Esmya

mięśniaków macicy i (lub) leczenie chirurgiczne są nieoldpowiednie lub nie przyniosły oczekiwanych rezultatów.

wᵒ

powinno

pᵒ

Leczenie produktem leczniczym Esmya być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowan i leczeniu mięśniaków macicy.

ᵒ eᵍⁱᵘ

Dawkowanie n

ż W leczeniu stosuje się jedną tabletkę 5 mg przyjmowaną raz na dobę w czasie cykli leczenia rozpoczętea trwających do 3 miesięcy każdy. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku.

w Leczenie powinno być wyłącznie w przypadku wystąpienia miesiączki:

leczenzia

• Pierwszy cykl leczenia powinien rozpocząć się w pierwszym tygodniu miesiączki.

e

• Ponowne cykle należy rozpocząć możliwie jak najszybciej podczas pierwszego bwać tygodnia drugiej miesiączki po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia.

yₐ

Lekarz powinien poinstruo pacjentkę o konieczności okresowego przerywania leczenia.

z Przeprowadzon coyk blacódwani nad leczeniem przerywanym, powtarzanym, wynoszącym do 4 przerywanych nⁱ leczenia.

z cad

Jeżeli pacjentka pominie dawkę, powinna jak najszybciej przyjąć octan uliprystalu. Jeżeli dawkę e pominiętol pon 12 godzin temu, pacjentka nie powinna przyjmować pominiętej dawki tylko t zwykły schemat dawkowania.

wznuowᵏić

grupy pacjentów

Specjalne

Zoaᵈburzenie czynności nerek

Brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnym lub

Pʳ

umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na brak szczegółowych badań w tym zakresie nie zaleca się stosowania octanu uliprystalu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, za wyjątkiem sytuacji ścisłego monitorowania pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy octan uliprystalu nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu uliprystalu określono wyłącznie u kobiet w wieku 18 lat i powyżej.

u t Sposób podawania o Stosowanie doustne. Tabletki należy połknąć, popijając wodą. r oᵇ 4.3 Przeciwwskazania

dᵒ Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. e i Ciąża i karmienie piersią. n

Krwawienie z dróg rodnych o nieznanym pochodzeniu lub o etiologii innej niż zwiąezana z z mięśniakami macicy.

c Rak macicy, szyjki macicy, jajnika lub piersi. z

Istniejące zaburzenia czynności wątroby.

uˢ

Octan uliprystalu powinien być przepisywany wyłącznie po dokładnej diagnozy.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. W przypandkᵃu podejrzenia ciąży przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia należy wykonać test ciążowy.

a i Środki antykoncepcyjne

eⁿ

Nie zaleca się jednoczesnego stosowa annitay śkroondckeópwcy ajnntyyckhloncepcyjnych zawierających wyłącznie o progestagen, domacicznych wkładek uwalniających progestagen ani złożonych w doustnych tabletek antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Chociaż u większości kobiet przyjmujących z dawkę terapeutyczną octanu uliprystalu nie występuje owulacja, podczas jego przyjmowania zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykopnᵒcepcji.

o Zmiany endometrialne

Octan uliprystalu wykazuje szczególne e dzᵍiałanie farmakodynamiczne na endometrium:

U pacjentek leczonych octanem uliprynstmaliuanmyożna zaobserwować zmiany w obrazie histologicznym endometrium. Po przerwaniu leczenia z te są odwracalne.

aż

Takie zmiany w obrazie histologicznym określa się jako „Zmiany endometrium związane z w modulatorem receptora progesteronowego” (ang. „Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes”, PAECz) i nie należy mylić ich z przerostem endometrium (patrz punkty 4.8 i 5.1).

b W trakcie leczenia może wᵉystąpić ponadto odwracalne zwiększenie grubości endometrium.

y z W przypadku powtarzanego, przerywanego leczenia zalecana jest okresowa kontrola endometrium.

c Obejmuje ona coroizcyzne badanie ultrasonograficzne przeprowadzane po ponownym wystąpieniu n miesiączki pomięd cyklami leczenia.

z wzrostc

e Jeżeli grubości endometrium utrzymuje się po ponownym wystąpieniu miesiączki pomiędzy l cyklami leczenia lub powyżej 3 miesięcy po zakończeniu cykli leczenia i/lub zmiany w profilu t (patrz „Profil krwawień” poniżej) należy przeprowadzić badania, w tym biopsję uᵏ w celu wykluczenia innych chorób podstawowych, włączając nowotwór endometrium. keWnrwdoamwieetńrium oᵈ

r przypadku przerostu endometrium (bez nietypowości) zalecane jest monitorowanie zgodne ze P zwykłą praktyką kliniczną (np. badanie kontrolne 3 miesiące później). W przypadku odbiegającego od normy przerostu endometrium, należy przeprowadzić badania i leczenie zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną.

Cykle leczenia nie powinny przekraczać 3 miesięcy, ponieważ nie jest znane ryzyko niekorzystnego wpływu na endometrium w przypadku kontynuowania leczenia bez przerwy.

