Ulipristal

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, doraźne środki antykoncepcyjne; kod ATC: G03AD02. Doustny, syntetyczny, selektywny modulator receptora progesteronowego o wysokim powinowactwie wiązania do tego receptora u ludzi. W antykoncepcji doraźnej mechanizm polega na hamowaniu lub opóźnianiu owulacji poprzez wstrzymanie wyrzutu hormonu luteinizującego (LH). Zażyty nawet bezpośrednio przed spodziewaną owulacją, gdy poziom LH już zaczyna wzrastać, opóźnia pękanie pęcherzyków o co najmniej 5 dni w 78,6% przypadków. Powinowactwo receptorowe: wysokie powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego, z antagonizmem wobec glikokortykosteroidów obserwowanym in vivo u zwierząt; jednak u ludzi po wielokrotnym podaniu dawki 10 mg na dobę takiego wpływu nie stwierdzono. Minimalne powinowactwo do receptora androgenowego; brak powinowactwa do receptora estrogenowego i mineralokortykosteroidowego u ludzi.

Antykoncepcja awaryjna – w ciągu 120 godzin (5 dni) od stosunku płciowego bez zabezpieczenia lub w razie zawodności zastosowanej metody antykoncepcyjnej.

Antykoncepcja doraźna: 1 tabletka doustnie jak najszybciej, nie później niż 120 godzin (5 dni) po stosunku płciowym bez zabezpieczenia lub w przypadku, gdy zastosowana metoda antykoncepcji zawiodła. Przyjęcie możliwe w dowolnym dniu cyklu miesiączkowego. Przy wymiotach w ciągu 3 godzin po przyjęciu – konieczna kolejna tabletka. Sposób podania: doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności wątroby: z powodu braku badań nie można ustalić alternatywnych zaleceń dawkowania; w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby stosowanie niezalecane. Dzieci i młodzież: nie stosuje się w celu nagłej antykoncepcji u dzieci przed okresem dojrzewania. Odpowiedni dla kobiet w wieku rozrodczym, w tym osób młodocianych – bez różnic w bezpieczeństwie i skuteczności względem dorosłych w wieku co najmniej 18 lat. Uwaga: w razie opóźnienia miesiączki lub objawów ciąży przed przyjęciem należy wykluczyć ciążę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - w ciąży oraz u kobiet podejrzewających u siebie ciążę lub świadomych bycia w ciąży Ostrożnie: - u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy - u kobiet z ciężką astmą leczoną doustnym glikokortykosteroidem - jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko interakcji: barbiturany (w tym prymidon i fenobarbital), fenytoina, fosfenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, ziele dziurawca, ryfampicyna, ryfabutyna, gryzeofulwina, efawirenz, newirapina i długotrwałe stosowanie rytonawiru - jednoczesne stosowanie z doraźnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi lewonorgestrel nie jest zalecane - możliwość ciąży pozamacicznej, której nie wyklucza krwawienie maciczne - zmniejszenie skuteczności w przypadku zwiększenia masy ciała lub wskaźnika masy ciała (BMI) – wg ograniczonych i niejednoznacznych danych - brak skuteczności po dokonanej owulacji, gdyż octan uliprystalu hamuje lub opóźnia owulację - możliwe osłabienie działania jednoczesnej stałej antykoncepcji hormonalnej

