Extavia

oᵖ

d Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

nᵃ

Proszek - barwy białej do zbliżonej do białej.

a Rozpuszczalnik – roztwór przezroczysty/bezbarwny.

ⁱ

eⁿ

wᵒ

pᵒ

Produkt leczniczy Extavia wskazany jest w leczeniu:

• pacjentów z pojedynczym ogniskiemo deecmzeienliienizacji z czynnym procesem zapalnym, który jest wystarczająco zaostrzony i uzasadnia l poprzez dożylne podanie kortykosteroidów, jeśli eᵍ wykluczono alternatywne rozpoznania i jeśli u pacjentów występuje duże ryzyko rozwoju n jawnego klinicznie stwardnienia rozsianego (patrz punkt 5.1),
• pacjentów z ustępująco-nawarażcającą postacią stwardnienia rozsianego, u których w ciągu ostatnich dwóch lat wystąwpiły przynajmniej dwa rzuty choroby,
• pacjentów z wtórnie pozstępującą postacią stwardnienia rozsianego w czynnym stadium choroby potwierdzonym rzutami.

bᵉ

z c Leczenie produkteim leczniczym Extavia należy rozpocząć pod kontrolą lekarza mającego n doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

z

Dawkowaneieᶜ

l t i młodzież w wieku 12-17 lat

Dorouśᵏli dawką produktu leczniczego Extavia jest 250 mikrogramów (8,0 milionów j.m.), tj. 1 ml Zprazlyecgaontoąwanego roztworu (patrz punkt 6.6), którą podaje się podskórnie co drugi dzień.

oᵈ

PʳNa początku leczenia zaleca się zwykle stopniowe zwiększanie dawki.

Dawkowanie należy rozpocząć od podawania 62,5 mikrogramów (0,25 ml) podskórnie co drugi dzień, powoli zwiększając dawkę do 250 mikrogramów (1,0 ml) co drugi dzień (patrz Tabela A). Okres zwiększania dawki można odpowiednio dostosować w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek istotnego działania niepożądanego. W celu uzyskania właściwej skuteczności należy osiągnąć dawkę 250 mikrogramów (1,0 ml) podawaną co drugi dzień. u t o Tabela A Schemat zwiększania dawki* r oᵇ

Dzień leczenia
1, 3, 5	62,5	mikrogramów	0,25	ml d
7, 9, 11	125	mikrogramów	0,5	ml e
13, 15, 17	187,5	mikrogramów	0,75n ml	i
≥19	250	mikrogramów	1eₐ,0 z	ml

Dawka Objętość o

*Okres zwiększania dawki można odpowiednio dostosować w przypadku wystącpieni jakiegokolwiek istotnego działania niepożądanego. z s

Nie ustalono w pełni optymalnej dawki leku. pᵘ

Dotychczas nie wiadomo, jak długo należy prowadzić leczenie. Dostędpᵒne są dane obserwacyjne uzyskane w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmującycha maksymalnie 5 lat leczenia u pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsiannego oraz obejmujących do 3 lat leczenia u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego. W przypadku postaci a ustępująco-nawracającej wykazano skuteczność leczenia prziez okres pierwszych 2 lat. Dane dostępne n dla pozostałych 3 lat są zgodne z ustaloną skutecznością leczenia produktem leczniczym Extavia dla e całego okresu.

oˡ

w W grupie pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane skuteczność została wykazana w okresie trzech lat.