Profil krwawień

Należy poinformować pacjentki o tym, że przyjmowanie octanu uliprystalu prowadzi zwykle do znacznej redukcji utraty krwi miesiączkowej lub do braku miesiączki w ciągu pierwszych 10 dni leczenia. W przypadku utrzymania się nadmiernego krwawienia pacjentki powinny poinformować o u tym lekarza. Miesiączka powinna wystąpić w ciągu 4 tygodni od zakończenia każdego cyklu leczenia. Jeśli podczas powtarzanego, przerywanego leczenia po początkowym ograniczeniu krwawień lub oᵗ braku miesiączki dojdzie do zmienionego, utrzymującego się lub nieoczekiwanego profilu krwawień,

ʳ takiego jak wystąpienie krwawienia między miesiączkami, należy przeprowadzić badanie oᵇ endometrium, w tym biopsję endometrium, w celu wykluczenia innych chorób podstawowych, w tym nowotworu endometrium.

dᵒ

e Przeprowadzono badania nad leczeniem powtarzanym, przerywanym, wynoszącym doi 4 przerywanych cyklów leczenia.

eⁿ

eliminacjęz

Zaburzenie czynności nerek c

Nie przewiduje się znaczącego wpływu zaburzenia czynności nerek na z octanu uliprystalu.

s Ze względu na brak szczegółowych badań w tym zakresie, nie zaleca się stosowania octanu uliprystalu u u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, za wyjątkiem sytuapcji ścisłego monitorowania pacjenta (patrz punkt 4.2).

dᵒ

Uszkodzenie wątroby

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia i nnieᵃwydolności wątroby, niektóre wymagające przeszczepu wątroby (patrz punkt 4.3). a i Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie czynności wątroby. Leczenia nie należy inicjować, jeśli poziomy transaminaz (transaminazy alaneinⁿowej (ALT) lub transaminazy l asparaginianowej (AST)) przekraczają 2 x GGN (górna granica normy) (izolowane lub z bilirubiną > 2 o x GGN).

wrzeprowadzać

W trakcie leczenia przez dwa pierwsze cykle leczeznia należy raz w miesiącu przeprowadzić badanie czynności wątroby. W czasie kolejnych cykli należy p badania czynności wątroby przed pᵒ

rozpoczęciem każdego nowego cyklu leczenia i w przypadku, gdy jest to klinicznie wskazane.

Jeżeli podczas leczenia u pacjentki występuoją objawy przedmiotowe lub podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby (zmęczenie, asteniag, nudności, wymioty, ból prawego podżebrza, jadłowstręt, żółtaczka), należy przerwać leczenie, niezwłocznie zbadać pacjentkę i przeprowadzić badanie nᵉᵢₐ

czynności wątroby.

GGN, należy

U pacjentek, u których w trakcie leacżzen wartości aktywności transaminaz (ALT lub AST) przekroczą wartość 3 x w przerwać leczenie i ściśle monitorować stan ich zdrowia. Dodatkowo badania czynności wątroby należy wykonać 2–4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

z

Stosowanie innych produbktᵉów leczniczych

Jednoczesne podawanyie umiarkowanych (np. erytromycyna, sok grejpfrutowy, werapamil) lub silnych (np. ketokonazol, rytzonawir, nefadozon, itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna) inhibitorów c enzymu CYP3A4 z octanem uliprystalu nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

nⁱ

z Jednoczesneefc satwosiorewnazn, i neeowcitraanpuin ual,ip drłyusgtoatlruw zał seilnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dryzfiaubrauwtycnaa,,e karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fosfenytoina, fenobarbital, prymidon, ziele l stosowanie rytonawiru) nie jest zalecane (patrz punkt 4.ᵗ5).

uᵏ

Astma oskrzelowa

oᵈ

Nie zaleca się stosowania u kobiet z ciężką astmą oskrzelową niedostatecznie wyrównaną za pomocą Pʳdoustnie przyjmowanych glikokortykosteroidów.

Możliwość wpływu innych produktów leczniczych na działanie octanu uliprystalu:

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Octan uliprystalu ma strukturę steroidu i działa jako selektywny modulator receptora progesteronowego o przeważająco hamującym wpływie na receptor progesteronowy. Dlatego też hormonalne środki antykoncepcyjne i progestageny zwykle obniżają skuteczność octanu uliprystalu u wskutek kompetycyjnego oddziaływania na receptor progesteronu. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania produktów leczniczych zawierających progestagen (patrz punkty 4.4 i 4.6)o. ᵗ r (w Inhibitory enzymu CYP3A4

oᵇ Po podaniu umiarkowanego inhibitora enzymu CYP3A4 w postaci propionianu erytromycyny dawce 500 mg przyjmowanej dwa razy na dobę przez 9 dni) zdrowym ochotniczkom płci żeńskiej d wartość Cₘₐₓ oraz AUC octanu uliprystalu wzrosły odpowiednio 1,2 i 2,9-krotnie; wartość AᵒUC czynnego metabolitu octanu uliprystalu wzrosła 1,5-krotnie, natomiast wartość Cₘₐₓ jegoe czynnego metabolitu uległa obniżeniu (0,52-krotna zmiana). ⁱ eⁿ

z Po podaniu silnego inhibitora enzymu CYP3A4 w postaci ketokonazolu (w dawce 400 mg c przyjmowanej jeden raz na dobę przez 7 dni) zdrowym ochotnikom płci żeńskizej wartość Cₘₐₓ oraz AUC octanu uliprystalu wzrosły odpowiednio 2 i 5,9-krotnie; wartość AUC cszynnego metabolitu octanu uliprystalu wzrosła 2,4-krotnie, natomiast wartość Cₘₐₓ jego czynnego metabolitu uległa pᵘ

obniżeniu (0,53-krotna zmiana).