Metabolizm i wpływ innych leków: octan uliprystalu jest metabolizowany przez CYP3A4. Induktory CYP3A4: jednoczesne podanie z silnym induktorem CYP3A4 (ryfampicyna) wyraźnie zmniejsza wartości Cmax i AUC dla octanu uliprystalu o 90% i więcej oraz zmniejsza okres półtrwania octanu uliprystalu 2,2-krotnie, co odpowiada nawet około 10-krotnemu zmniejszeniu ekspozycji na octan uliprystalu. Współstosowanie z induktorami CYP3A4 – barbiturany (w tym prymidon i fenobarbital), fenytoina, fosfenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, leki ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum), ryfampicyna, ryfabutyna, gryzeofulwina, efawirenz i newirapina – może skutkować zmniejszeniem stężenia octanu uliprystalu w osoczu, czego skutkiem może być zmniejszenie skuteczności. U kobiet, które w czasie ostatnich 4 tygodni stosowały leki indukujące enzymy, nie zaleca się stosowania; w takich przypadkach należy rozważyć niehormonalną antykoncepcję awaryjną (wkładkę wewnątrzmaciczną zawierającą miedź). Warto pamiętać, że indukcja enzymu ustępuje powoli i wpływ na stężenie octanu uliprystalu w osoczu może wystąpić nawet wtedy, gdy kobieta przestała przyjmować lek indukujący układ enzymatyczny w ciągu ostatnich 4 tygodni. Inhibitory CYP3A4: podanie z silnym i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 zwiększało wartości Cmax i AUC octanu uliprystalu odpowiednio 2- i 5,9-krotnie. Jednak jest mało prawdopodobne, aby wpływ inhibitorów CYP3A4 miał jakiekolwiek konsekwencje kliniczne. Rytonawir, będący inhibitorem CYP3A4, może także powodować pobudzenie aktywności tego enzymu podczas długotrwałego stosowania, co może skutkować zmniejszeniem stężenia octanu uliprystalu w osoczu. Z tego względu jego jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki wpływające na pH żołądka: łączne podanie z inhibitorem pompy protonowej (esomeprazol) powodowało zmniejszenie Cmax o około 65%, wydłużenie czasu Tmax (wzrost z mediany 0,75 godziny do 1,0 godziny) oraz zwiększenie średniej wartości AUC o 13%. Nie jest znane kliniczne znaczenie tej interakcji w przypadku podania pojedynczej dawki jako doraźnego środka antykoncepcyjnego. Wpływ na inne leki – środki hormonalne: ze względu na wysokie powinowactwo do receptora progesteronowego może zakłócać działanie produktów zawierających progestagen – może nastąpić osłabienie działania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych złożonych, a także zawierających wyłącznie progestagen; nie zaleca się jednoczesnego stosowania z doraźnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi lewonorgestrel. Wpływ na enzymy i transportery: w stężeniach istotnych klinicznie octan uliprystalu i jego czynny metabolit nieznacznie hamują enzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Pobudzenie aktywności CYP1A2 i CYP3A4 po podaniu pojedynczej dawki jest mało prawdopodobne, dlatego podawanie prawdopodobnie nie wpływa na klirens produktów metabolizowanych przez te enzymy. Dane in vitro wskazują, że octan uliprystalu może być inhibitorem P-glikoproteiny (P-gp) w stężeniach istotnych klinicznie. Wyniki badań in vivo z feksofenadyną jako substratem P-gp były nierozstrzygające; jest mało prawdopodobne, aby działanie substratów P-gp miało jakiekolwiek konsekwencje kliniczne.

Najczęstsze: bóle głowy, mdłości, bóle brzucha i bolesne miesiączkowanie. Często: ból głowy; zawroty głowy; nudności; ból brzucha; uczucie dyskomfortu w brzuchu; wymioty – objaw, który może być związany z niezdiagnozowaną ciążą (lub związany z powikłaniami) (nudności, ból brzucha, wymioty); bóle mięśniowe, ból pleców; zaburzenia nastroju; zmęczenie; ból w obrębie miednicy; tkliwość piersi. W zakresie miesiączkowania bolesne miesiączki, natomiast w jednej z postaci opisano brak miesiączki. Niezbyt często: grypa; zaburzenia apetytu; zaburzenia emocjonalne, niepokój, bezsenność, nadmierna ruchliwość, zmiany libido; senność, migrena; zaburzenia wzrokowe; biegunka, suchość w ustach, niestrawność, wzdęcia; trądzik, zmiany skórne, świąd; nasilone krwawienie miesiączkowe, upławy, zaburzenia miesiączkowania, krwawienie międzymiesiączkowe, zapalenie pochwy, uderzenia gorąca, zespół napięcia przedmiesiączkowego; dreszcze, złe samopoczucie, gorączka. Rzadko: reakcje nadwrażliwości w tym wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy; dezorientacja; drżenie, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, omdlenia; nietypowe uczucie w oku, przekrwienie oczu, światłowstręt; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; suchość w gardle; świąd narządów płciowych, dyspareunia, pęknięcie torbieli jajnika, bóle pochwy i sromu, skąpa i krótkotrwała miesiączka – ta ostatnia również objaw, który może być związany z niezdiagnozowaną ciążą (lub związany z powikłaniami); pragnienie. Zaburzenia krwawień: u większości kobiet (74,6%) następne krwawienie miesiączkowe wystąpiło w przewidywanym czasie lub w ciągu ±7 dni, u 6,8% kobiet - o ponad 7 dni wcześniej niż przewidywane, a u 18,5% kobiet krwawienie to opóźniło się o ponad 7 dni. U 4% kobiet opóźnienie było większe niż 20 dni. Krwawienia międzymiesiączkowe zgłosiła mniejszość (8,7%) kobiet, trwające średnio 2,4 dnia. W większości przypadków (88,2%) krwawienia te były określane jako skąpe. Tylko 0,4% zgłosiło obfite krwawienie międzymiesiączkowe. Profil bezpieczeństwa niezależny od wieku i liczby ekspozycji: u kobiet w wieku poniżej 18 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u osób dorosłych, a u kobiet, które przyjęły więcej niż jedną dawkę, nie stwierdzono różnic w wynikach dotyczących bezpieczeństwa pod względem częstości występowania i nasilenia reakcji niepożądanych, zmian w czasie trwania i nasilenia krwawień miesiączkowych i występowania krwawień międzymiesiączkowych.