ᶻ pᵒ

Nie zaleca się leczenia pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, u o których w ciągu ostatnich 2 lat wystąpiły mniej niż 2 rzuty choroby lub pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsieanᵍego, u których w ciągu ostatnich 2 lat nie wystąpiło czynne stadium choroby. n leczenie, np.

aż

Gdy pacjent nie reaguje na w ciągu 6 miesięcy zwiększy się stopień niesprawności w oceniany w Rozszerzonej Skali Niewydolności Ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale - EDSS) lub, mimo stosowaniaz produktu leczniczego Extavia, pacjent będzie wymagał co najmniej ciągu

3 cykli leczenia hormonem adrenokortykotropowym (ang. adrenocorticotropic hormone - ACTH) lub bᵉ

kortykosteroidami w 1 roku, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Extavia.

y z Dzieci i młodzież

c Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych ani badań farmakokinetyki u dzieci i młodzieży.

nⁱ

Jednakże ogranzicnzyone dane z literatury sugerują, że profil bezpieczeństwa u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat octrzymujących produkt leczniczy Extavia w dawce 8,0 milionów j.m. podskórnie co drugi e dzień jest podob do obserwowanego u dorosłych. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania l produktu leczniczego Extavia u dzieci w wieku poniżej 12 lat i z tego względu w tej populacji nie t Sposób podawać produktu leczniczego Extavia.

uᵏ

należy

podawania

oᵈ

PʳZrekonstytuowany roztwór należy podawać podskórnie co drugi dzień.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na naturalny lub rekombinowany interferon beta, ludzką albuminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

u − Pacjenci z ciężką depresją i (lub) myślami samobójczymi (patrz punkty 4.4 i punkt 4.8).

• Pacjenci z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). oᵗ r 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania oᵇ

Identyfikowalność

dᵒ

e W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie i zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

eⁿ

z Zaburzenia układu immunologicznego

c z s Podawanie cytokin pacjentom z istniejącą wcześniej gammapatią monoklonalną związane było z rozwojem zespołu przeciekania włośniczkowego z objawami wstrząsopodobnymi i zgonem.

pᵘ

Zaburzenia żołądka i jelit dᵒ

W czasie stosowania produktu leczniczego Extavia obserwowanno pᵃrzypadki zapalenia trzustki, często związane ze zwiększonym stężeniem triglicerydów we krwi.

a i Zaburzenia układu nerwowego

eⁿ

l Produkt leczniczy Extavia należy stosować ostrożnie uo pacjentów, u których występowały lub występują obecnie zaburzenia depresyjne, szczególnwie u tych, u których występowały wcześniej myśli z samobójcze (patrz punkt 4.3). Wiadomo o częstszym występowaniu depresji i myśli samobójczych w grupie osób cierpiących na stwardnienie rozsiane i w powiązaniu ze stosowaniem interferonu.

pᵒ

Pacjenci, którzy będą leczeni produktem leczniczym Extavia powinni zostać pouczeni, by natychmiast o powiadomić lekarza przepisującego produkt o wystąpieniu jakichkolwiek objawów depresji i (lub) g myśli samobójczych. Pacjenci wykazujący zaburzenia depresyjne powinni być dokładnie obserwowani podczas leczenia produknteᵉm leczniczym Extavia i właściwie leczeni. Należy rozważyć konieczność odstawienia leku (patrz również punkty 4.3 i 4.8).

aż

w Produkt leczniczy Extavia należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występowały drgawki oraz u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, a w szczególności u pacjentów z niedostateczną kontrolą napeaᶻdów mimo leczenia przeciwdrgawkowego (patrz punkty 4.5 i 4.8).

zawierba albuminę

Produkt leczniczy y ludzką, co stwarza potencjalne ryzyko przeniesienia chorób wirusowych. Nie mozżna wykluczyć ryzyka przeniesienia choroby Creutzfeldta-Jakoba (CJD).

c i n Badania laboratoryjne

z

Zaleca się perzᶜeprowadzać regularne testy czynności tarczycy u pacjentów z przebytymi zaburzeniami l czynności tarczycy lub z aktualnych wskazań klinicznych.

kᵗ

Opróucz badań laboratoryjnych wymaganych standardowo do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Extavia i regularnie w o czaᵈsie trwania leczenia, a następnie okresowo po ustąpieniu objawów klinicznych, zaleca się Pʳwykonanie badania morfologii krwi z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek oraz badań chemicznych krwi, obejmujących testy czynnościowe wątroby (np. aminotransferaza glutaminowo- szczawiowooctowa w surowicy (AspAT), aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (AlAT) i gamma-glutamylotransferaza).