Nie ma konieczności dostosowywania dawki octanu uliprystalu u pacdjeᵒntów przyjmujących jednocześnie słabe inhibitory enzymu CYP3A4. Jednoczesne podawanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 z octanem uliprystalu nie jest zalencaᵃne (patrz punkt 4.4).

a₀

Induktory enzymu CYP3A4 i n Podanie silnego induktora enzymu CYP3A4, ryfampicyny, (30 mg dwa razy na dobę przez 9 dni) u eᵢ

zdrowych kobiet-ochotniczek spowodowało znaczn we i oębclneijżenie wartości Cₘₐₓ i AUC octanu uliprystalu i jego aktywnego metabolitu o 90% lub omni zemjszneienjisuzyło okres półtrwania octanu wnduktorami uliprystalu 2,2 razy, co odpowiada około 10-krotnemu z ekspozycji na octan uliprystalu.

z Jednoczesne stosowanie octanu uliprystalu z silnymi i enzymu CYP3A4 (np. ryfampicyna, o ryfabutyna, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fosfenytoina, fenobarbital, prymidon, ziele p dziurawca, efawirenz, newirapina, długotrwałe stosowanie rytonawiru) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

gᵒ

Produkty lecznicze wpływające na pHn trᵉeści żołądkowej

Podawanie octanu uliprystalu (tabletka 10 mg) z inhibitorem pompy protonowej, esomeprazolem (20 aż mg na dobę przez 6 dni) powodowało około 65% niższą wartość średnią C max, wydłużenie czasu tₘₐₓ w (z mediany 0,75 godziny do 1,0 godziny) i 13% wyższą średnią wartość AUC. Ten efekt powodowany przez produkty lecznicze zwizększające pH treści żołądkowej nie powinien mieć istotnie klinicznego znaczenia w przypadku codziennego podawania tabletek octanu uliprystalu.

bᵉ

Możliwość wpływu ocytanu uliprystalu na działanie innych produktów leczniczych :

z c Hormonalne środkii antykoncepcyjne

n Octan uliprystazlu może wpływać na działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (zawierających wyłącznie progestagen, wkładek antykoncepcyjnych uwalniających progestagen lub eᶜ

złożonychl doustnych tabletek antykoncepcyjnych), a także progestagenu podawanego z innych przyczynt. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania produktów leczniczych ży progestagen (patrz punkty 4.4 i 4.6). Produktów leczniczych zawierających progestagen uᵏ

nale przyjmować przez okres 12 dni od zaprzestania przyjmowania octanu uliprystalu. zⁿaⁱᵉwierających oᵈ

rSubstraty glikoproteiny P (P-gp)

P

Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że octan uliprystalu może w znaczących klinicznie stężeniach występować w ścianie przewodu pokarmowego jako inhibitor glikoproteiny P (P-gp) podczas absorpcji. Jednoczesne podawanie octanu uliprystalu z substratami P-gp nie zostało przebadane i nie można wykluczyć interakcji. Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vivo pokazują, że octan uliprystalu (podawany w postaci jednej tabletki 10 mg) 1,5 godziny przed podaniem substratu P-gp feksofenadyny (60 mg) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę feksofenadyny. Dlatego też zaleca się, by podawanie octanu uliprystalu i substratów P-gp (np. etaksylan dabigatranu, digoksyna, feksofenadyna) było rozdzielone w czasie o co najmniej 1,5 godziny.

oᵇ Octan uliprystalu prawdopodobnie wpływa niekorzystnie na działanie tabletek zawierających wyłącznie progestagen, wkładek antykoncepcyjnych uwalniających progestagen, czy dᵒ złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych, w związku z czym ich jednoczesne przyjmowanie e nie jest zalecane. Chociaż u większości kobiet przyjmujących dawkę terapeutyczną octanu uliprystalu i nie występuje owulacja, podczas jego przyjmowania zaleca się stosowanie niehormonnalnych metod e antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).

z c Ciąża z s Octan uliprystalu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania p ocᵘtanu uliprystalu u kobiet w okresie ciąży. o

Pomimo, że nie stwierdzono działania teratogennego, wyniki badań nda zwierzętach są niewystarczające, aby ocenić toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

nᵃ

Karmienie piersią

a uliprystalu

Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych doty Occztąiacnych zwierząt stwierdzono przenikanie y.

octanu uliprystalu do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). przenika do mleka eⁿ

ludzkiego. Wpływ na noworodki i (lub) dzieci nie był baᵤdan Nie można wykluczyć zagrożenia dla oˡ

noworodków i (lub) dzieci. Stosowanie octanu uliprystal jest przeciwwskazane podczas karmienia w piersią (patrz punkty 4.3 i 5.2).

z

Płodność pᵒ

U większości kobiet przyjmujących dawkę terapeutyczną octanu uliprystalu nie występuje owulacja, poziom płodności związany z przyjmowagniᵒem wielokrotnych dawek octanu uliprystalu nie został jednak zbadany.

nᵉᵢₐ

w Octan uliprystalu wywiera niewielk wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania z maszyn, gdyż po jego przyjęciu obserwowano zawroty głowy o łagodnym nasileniu.

bᵉ

y z Podsumowanie procfilu bezpieczeństwa

i Bezpieczeństwo stosowania octanu uliprystalu zostało poddane ocenie u 1 053 kobiet z mięśniakami n macicy leczonyzch octanem uliprystalu w dawce 5 mg lub 10 mg w ramach badań fazy III. Najczęściej c w badaniach klinicznych obserwowano brak miesiączki (79,2%), co jest uznawane za pożądany skutek e dla pacjenltek (patrz punkt 4.4).

t działaniem niepożądanym były uderzenia gorąca. W przeważającej większości działania k miały nasilenie łagodne i umiarkowane (95,0%), nie powodowały konieczności Najcuzęstszym przyjmowania produktu leczniczego (98,0%) i ustępowały samoistnie.

nzaiepprzoeżsątdaanniae

Sopᵈośród 1053 kobiet bezpieczeństwo powtórzonych, przerywanych cykli leczenia (każdego ograniczonego do 3 miesięcy) zostało ocenione u 551 kobiet z mięśniakami macicy leczonych z

Pʳ

użyciem 5 lub 10 mg octanu uliprystalu w ramach dwóch badań III fazy (obejmujących 446 kobiet poddanych czterem przerywanym cyklom leczenia, przy czym 53 kobiety poddano ośmiu przerywanym cyklom leczenia) i wykazało podobny profil do tego obserwowanego podczas pojedynczego cyklu leczenia.

