ADAMTS-13 u pacjentów włączonych do badania C10-003 dotyczącego aHUS wynosiła powyżej 5%. U 50% pacjentów stwierdzono występowanie mutacji w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciała. Przed rozpoczęciem leczenia ekulizumabem, 10 pacjentów otrzymywało leczenie z zastosowaniem osocza. W tabeli 12 znajduje się podsumowanie kluczowych czynników klinicznych stanu początkowego oraz czynników związanych z chorobą u pacjentów zakwalifikowanych do badania C10-003 dotyczącego aHUS.

Tabela 12. Charakterystyka początkowa dzieci i młodzieży zakwalifikowanych do badania C10-003 dotyczącego aHUS

Parametr	od 1 miesiąca do <12 lat (N = 18)	Wszyscy pacjenci (N = 22)
Czas między rozpoznaniem aHUS a pierwszą dawką w ramach badania (w miesiącach), mediana (min., maks.)	0,51 (0,03 - 58)	0,56 (0,03 - 191)
Czas między aktualnym zdarzeniem klinicznym zakrzepowej mikroangiopatii a podaniem pierwszej dawki w badaniu (w miesiącach), mediana (min., maks.)	0,23 (0,03 - 4)	0,2 (0,03 - 4)
Początkowa liczba płytek krwi (× 109/l), mediana (min., maks.)	110 (19 - 146)	91 (19 - 146)
Początkowa aktywność LDH (U/l), mediana (min., maks.)	1510 (282 - 7164)	1244 (282 - 7164)
Początkowy eGFR (ml/min/1,73m2), mediana (min., maks.)	22 (10, 105)	22 (10, 105)

Pacjenci w badaniu C10-003 dotyczącym aHUS byli leczeni ekulizumabem przez co najmniej 26 tygodni. Po zakończeniu wstępnego, 26-tygodniowego okresu leczenia większość pacjentów podjęła decyzję o kontynuacji długotrwałego stosowania ekulizumabu. Po rozpoczęciu leczenia ekulizumabem u wszystkich pacjentów obserwowano zmniejszenie aktywności końcowej fazy dopełniacza. Ekulizumab zmniejszał objawy wyzwalanej przez dopełniacz zakrzepowej mikroangiopatii, co wykazano poprzez zwiększenie średniej liczby płytek krwi od poziomu początkowego do 26 tygodnia. Średnia (±SD) liczba płytek krwi wzrosła z 88 ± 42 × 109/l na początku badania, do 281 ± 123 × 109/l po pierwszym tygodniu. Efekt ten został utrzymany przez okres 26 tygodni (średnia (±SD) liczba płytek krwi w 26 tygodniu: 293 ± 106 × 109/l). Czynność nerek, jak stwierdzono na podstawie pomiaru mediany wartości eGFR, poprawiła się podczas leczenia ekulizumabem. Dziewięciu spośród 11 pacjentów, którzy wymagali dializowania na początku badania nie wymagało dializowania po 15. dniu leczenia ekulizumabem. Odpowiedź na leczenie była podobna we wszystkich grupach wiekowych, od 5 miesięcy do 17 lat. W badaniu C10-003 dotyczącym aHUS odpowiedź na leczenie ekulizumabem była podobna u pacjentów zarówno ze zidentyfikowaną mutacją w genach kodujących białka związane z regulacją aktywacji dopełniacza lub autoprzeciwciał wobec czynnika H, jak i bez niej. W Tabeli 13 znajduje się podsumowanie wyników oceny skuteczności w badaniu C10-003 dotyczącym aHUS.

Tabela 13. Wyniki oceny skuteczności w prospektywnym badaniu C10-003 dotyczącym aHUS