Pacjenci z niedokrwistością, trombocytopenią lub leukopenią (izolowaną lub w różnych skojarzeniach) mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania morfologii krwi z rozmazem i liczbą płytek. Pacjenci z neutropenią powinni być dokładnie obserwowani w związku z możliwością wystąpienia gorączki i rozwoju zakażenia. Obserwowano trombocytopenię ze znacznym zmniejszeniem liczby płytek krwi. u oᵗ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

bʳ

o Bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, w większości przypadków łagodne i przejściowe, obserwowano często w trakcie badań klinicznych, u pacjent póawcj leenctzóownych dᵒ produktem leczniczym Extavia. Tak jak w przypadku innych beta interferonów, u leczonych produktem leczniczym Extavia donoszono o przypadkach ciężkiego uszkodzeenia wątroby, i włączając w to niewydolność wątroby. Najcięższe zdarzenia często występowały u pancjentów narażonych na działanie innych produktów leczniczych lub substancji, o których wieadomo, że związane są z hepatotoksycznością lub w obecności współistniejących chorób (npz. nowotwory c złośliwe z przerzutami, ciężkie zakażenie i posocznica, nadużywanie a wlkąothroobluy)z..

s ściśleu

Należy monitorować pacjentów pod względem objawów uszkodzenia W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy, leczenie należy kontrolować. Należy zwoiᵖązana rozważyć odstawienie produktu leczniczego Extavia w razie znaczącego zwiększenia aktywności d aminotransferaz lub, gdy zwiększona aktywność aminotransferaz jest z klinicznymi a objawami takimi jak żółtaczka. Gdy brak klinicznych objawów uszkodzenia wątroby i po normalizacji n aktywności enzymów wątrobowych, można rozpatrzyć ponowne rozpoczęcie leczenia, przy stałej a obserwacji czynności wątroby.

i

Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangieoⁿpathy, TMA) i niedokrwistość hemolityczna (ang. haemolytic anaemia, HA) oˡ w Podczas leczenia interferonem beta zgłaszano przypadki TMA (w tym przypadki śmiertelne), kliniczoneᶻ

występującej pod postacią zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub hemolitycznego zespołu p mocznicowego (HUS). Wczesne objawy obejmują trombocytopenię, nowo rozpoznane nadciśnienie, gorączkę, objawy ze w sytrnoinkyów ośoroaddkańowego układu nerwowego (np. splątanie i niedowład) g i zaburzenie czynności nerek. Do b laboratoryjnych wskazujących na TMA należą:

e zmniejszona liczba płytek, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy n wskutek hemolizy oraz obecność schżistocytów (fragmentów erytrocytów) w rozmazie krwi. Dlatego w razie stwierdzenia klinicznych objaawów TMA zaleca się wykonanie dodatkowych badań poziomu płytek, LDH w surowicy, rozmawzu krwi i czynności nerek. Ponadto podczas leczenia interferonem beta zgłaszano przypadki HA niezwiązanej z TMA, w tym HA o podłożu immunologicznym.

z Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i śmiertelne. Przypadki TMA i (lub) HA były zgłaszane w różnych punktach czasowbyᵉch podczas leczenia i mogą one wystąpić od kilku tygodni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia iynterferonem beta. W razie rozpoznania TMA i (lub) HA i podejrzewania związku z leczeniemz produktem Extavia, konieczne jest bezzwłoczne wdrożenie leczenia (w tym w c przypadku TMA rozważenie wymiany osocza) i zalecane jest natychmiastowe odstawienie produktu i Extavia. n z eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Podczas podawania interferonu beta pacjentom z ciężką niewydolnością nerek należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie pacjentów.

u t Zespół nerczycowy o Podczas leczenia produktami zawierającym interferon beta zgłaszano przypadki zespołu r