Lista reakcji niepożądanych w postaci tabeli

Na podstawie danych zbiorczych, pochodzących z czterech badań III fazy prowadzonych u pacjentek z mięśniakami macicy leczonych przez 3 miesiące, odnotowano następujące działania niepożądane. Poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z częstością i klasyfikacją układów i narządów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione u zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określana jako bardzo częstooᵗ (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do

ʳ <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych oᵇ danych).

Klasyfikacja układów i narządów	dᵒ Działania niepożądane podczas 1 cyklu leczenia
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko e i n e	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwość na lek*	z c z
Zaburzenia psychiczne			niepokój zaburzenia uˢ emocjonalne
Zaburzenia układu nerwowego		bóle głowy*	oᵖ zawroty głowy d pochodzenia ośrodkowego nᵃ
Zaburzenia ucha i błędnika		zawroty głowy pochodzenia błędnikowego	a i eⁿ
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		w z o p	oˡ	krwawienia z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit		bóle brzucha o nudności ᵍ nᵉ	suchość w ustach zaparcia	niestrawność wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	ż a w				Niewydolność wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej z	z e b y	trądzik	łysienie** sucha skóra nadmierne pocenie się		Obrzęk naczynio ruchowy
Zaburzenia c i mięśniowo-n szkieletowe i tkznkia c łącznej e		bóle mięśniowo-szkieletowy	bóle pleców
Zaburzenia nerek il dróg moczowych kᵗ			nietrzymanie moczu
układu Zazbuᵘzeznigo i piersiro dor c e ar d o r	brak miesiączki wzrost grubości endometrium *	uderzenia gorąca* bóle w obrębie miednicy torbiel jajnika* tkliwość/ból piersi	krwawienia z macicy* krwawienia międzymiesiączkow e wydzielina z dróg rodnych dyskomfort piersi	pęknięcie torbieli jajnika* obrzęk piersi
Zaburzenia ogólne i		zmęczenie	opuchlizna

P

stany w miejscu podania		osłabienie
Badania diagnostyczne	zwiększenie masy ciała	wzrost stężenia cholesterolu we krwi wzrost stężenia triglicerydów we krwi	oᵇ	u oᵗ ʳ

• patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”

** Dosłowne pojęcie umiarkowanej utraty włosów zostało przypisane do określenia „łysienie” dᵒ e W przypadku porównywania powtarzanych cyklów leczenia ogólna częstotliwość działiań n niepożądanych była mniejsza w kolejnym cyklu leczenia niż podczas pierwszego, a każde działanie przypadkuejednego niepożądane występowało rzadziej lub z taką samą częstotliwością (oprócz niestrawności, która z została sklasyfikowana jako „niezbyt często” podczas 3 cyklu leczenia w c z pacjenta).

uˢ

Opis wybranych działań niepożądanych

oᵖ

d Niewydolność wątroby

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby. W nielicznych nᵃ

przypadkach konieczne było przeszczepienie wątroby. Częstość występowania niewydolności wątroby i czynniki ryzyka nie są znane. a i

Wzrost grubości endometrium eⁿ lub

U 10–15% pacjentek leczonych octanem uliprystalu zaooˡbserwowano wzrost grubości endometrium (>16 mm na podstawie badania ultrasonograficznegwo metodą rezonansu magnetycznego pod koniec leczenia) do czasu zakończenia pierwszegoz, 3-miesięcznego cyklu leczenia. Podczas kolejnych cyklów leczenia wzrost grubości endometrium boył rzadziej obserwowany (4,9% i 3,5% u pacjentek p pod koniec odpowiednio drugiego i czwartego cyklu leczenia). Wzrost grubości endometrium jest odwracalny, a miesiączka powraca po zaprzeystaniu leczenia.

gᵒ

Dodatkowo obserwuje się odwracalne zmian w endometrium określane jako „Zmiany endometrium nᵉ

związane z modulatorem receptora prₛogesteronowego” (ang. „Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes”a, PżAEC) i nie są to zmiany związane z przerostem endometrium. Jeśli wycinki macicy pobrane pwodżcyza zabiegu histerektomii lub biopsji endometrium są przesyłane do badania histopatologicznego,z nale poinformować patologa o przyjmowaniu przez pacjentkę octanu uliprystalu (patrz punkt 4.4 i 5.1).

bᵉ

Uderzenia gorą ucdaerzeyń gorąca

Występowanie z zgłaszało 8,1% pacjentek, dane te różniły się jednak między sobą w c poszczególnych badaniach. W kontrolowanym badaniu porównawczym wskaźniki te wynosiły 24% nⁱ

(10,5% dla umiarkowanych lub ciężkich) w przypadku octanu uliprystalu i 60,4% (39,6% dla z umiarkowanycch i ciężkich) w przypadku pacjentek leczonych leuproreliną. W kontrolowanym badaniu z zeastosowaniem placebo wskaźnik występowania uderzeń gorąca wynosił 1,0% dla octanu l uliprystalu i 0% dla placebo.

t pierwszego, 3-miesięcznego cyklu leczenia w ramach dwóch długoterminowych badań octaunuᵏ fazy III częstotliwość występowania wyniosła odpowiednio 5,3% i 5,8%w przypadku kPloidnicczzansych uliprystalu.

oᵈ

r P Nadwrażliwość na lek

Objawy nadwrażliwości na lek, takie jak uogólniony obrzęk, świąd, wysypka, opuchlizna twarzy lub pokrzywka, zgłosiło 0,4% pacjentów podczas badań klinicznych fazy III.