Parametr skuteczności	od 1 miesiąca do <12 lat (N = 18) Po 26 tygodniach	Wszyscy pacjenci (N = 22) Po 26 tygodniach
Parametr skuteczności	od 1 miesiąca do <12 lat (N = 18) Po 26 tygodniach	Wszyscy pacjenci (N = 22) Po 26 tygodniach
Pełna normalizacja parametrów hematologicznych, n (%) Mediana czasu trwania pełnej normalizacji parametrów hematologicznych, tygodnie (zakres)1	14 (78) 35 (13, 78)	18 (82) 35 (13, 78)
Pełna odpowiedź na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) Mediana czasu do uzyskania pełnej odpowiedzi na leczenie zakrzepowej mikroangiopatii, tygodnie (zakres)1	11 (61) 40 (13, 78)	14 (64) 37 (13, 78)
Brak zdarzeń zakrzepowej mikroangiopatii, n (%) Przedział ufności 95%	17 (94) Brak danych	21 (96) 77; 99
Dobowy odsetek interwencji w przypadkach zakrzepowej mikroangiopatii, mediana (zakres) Przed leczeniem ekulizumabem, mediana W czasie leczenia ekulizumabem, mediana	Brak danych Brak danych	0,4 (0, 1,7) 0 (0, 1,01)
Poprawa eGFR o ≥15 ml/min/ 1,73 m2, n (%)	16 (89)	19 (86)
Zmiana eGFR (≥15 ml/min/1,73m2) w 26 tygodniu, mediana (zakres)	64 (0,146)	58 (0, 146)
Poprawa PChN o ≥1 stadium, n (%)	14/16 (88)	17/20 (85)
Brak zdarzeń leczenia z zastosowaniem osocza, n (%) Brak dializowania, n (%) Przedział ufności 95%	16 (89) 18 (100) Brak danych	20 (91) 22 (100) 85;100

1Do punktu odcięcia danych (12 października 2012), z medianą czasu trwania leczenia ekulizumabem wynoszącą 44 tygodni (zakres: 1 dawka do 88 tygodni).

Dłuższe leczenie ekulizumabem (mediana 55 tygodni z zakresem od 1 dnia do 107 tygodni) wiązało się ze zwiększonym odsetkiem klinicznie istotnej poprawy u dzieci i młodzieży z aHUS. Gdy leczenie ekulizumabem kontynuowano przez ponad 26 tygodni, u jednego dodatkowego pacjenta (łącznie 68% pacjentów) osiągnięto pełną odpowiedź TMA, a u dodatkowych dwóch pacjentów (łącznie 91% pacjentów) osiągnięto normalizację parametrów hematologicznych. Podczas ostatniej oceny 19 z 22 pacjentów (86%) osiągnęło poprawę w zakresie eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 w porównaniu do pomiaru początkowego. Żaden pacjent nie wymagał nowej dializy podczas leczenia ekulizumabowi.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka i metabolizm substancji czynnej

Metabolizm

Przeciwciała ludzkie ulegają endocytozie i rozkładowi w komórkach układu siateczkowo śródbłonkowego. Ekulizumab zawiera jedynie naturalnie występujące aminokwasy i nie ma znanych czynnych metabolitów. Przeciwciała ludzkie są katabolizowane głównie przez enzymy lizosomalne do niewielkich peptydów i aminokwasów.

Eliminacja

Nie przeprowadzono specjalnych badań mających na celu ocenę wątrobowej, nerkowej, oddechowej lub pokarmowej drogi wydalania (eliminacji) ekulizumabu. W prawidłowych nerkach przeciwciała nie są wydalane i nie podlegają przesączaniu ze względu na swój rozmiar.

Parametry farmakokinetyczne

U 40 pacjentów z PNH użyto jednokompartmentowego modelu w celu oszacowania parametrów farmakokinetycznych po podaniu dawek wielokrotnych. Średni klirens wynosił 0,31 ± 0,12 ml/h/kg), średnia objętość dystrybucji wynosiła 110,3 ± 17,9 ml/kg, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 11,3 dnia ± 3,4 dnia. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 4 tygodni w przypadku stosowania dawkowania odpowiedniego dla osób dorosłych z PNH.

U pacjentów z PNH aktywność farmakodynamiczna bezpośrednio koreluje ze stężeniem ekulizumabu w surowicy, a minimalne stężenia na poziomie≥35 mikrogramów/ml zazwyczaj wystarczają do całkowitego zahamowania aktywności hemolitycznej u większości pacjentów z PNH.

Druga populacyjna analiza farmakokinetyki z wykorzystaniem standardowego modelu jednokompartmentowego została przeprowadzona na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych, pochodzących od 37 pacjentów z aHUS, otrzymujących ekulizumab zgodnie z zalecanym schematem w ramach badań C002A/B i C08 003A/B. W tym modelu klirens ekulizumabu u typowego pacjenta z aHUS o masie ciała 70 kg, wynosił 0,0139 l/h, a objętość dystrybucji 5,6 l. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 297 h (około 12,4 dni).