, nerczycowego wywołanego przez różne rodzaje nefropatii, w tym ogniskowe segmentalne oᵇ stwardnienie kłębuszków nerkowych z zapadnięciem pętli włośniczkowych (ang. collapsing FSGS) zmianę minimalną (ang. MCD), błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MPGN) dᵒ i mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MGN). Zdarzenia te zgłaszano w różnych okresach w trakcie leczenia i mogą one występować po kilku latach stosowania interferonu beta. Zeaₕleca się i okresowe monitorowanie wczesnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych, takic jak obrzęki, białkomocz czy zaburzona czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z wysoekiⁿᵐ ryzykiem wystąpienia choroby nerek. Konieczne jest szybkie podjęcie leczenia zespołu nerczzycowego c i rozważenie przerwania leczenia produktem Extavia. z s Zaburzenia serca

pᵘₕ

Produkt leczniczy Extavia należy stosować ostrożnie u pacjentów, u któryc wystąpiły wcześniej dᵒ

zaburzenia serca. Pacjenci z istniejącą wcześniej poważną chorobą serca, taką jak zastoinowa a niewydolność serca, choroba wieńcowa lub zaburzenia rytmu serca powinni być monitorowani pod n kątem pogorszenia się choroby serca, zwłaszcza na początku leczenia produktem leczniczym Extavia.

a Chociaż bezpośrednie działania toksyczne produktu lecznicnzⁱego Extavia na serce nie są znane, dla pacjentów z poważną chorobą serca niekorzystne mogą oekazać się objawy grypopodobne związane z podaniem interferonów beta. W okresie po wprowadzeonˡiu leku do obrotu bardzo rzadko donoszono o czasowym pogorszeniu choroby serca związanym zw rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Extavia u pacjentów z wcześniejszą poważną chorzobą serca.

zy

pᵒ

Opisywano przypadki kardiomiopatii. Jeżeli międ wystąpieniem kardiomiopatii a stosowaniem produktu leczniczego Extavia zostanie ustalony związek przyczynowy, należy przerwać leczenie.

gᵒ

Reakcje nadwrażliwości

nᵉ

ż Może dojść do ostrych reakcji J neżaedalwi rreaażlkicwjeości (ciężkie reakcje, takie jak skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny i pokrzywka). w te są ciężkie, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Extavia i podjąć odpowiednie leczenie.

z

Reakcje w miejscu wstrzybkᵉnięcia

y Reakcje w miejscu wzstrzykiwania leku, w tym zakażenie w miejscu wstrzyknięcia i martwica w c miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane u pacjentów, u których stosuje się produkt leczniczy Extavia i (patrz punkt 4.8)n. Martwica w miejscu wstrzyknięcia może być rozległa i może dotyczyć zarówno z powięzi mięśniowej, jak i tkanki tłuszczowej, a w rezultacie może doprowadzić do powstania blizny.

c W niektóryech przypadkach konieczne jest chirurgiczne opracowanie rany lub, rzadziej, przeszczep l skóry, a proces gojenia może trwać do 6 miesięcy.

t ᵂ purzᵏypadku wystąpienia u pacjenta przerwania ciągłości skóry, które może być związane z obrzękiem lub drenażem płynu z miejsca wstrzyknięcia leku, należy pouczyć pacjenta, aby sokoᵈntaktował się ze swoim lekarzem przed kontynuowaniem wstrzykiwania produktu leczniczego Extavia.

Pʳ

Jeżeli powstaną zmiany wieloogniskowe, produkt leczniczy Extavia należy odstawić do momentu całkowitego wyleczenia zmian skórnych. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie produktem leczniczym Extavia, jeżeli martwica nie jest rozległa, gdyż u niektórych pacjentów występowało wygojenie martwicy w miejscu wstrzyknięcia podczas leczenia produktem leczniczym Extavia. u t o Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zakażenia w miejscu wstrzyknięcia i martwicy w miejscu r wstrzyknięcia, należy poinstruować pacjenta, że powinien:

oᵇ − stosować zasady aseptyki podczas wstrzykiwania leku,

• zmieniać miejsca wstrzyknięć każdej dawki produktu.