Ból głowy

U 5,8% pacjentek odnotowano występowanie łagodnych lub umiarkowanie silnych bólów głowy.

Torbiel jajnika

Obecność funkcjonalnych torbieli jajników obserwowano w trakcie i po zakończeniu leczenia u 1,0% u pacjentek i w większości przypadków ustępowały one samoistnie w ciągu kilku tygodni.

t o r Krwawienia z macicy

b U pacjentek, u których występują obfite krwawienia miesiączkowe z powodu mięśniaków macicy, o występuje ryzyko nadmiernego krwawienia, które może wymagać interwencji chirurgicznej. Odnotowano kilka takich przypadków podczas leczenia za pomocą octanu uliprystalu lub w ciągu 2– dᵒ 3 miesięcy po zakończeniu przyjmowania octanu uliprystalu.

e i Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

ryezⁿyka Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań z niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści dco stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego pzowinny zgłaszać s wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

pᵘ

Doświadczenia dotyczące przedawkowania octanu uliprystalu sąn oᵃgraniczone.

Pojedyncze dawki do 200 mg i dawki dobowe w ilości 50 mg podawane przez 10 kolejnych dni były a stosowane u ograniczonej liczby osób i nie zgłaszano ciężkich ani poważnych działań niepożądanych.

ⁱ

eⁿ

ˡ

5.1 Farmakodynamika

wᵒ

pᵒ

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, modulatory receptora progesteronowego. Kod ATC: G03XB02.

gᵒ

ᵢₑ

Octan uliprystalu jest doustnym, syntentyᵉcznym, selektywnym modulatorem receptora ż progesteronowego, wykazującym działan tkankowo swoiste i częściowo antagonistyczne dla progesteronu.

wᵃ

z Mechanizm działania

Octan uliprystalu wywiera wpływ na endometrium.

bᵉbezpośredni

y Octan uliprystalu wywiera bezpośrednie działanie na mięśniaki, powodując redukcję ich wielkości na z drodze hamowaniac proliferacji komórek i indukcji apoptozy.

nⁱ

Działanie farmzakodynamiczne

c Endometrium

e W przypadlku rozpoczęcia leczenia podczas cyklu miesiączkowego przy dawce dobowej wynoszącej 5 mg u większości pacjentek (w tym pacjentki z mięśniakiem) pierwsza miesiączka będzie kᵗ

aż do jej zakończenia, jednak kolejna pojawi się dopiero po zaprzestaniu leczenia. Po wystuępowała zakończeniu leczenia za pomocą octanu uliprystalu cykle menstruacyjne powinny powrócić w ciągu 4 toygᵈodni.

Pʳ

Bezpośrednie działanie na endometrium skutkuje wystąpieniem swoistych tkankowo zmian histologicznych zwanych „Zmiany endometrium związane z modulatorem receptora progesteronowego” (ang. „Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes”,

PAEC). Obraz histologiczny charakteryzuje się zwykle obecnością nieaktywnych i słabo proliferujących komórek nabłonka związanych z asymetrią rozrostu zrębu i nabłonka, wywołującą istotne, torbielowate rozszerzenie gruczołów z towarzyszącym wpływem estrogenu (mitotyczny) i progestyny (wydzielnicze) na komórki nabłonka. Podobny schemat odnotowano u około 60% pacjentek leczonych za pomocą octanu uliprystalu przez okres 3 miesięcy. Zmiany te ustępują po zaprzestaniu leczenia. Nie należy mylić ich z przerostem endometrium.

u U około 5% pacjentek w wieku rozrodczym, u których występowały obfite miesiączki, nastąpił wzroostᵗ ₗᵤ grubości endometrium powyżej 16 mm. U około 10–15% pacjentek leczonych za pomocą octanu bʳ uliprystalu endometrium może ulec pogrubieniu (>16 mm) podczas pierwszego, 3-miesięcznego cyk o leczenia. W przypadku powtarzanych cykli leczenia wzrost grubości endometrium był rzadziej obserwowany (u 4,9% pacjentek po drugim cyklu leczenia i 3,5% pacjentek po czwartym cyklu dᵒ

leczenia). Po zakończeniu leczenia pogrubienie to ustępuje, a miesiączka powraca. Jeśli pogrubienie e endometrium utrzymuje się po ponownym wystąpieniu miesiączki pomiędzy cyklami leiczenia lub przez okres powyżej 3 miesięcy od zakończenia cyklu leczenia, może zajść konieczność zbadania eⁿ

przyczyny w ramach standardowego postępowania klinicznego w celu wykluczenia innych chorób z podstawowych. c z s Przysadka mózgowa

u Dawka dobowa octanu uliprystalu wynosząca 5 mg powoduje u większości pacjentek zahamowanie owulacji, co warunkuje utrzymanie poziomu progesteronu o wartości ookoᵖło 0,3 ng/ml.

d Dawka dobowa octanu uliprystalu o wartości 5 mg u większości pacjentek powoduje częściowy spadek stężenia FSH, jednak stężenie estradiolu w surowicy zostnajᵃe utrzymane w ramach środkowego okresu fazy pęcherzykowej cyklu i jest ono bliskie stężeniu waystępującemu u pacjentek i otrzymujących placebo.