Drugi populacyjny model farmakokinetyczny został wykorzystany do analizy danych dotyczących farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych, pochodzących od 22 pacjentów pediatrycznych z aHUS otrzymujących ekulizumab w ramach badania C10-003 zgodnie z zalecanym schematem. Klirens oraz objętość dystrybucji ekulizumabu były zależne od masy ciała, co stanowi podstawę do ustalenia dawkowania u pacjentów pediatrycznych na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Wartości klirensu ekulizumabu u pacjentów pediatrycznych z aHUS wynosiły 10,4; 5,3 oraz 2,2 ml/h przy masie ciała odpowiednio 70, 30 oraz 10 kg oraz objętości dystrybucji 5,23; 2,76 oraz 1,21 l. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niemal niezmieniony, osiągając wartości w przedziale od 349 do 378 h (około 14,5 do 15,8 dnia).

Klirens oraz okres półtrwania ekulizumabu poddano ocenie również podczas interwencji związanych z wymianą osocza. W wyniku wymiany osocza dochodziło do około 50% zmniejszenia stężenia ekulizumabu w ciągu godzinnego zabiegu oraz do zmniejszenia okresu półtrwania ekulizumabu w fazie eliminacji do 52,4 godziny. Zalecane jest podanie dodatkowej dawki, jeżeli ekulizumab jest podawany pacjentom z aHUS otrzymującym osocze lub poddawanym zabiegowi wymiany osocza (patrz punkt 4.2).

U wszystkich pacjentów z aHUS podawanie ekulizumabu zgodnie z zaleceniami powodowało szybkie i trwałe zmniejszenie aktywacji końcowej fazy dopełniacza. U pacjentów z aHUS aktywność farmakodynamiczna bezpośrednio koreluje ze stężeniem ekulizumabu w surowicy, a minimalne stężenia występujące pomiędzy dawkami około 50–100 mikrogramów/ml zazwyczaj wystarczają do całkowitego zahamowania aktywności hemolitycznej u wszystkich pacjentów z aHUS.

Parametry farmakokinetyczne są spójne w populacjach pacjentów z PNH i aHUS. Aktywność farmakodynamiczna, mierzona na podstawie stężenia wolnego składnika C5 dopełniacza < 0,5 mikrogramów/ml, jest skorelowana z praktycznie całkowitą blokadą końcowej fazy aktywacji dopełniacza u pacjentów z PNH i aHUS.

Szczególne populacje

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę farmakokinetyki ekulizumabu w szczególnych populacjach pacjentów w zależności od płci, rasy, wieku (osoby w podeszłym wieku) bądź obecności niewydolności nerek lub wątroby. Populacyjna analiza farmakokinetyki (ang. Population PK, PopPK) przeprowadzona na danych zgromadzonych w badaniach z udziałem pacjentów z PNH i aHUS wykazała, że płeć, rasa, wiek (osoby w podeszłym wieku) bądź obecność niewydolności nerek lub wątroby nie wpływają na farmakokinetykę ekulizumabu.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ekulizumabu była oceniana w badaniu M07-005 u pacjentów pediatrycznych z PNH (w wieku od 11 do poniżej 18 lat) i w badaniach C08-002, C08-003, C09-001r i C10-003 u pacjentów pediatrycznych z aHUS (w wieku od 2 miesięcy do poniżej 18 lat). Analiza PopPK wykazała, że u pacjentów z PNH i aHUS masa ciała stanowiła istotną zmienną towarzyszącą, wymagającą stosowania u dzieci i młodzieży dawkowania w oparciu o masę ciała.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Swoistość ekulizumabu dla białka C5 w surowicy ludzkiej oceniano w dwóch badaniach in vitro.

Reaktywność krzyżową tkanek na ekulizumab oceniano na podstawie wiązania w panelu 38 tkanek ludzkich. Ekspresja białka C5 w panelu tkanek ludzkich ocenianych w tym badaniu jest zgodna z opublikowanymi doniesieniami na temat ekspresji C5, gdyż C5 opisywano w mięśniach gładkich, mięśniach prążkowanych oraz w nabłonku kanalików bliższych nerki. Nie obserwowano nieoczekiwanej reaktywności krzyżowej z tkankami.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem ekulizumabu na reprodukcję u zwierząt z powodu braku aktywności farmakologicznej u gatunków innych niż człowiek.