Nie jest wskazany w ciąży; przeciwwskazany także przy podejrzeniu ciąży. Octan uliprystalu nie jest wskazany do stosowania w ciąży i nie powinien być przyjmowany przez kobiety w przypadku podejrzenia ciąży lub bycia w ciąży. Nie powoduje przerwania istniejącej ciąży. Po przyjęciu może sporadycznie dojść do zajścia w ciążę. Nie stwierdzono wpływu teratogennego, jednak wyniki badań na zwierzętach są niewystarczające, aby ocenić toksyczny wpływ na reprodukcję. Ograniczona ilość danych dotyczących narażenia kobiety w ciąży nie sugeruje zagrożenia bezpieczeństwa. Laktacja: ograniczone – octan uliprystalu przenika do mleka kobiecego. Nie badano wpływu na noworodki/niemowlęta; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Po przyjęciu w celu antykoncepcji doraźnej karmienie piersią nie jest zalecane przez jeden tydzień – w tym czasie zaleca się odciąganie i odrzucanie mleka w celu stymulacji laktacji. Płodność: szybki powrót płodności jest prawdopodobny po zastosowaniu w celu doraźnej antykoncepcji. Do czasu wystąpienia następnego cyklu miesiączkowego konieczne jest stosowanie godnej zaufania mechanicznej metody zapobiegania ciąży przy wszystkich kolejnych stosunkach płciowych.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po przyjęciu często występują zawroty głowy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, niezbyt często senność i nieostre widzenie; rzadko zgłaszano zaburzenia uwagi. W razie wystąpienia tych objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie szybkie; po doustnym podaniu pojedynczej dawki 30 mg maksymalne stężenie w osoczu ok. 176 ±89 ng/ml osiągane po ok. 1 godz. (0,5–2 godz.), przy AUC0-∞ 556 ±260 ng·godz./ml. Wysokotłuszczowy posiłek obniża Cmax o ok. 45%, wydłuża Tmax (ze średnio 0,75 godz. do 3 godz.) i podwyższa średnie AUC0-∞ o ok. 25% w porównaniu z podaniem na czczo; analogicznie dla czynnego metabolitu mono-odmetylowanego. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w wysokim stopniu (>98%) – albuminy, kwaśna alfa-1-glikoproteina, lipoproteiny o dużej gęstości. Związek lipofilowy; przenika do mleka kobiecego, ze średnim wydzielaniem dobowym 13,35 µg [0–24 godz.], 2,16 µg [24–48 godz.], 1,06 µg [48–72 godz.], 0,58 µg [72–96 godz.] i 0,31 µg [96–120 godz.]. Transportery: in vitro możliwy inhibitor BCRP w stężeniach istotnych klinicznie, jednak wpływ na BCRP prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego; nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Metabolizm/eliminacja: intensywny metabolizm do metabolitów mono-odmetylowanego, di-odmetylowanego i hydroksylowanego, przy czym metabolit mono-odmetylowany jest farmakologicznie czynny. Przemiany zachodzą głównie przez CYP3A4, w małym stopniu przez CYP1A2 i CYP2A6. Okres półtrwania w osoczu po dawce 30 mg wynosi 32,4 ±6,3 godz., średni klirens po podaniu doustnym (CL/F) 76,8 ±64,0 l/godz. Szczególne grupy: brak badań farmakokinetycznych u kobiet z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.