TSH, ACTH

eⁿ

Octan uliprystalu nie wpływa na stężenia hormonów i prolaktyny.

oˡ

w Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowanzia

Stosowanie przedoperacyjne:

pᵒ

Skuteczność stałej dawki octanu uliprystalu wynoszącej 5 mg i 10 mg przyjmowanej raz na dobę poddano ocenie w dwóch randomizowanycoh, 13-tygodniowych badaniach fazy III metodą podwójnie ślepej próby, do których włączono pacjengtki, u których występowały bardzo obfite miesiączki związane z mięśniakami macicy. Badanie 1 było badaniem podwójnie ślepej próby kontrolowanej nᵉ

placebo. Wymogiem stawianym pacjentkom włączanym do badania była towarzysząca niedokrwistość (Hb <10,2 g/dl), natomiast wszystakiże pacjentki otrzymywały doustnie żelazo w dawce 80 mg Fe++ poza badanym produktem lecznwiczym. Badanie 2 obejmowało podawanie czynnej substancji porównującej, leuproreliny w dawce 3,75 mg przyjmowanej raz na miesiąc przez iniekcje z domięśniowe. W bada onciuen 2y zastosowano metodę podwójnie pozorowanej próby w celu utrzymania idei ślepej próby. W przybpaᵉdku obu badań utratę krwi miesiączkowej oszacowano za pomocą obrazowego wykresu y krwawienia (ang. Pictorial Bleeding Assessment Chart, PBAC). Wartość PBAC >100 w ciąguz pierwszych 8 dni miesiączki jest uznawana za nadmierną utratę krwi c miesiączkowej. i n z W badaniu 1c obserwowano statystycznie znaczącą różnicę w redukcji utraty krwi miesiączkowej na korzyść pacejeznytbeskzlyemczonych octanem uliprystalu w porównaniu z placebo (patrz tabela 1 poniżej), co l skutkowało s i bardziej skutecznym leczeniem niedokrwistości w porównaniu z przyjmkoᵗwaniem samego żelaza. U pacjentek leczonych octanem uliprystalu następowała także więkusza redukcja wielkości mięśniaka (na podstawie badania metodą rezonansu magnetycznego).

W

oᵈ

badaniu 2 redukcja utraty krwi miesiączkowej u pacjentek leczonych octanem uliprystalu była Pʳporównywalna z wynikami leczenia agonistą hormonu uwalniającego gonadotropinę (leuprorelina). U większości pacjentek leczonych octanem uliprystalu krwawienie ustało w ciągu pierwszego tygodnia leczenia (brak miesiączki).

Wielkość trzech największych mięśniaków poddano ocenie za pomocą ultrasonografii pod koniec leczenia (tydzień 13), a w ciągu kolejnych 25 tygodni bez leczenia u pacjentek, które nie zostały poddane zabiegowi histerektomii lub miomektomii. Redukcja wielkości mięśniaka generalnie została utrzymana w opisywanym okresie kontrolnym u pacjentek pierwotnie leczonych octanem uliprystalu, natomiast u pacjentek leczonych leuproreliną wystąpiło kilka przypadków ponownego rozrostu.

Tabela 1: Wyniki oceny pierwszorzędowej i drugorzędowej skuteczności leku w fazie III przeprowadzonych badań u

Parametr	Badanie 1			Badanie 2 oᵗ ʳ
	Placebo N=48	Octan uliprystalu 5 mg/dobę N=95	Octan uliprystalu 10 mg/dobę N=94	Leuprorelina 3,75 mg/ miesiąc N=93	Octan uliprystalu 5 mg/dobę N=93	Octan oᵇ uliprystalu 10 mg/dobę dᵒ N=95
Krwawienie miesiączkowe Średnia wartość PBAC przed leczeniem Średnia zmiana w tygodniu 13	376 -59	386 -329	330 -326	297 ᵘ ᵖ ⁻²⁷⁴ᵒd	eⁱeⁿzc 286zs-268	271 -268
Pacjentki z brakiem miesiączki w tygodniu 13	3 (6,3%)	69 (73,4%)¹	76 (81,7%)²	₇₄ nᵃ80,4%) ( a	70 (75,3%)	85 (89,5%)
Pacjentki, u których krwawienia miesiączkowe zostały unormowane (PBAC <75) w tygodniu 13	9 (18,8%)	86 (91,5%)¹ o	ⁱ eⁿ oˡ w 86 (92,5%)¹ ᶻ pᵒ	82 (89,1%)	84 (90,3%)	93 (97,9%)
Średnia zmiana w objętości mięśniaka od stanu przed leczeniem do tygodnia 13ᵃ	+3,0%	ᵍ nᵉ ż -21,2%³ wᵃ	-12,3%⁴	-53,5%	-35,6%	-42,1%

ᵃ W badaniu 1 zmiana całkowitej obᶻjętości mięśniaka względem stanu przed rozpoczęciem leczenia została zbadana metodą rezonansu magnetycznego. W b baᵉdaniu 2 zmiana objętości trzech największych mięśniaków została zbadana za pomocą ultrasonografii. Pogrubione wartości znajdujące się w komórkach zaznaczonych na szaro wskazują znaczną różnicę w y porównaniu z octanem uliprystalu a grupą kontrolną. Wszystkie wyniki były korzystne dla octanu uliprystalu.

z Wartości P: 1 = <0,001,c 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.

nⁱ

Stosowanie powtarzane, przerywane:

z Skuteczność powtarzanego leczenia przy użyciu stałych dawek octanu uliprystalu w dawce 5 mg lub eᶜ

10 mg podawanej raz na dobę była sprawdzana w dwóch badaniach III fazy, oceniających do 4 l przerywanych, 3-miesięcznych cyklów leczenia u pacjentek z obfitym krwawieniem miesiączkowym ᵗ z występowaniem mięśniaków macicy. Badanie 3 było badaniem otwartym oceniającym

ᵏ octanu uliprystalu w dawce 10 mg, w ramach którego po każdym 3-miesięcznym cyklu zdwziiaąᵘłzaannieym leczenia następował 10-dniowy okres leczenia metodą podwójnej ślepej próby z progestyną jako oᵈ

placebo. Badanie 4 było badaniem klinicznym, randomizowanym o podwójnie zaślepionej próbie

Pʳ

oceniającym działanie octanu uliprystalu w dawce 5 mg lub 10 mg.