W 26-tygodniowym badaniu toksyczności przeprowadzonym na myszach z zastępczym przeciwciałem przeciwko mysiemu białku C5 leczenie nie miało wpływu na żaden z ocenianych parametrów toksyczności. W badaniu tym aktywność hemolityczna była skutecznie zahamowana zarówno u samic, jak i u samców myszy.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u myszy z zastosowaniem zastępczego przeciwciała hamującego końcową fazę aktywacji dopełniacza, którego użyto do oceny bezpieczeństwa blokady białka C5 dopełniacza w odniesieniu do reprodukcji, nie zaobserwowano wyraźnych działań związanych z leczeniem ani działań niepożądanych. Badania te obejmowały ocenę płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego, toksyczności rozwojowej oraz rozwoju przed- i poporodowego.

Gdy doszło do narażenia na przeciwciało ciężarnych samic w okresie organogenezy, zaobserwowano dwa przypadki dysplazji siatkówki i jeden przypadek przepukliny pępkowej w grupie 230 młodych urodzonych przez matki narażone na dawki przeciwciał większe niż stosowane u ludzi (ok. 4-krotnie przekraczające maksymalną dawkę ekulizumabu zalecaną u ludzi w przeliczeniu na masę ciała); jednakże w wyniku narażenia nie zwiększyła się częstość poronień ani śmierci osesków.

Nie przeprowadzono na zwierzętach badań mających na celu ocenę potencjalnych działań genotoksycznych i rakotwórczych ekulizumabu.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu diwodorofosforan jednowodny

Disodu wodorofosforan siedmiowodny Trehalozy dihydrat Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Przed rozcieńczeniem 3 lata w temperaturze 2°C – 8°C.

Produkt leczniczy Epysqli można przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 30°C jednorazowo przez okres do 2 miesięcy, nie dłużej jednak niż do pierwotnego terminu ważności. Pod koniec tego okresu produkt można ponownie umieścić w lodówce.

Po rozcieńczeniu

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną rozcieńczonego roztworu dla każdego rozcieńczalnika w następujących warunkach:

• roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, roztwór chlorku sodu 4,5 mg/ml (0,45%) do wstrzykiwań jako rozcieńczalnik: 3 miesiące w temperaturze od 2°C do 8°C, a następnie do 72 godzin w temperaturze pokojowej (do 30°C)
• 5% roztwór glukozy w wodzie jako rozcieńczalnik: 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C i w temperaturze pokojowej (do 30°C) po wyjęciu z lodówki.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy podać natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania w temperaturze do 30°C przed rozcieńczeniem produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

30 ml koncentratu w fiolce ze szkła typu I z korkiem powlekanym chlorowaną gumą butylową , kapslem aluminiowym i zrywanym wieczkiem polipropylenowym.

Wielkość opakowania: jedna fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed podaniem należy obejrzeć, czy przygotowany roztwór produktu Epysqli nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. Nie używać, jeżeli widoczne są cząstki stałe lub roztwór zmienił barwę.

Instrukcja użycia Rekonstytucję i rozcieńczanie należy przeprowadzać zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza pod względem aseptyki.

Pobrać całkowitą ilość produktu Epysqli z fiolki (fiolek) za pomocą jałowej strzykawki.

Przenieść zalecaną dawkę do worka infuzyjnego.

Rozcieńczyć produkt Epysqli do końcowego stężenia 5 mg/ml, dodając do worka infuzyjnego roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, roztwór chlorku sodu 4,5 mg/ml (0,45%) do wstrzykiwań lub 5% roztwór wodny glukozy jako rozcieńczalnik.

Końcowa objętość rozcieńczonego roztworu o stężeniu 5 mg/ml wynosi 60 ml w przypadku dawek 300 mg, 120 ml w przypadku dawek 600 mg, 180 ml w przypadku dawek 900 mg i 240 ml w przypadku dawek 1200 mg. Roztwór powinien być klarowny i bezbarwny.

Delikatnie wstrząsnąć worek infuzyjny, zawierający rozcieńczony roztwór, w celu dokładnego wymieszania produktu leczniczego i rozcieńczalnika.

Przed podaniem rozcieńczony roztwór należy pozostawić do ogrzania w temperaturze pokojowej (nieprzekraczającej 30°C).

Cały lek pozostały w fiolce należy usunąć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10

2616 LR Delft

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1735/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 maja 2023 r.