Badanie 3 i 4 wykazały skuteczność kontrolowania objawów mięśniaka macicy (np. krwawienia macicznego) oraz zmniejszenie wielkości mięśniaka odpowiednio po 2 i 4 cyklu.

W badaniu 3 skuteczność została wykazana po upływie > 18 miesięcy powtarzanego, przerywanego leczenia (4 cykle po 10 mg raz na dobę), u 89,7% pacjentek doszło do zaniku miesiączki pod koniec 4 cyklu leczenia.

W badaniu 4 u 61,9% i 72,7% pacjentek doszło do zaniku miesiączki pod koniec 1 i 2 połączonego u cyklu leczenia (dawka odpowiednio 5 mg i 10 mg, p=0,032); u 48,7% i 60,5% pacjentek doszło do zaniku miesiączki pod koniec wszystkich czterech połączonych cykli leczenia (dawka odpowiednio 5oᵗ mg i 10 mg, p=0,027). Pod koniec 4 cyklu leczenia odpowiednio dla dawki 5 mg i 10 mg u 158

ʳ (69,6%) pacjentek i 164 (74,5%) pacjentek stwierdzono zanik miesiączki (p=0,290).

oᵇ

Tabela 2: Wyniki oceny pierwszorzędowej i drugorzędowej skuteczności leku w fazie III badań dᵒ długoterminowych e i

Parametr	Cykl 2 po zakończeniu leczenia (podwójne leczenie 3-miesięczne)			Cykl 4 po zakończeniu leczenian e (czterokrotne leczenie 3-miesięczne) z
	Badanie 3ᵃ	Badanie 4		Badanie 3	c Badanie 4
Pacjentki rozpoczynające 2 lub 4 cykl leczenia	10 mg/ dobę N=132	5 mg/ dobę N=213	10 mg/ dobę N=207	10 mg/ dobę N=107 o	5 obg/zm ę s d pᵘ N=178	10 mg/ dobę N=176
Pacjentki z brakiem miesiączkiᵇ, ᶜ,	N=131	N=205	N=197	d N=107	N=227	N=220
	116 (88,5%)	152 (74,1%)	162 (82,2%)	96 nᵃ (89,7%)	158 (69,6%)	164 (74,5%)
Pacjentki, u których krwawienia miesiączkowe zostały unormowaneᵇ, c, d	ND.	N=199	N=191	a i ND. n	N=202	N=192
		175 (87,9%)	168e(88,0%)lowzpᵒ		148 (73,3%)	144 (75,0%)
Średnia zmiana w objętości mięśniaka od stanu przed leczeniem	-63,2%	-54,1% gᵒ nᵉ ż a	-58,0%	-72,1%	-71,8%	-72,7%

ᵃ Ocena 2 cyklu leczenia odpowiada 2 cyklowi leczenia plus jednemu krwawieniu miesięcznemu.

w ᵇ Pacjentki o brakujących danych zostały wykluczone z analizy.

ᶜ N i % obejmuje pacjentki w zoysctoafłyanze

ᵈ Unormowane krwawienia zdefiniowane jako brak przypadków obfitego krwawienia oraz maksymalnie 8 dni bᵉ

krwawienia (nie włączając dni plamienia) podczas ostatnich 2 miesięcy cyklu leczenia.

wszystkichyadań

zᵢₑ

W ramach c b III fazy, włączając powtarzane, przerywane cykle leczenia i zaobserwowano łączn 7 przypadków hiperplazji na 789 pacjentek z odpowiednią biopsją (0,89%).

n Znaczna większzość spontanicznie powróciła do normalnej grubości endometrium po powrocie miesiączki pocdczas okresu przerwy w leczeniu. Występowanie hiperplazji nie zwiększyło się w e przypadkul powtarzanych cyklów leczenia, także po uwzględnieniu danych dotyczących 340 kobiet, które otrtzymały do 4 cyklów leczenia octanem uliprystalu w dawce 5 lub 10 mg, i ograniczonych dotyczących 43 kobiet, które otrzymały do 8 cyklów leczenia octanem uliprystalu w dawce 10 u ᵏ częstotliwość jest zgodna z grupą kontrolną i powszechnym występowaniem ᵈmᵃgⁿ.ʸOᶜʰbserwowana zogᵈłoszonym w literaturze w przypadku symptomatycznych kobiet w wieku przed menopauzą dla tej grupy wiekowej (średnia 40 lat).

Pʳ

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Esmya we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mięśniaków gładkich macicy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

u Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 lub 10 mg, octan uliprystalu zostaje szybko wchłonięty t przy Cₘₐₓ 23,5 ± 14,2 ng/ml i 50,0 ± 34,4 ng/ml, co zachodzi po około 1 godzinie od połknięcia i przyo r wartościach AUC0-∞ wynoszących odpowiednio 61,3 ± 31,7 ng.h/ml i 134,0 ± 83,8 ng.h/ml. Octan b uliprystalu szybko ulega przekształceniu do farmakologicznie czynnego metabolitu, którego Cₘₐₓ o wynosi odpowiednio 9,0 ± 4,4 ng/ml i 20,6 ± 10,9 ng/ml, i występuje po około 1 godzinie od o połknięcia i przy wartościach AUC0-∞ wynoszących odpowiednio 26,0 ± 12,0 ng.h/ml i 63,6 d± 30,1 ng.h/ml.

e Przyjęcie octanu uliprystalu (tabletka 30 mg) z wysokotłuszczowym śniadaniem doprowadziło do i około 45% obniżenia średniej wartości Cₘₐₓ, wydłużenia czasu tₘₐₓ (mediany wynosząncej 0,75 godz.

e do 3 godz.) i do 25% podwyższenia średniej wartości AUC0-∞ w porównaniu z podaniem na czczo.

z Podobne wyniki uzyskano dla aktywnego mono-N-demetylowanego metabolitu.c Oczekuje się, że w przypadku codziennego podawania tabletek octanu uliprystalu taki efekt kinetyzcᶻⁿʸ związany z przyjmowanym pokarmem pozostanie bez znaczenia klinicznego.

uˢ

Dystrybucja oᵖ

Octan uliprystalu w wysokim stopniu wiąże się (>98%) z białkami osdocza, takimi jak albuminy, alfa-1 kwaśne glikoproteiny i lipoproteiny o dużej i małej gęstości.

nᵃ

Octan uliprystalu i jego aktywny mono-N-demetylowany metabolit są wydzielane do mleka przy a średnim stosunku AUCt mleka/osocza wynoszącym 0,74 ± 0i,32 dla octanu uliprystalu.

eⁿ

Metabolizm / Eliminacja

oˡ

Octan uliprystalu łatwo ulega przekształceniu do postaci mono-N-demetylowanej, a następnie do diwP₄₅₀

N-demetylowanego metabolitu. Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że z reakcji tej pośredniczy głównie izoforma cytochromu 3A4 (CYP3A4). Główną drogą wydalania jest kał, a mniej niż 10% leku jest wydalane z p mᵒₒoₛcᵢzem. Okres półtrwania octanu uliprystalu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 5 lub 10 mg wyn około 38 godz., ze średnim klirensem po podaniu doustnym (CL/F) wynoszącym około 100g l/ᵒgodz.

ch

nᵉ

Wyniki badań prowadzonych w warunka in vitro wskazują, że octan uliprystalu ani jego czynny ż metabolit nie hamują cytochromókwlaireCnYsP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 ani nie indukują cytochromu CYP1A2 w stężeniwach klinicznie istotnych. Z tego względu podawanie octanu uliprystalu prawdopodobnie nie wpływa na produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy.

z e Wyniki badań prowadzonbych w warunkach in vitro wskazują, że octan uliprystalu i jego czynne metabolity nie są substratami P-gp (ABCB1).

y z c Specjalne grupy pacjentów

i Nie przepr noewraedkznono badań farmakokinetycznych octanu uliprystalu z udziałem kobiet z zaburzeniami z czynności lub wątroby. Ze względu na metabolizm z udziałem CYP, można się spodziewać, że c niewydolnoeść wątroby wpłynie na eliminację octanu uliprystalu powodując zwiększoną ekspozycję.

l Stosowanie produktu leczniczego Esmya jest przeciwwskazane u pacjentek z zaburzeniami czynności t (patrz punkty 4.3 i 4.4).

k wątruoby

5.3 ₑ Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

oᵈ

PʳDan niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie przedstawiają szczególnego ryzyka dla ludzi.

Większość wyników badań toksyczności miała związek z działaniem leku na receptory progesteronowe (i w większych stężeniach na receptory glikokortykoidowe) o aktywności antyprogesteronowej obserwowanej podczas narażenia na dawki zbliżone do dawek terapeutycznych.

W 39-tygodniowym badaniu u makaków jawajskich (ang. cynomolgus monkey) odnotowano zmiany histologiczne przypominające PAEC przy małych dawkach leku.

Z powodu mechanizmu działania, octan uliprystalu ma wpływ na śmiertelność zarodków u szczurów, u t królików (w powtarzanych dawkach większych niż 1 mg/kg), świnek morskich i małp. o Bezpieczeństwo dla zarodków ludzkich jest nieznane. Podczas stosowania dawek wystarczająco r małych, aby utrzymać ciążę u zwierząt, nie obserwowano działania teratogennego.

oᵇ

na

Badania płodności przeprowadzone u szczurów z zastosowaniem dawek umożliwiających uzyskanie dᵒ ekspozycji porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi nie dostarczyły żadnych dowodów e zaburzenia płodności związane z podawaniem octanu uliprystalu u zwierząt leczonych lub ich i potomstwa. n e z Badania dotyczące działania rakotwórczego (u szczurów i myszy) wykazały, że c octan uliprystalu nie ma działania rakotwórczego. z uˢ

6.1 Substancje pomocnicze

dᵒ

nᵃ

Celuloza mikrokrystaliczna

a Mannitol i

Kroskarmeloza sodowa

eⁿ Talk l

Magnezu stearynian

wᵒ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

pᵒ

Nie dotyczy.

o

6.3 Okres ważności

nᵉ

3 lata.

aż

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

bᵉ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

z c ᵣₐ

Blister Aluminium/PVC/PE/PVDC lub Aluminium/PVC/PVDC.

nⁱ

Opakowanie zazwie 28, 30 i 84 tabletki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

eᶜ

l

kᵗ

u Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

6.6 oᵈ

Bez specjalnych wymagań.

Pʳ

7. Podmiot odpowiedzialny

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapest

Węgry

u oᵗ r

oᵇ 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

dᵒ EU/1/12/750/001

EU/1/12/750/002 e EU/1/12/750/003 nⁱ EU/1/12/750/004 e z EU/1/12/750/005

c z

uˢ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

oᵖ

d Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 luty 2012 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 listopada 2016 nᵃ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

((DD/MM/RRRR)) oˡ w Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczzym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