dᵒ

Częstość reakcji w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć przez zastosowanie automaetycznego i wstrzykiwacza. W badaniu osiowym pacjentów z pojedynczym zdarzeniem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane automatyczny wstrzykiwacz był stosowany przez większość peaⁿcjentów. Reakcje z w miejscu podania i martwica występowały w tym badaniu rzadziej niż w innych badaniach osiowych. c z Należy okresowo kontrolować prawidłowość wykonywania samodzielnych wsstrzyknięć przez pacjenta, zwłaszcza jeśli występują reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

pᵘ

Immunogenność dᵒ a Podobnie, jak w przypadku wszystkich leków zawierających białko, w przypadku tego produktu n istnieje ryzyko immunogenności. W kontrolowanych badaniach klinicznych próbki surowicy a pobierano co 3 miesiące, w celu monitorowania powstawaniai przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Extavia.

eⁿ

W różnych kontrolowanych badaniach klinicznych potowˡierdzono obecność przeciwciał neutralizujących interferon beta-1b w surowicy w cow najmniej 2 kolejnych testach u 23% do 41% pacjentów; od 43% do 55% spośród nich ca tłrkaokwciiecziealustzryaccihło aktywność neutralizacyjną (na podstawie ujemnych wyników 2 kolejnych testów) w d obserwacji w poszczególnych badaniach. pᵒ

Rozwój aktywności neutralizacyjnej wiąże się ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej produktu gᵒ

tylko w odniesieniu do aktywności rzutowej choroby. Niektóre analizy sugerują, że tego rodzaju efekt e może być bardziej wyraźny u pacjentów z większym mianem przeciwciał.

n pacjentówż

W badaniu obejmującym a z pojedynczym epizodem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane, aktywność neutralizacwyjną mierzoną co 6 miesięcy stwierdzono co najmniej raz u 32% (89) pacjentów otrzymujących natzychmiastowe leczenie produktem Extavia; z tej grupy 60% (53) powróciło do stanu negatywnego na podstawie ostatniej oceny uzyskanej w ciągu 5 lat. W tym czasie rozwój aktywności neutrabliᵉzᵢ acyjnej wiązał się ze znaczącym zwiększeniem nowych aktywnych zmian ogniskowych oraz objęytośc ognisk T2 obrazowanych w rezonansie magnetycznym. Nie wydaje się to jednak związane ze zzmniejszeniem skuteczności klinicznej (określonej czasem do wystąpienia c jawnego klinicznie stwardnienia rozsianego [CDMS, ang. clinically definite multiple sclerosis], nⁱ

czasem do wystąpienia potwierdzonej progresji w skali EDSS oraz aktywnością rzutową choroby).

z c Nie stwierdezono nowych działań niepożądanych związanych z rozwojem aktywności neutralizacyjnej.

l badaniach w warunkach in vitro wykazano, że produkt leczniczy Extavia reaguje w reakcji kᵗ

ᵂ u z naturalnym interferonem beta. Badań tych nie prowadzono w warunkach in vivo i ich kznrzaycżzoenwieej kliniczne nie jest potwierdzone.

oᵈ

PʳIstnieją rzadkie i nieprzekonywujące dane dotyczące pacjentów, u których rozwinęła się aktywność neutralizacyjna i którzy zakończyli leczenie produktem leczniczym Extavia.

Decyzję o kontynuacji lub o przerwaniu leczenia należy podejmować raczej w oparciu o kliniczny obraz choroby niż o stan aktywności neutralizacyjnej.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

u Osoby wrażliwe na lateks oᵗ r Zdejmowana nakładka na końcówkę ampułkostrzykawki zawiera pochodną lateksu naturalnego.

oᵇ Chociaż w nakładce lateks naturalny nie jest wykrywany, nie badano bezpieczeństwa stosowania ampułkostrzykawki Extavia u osób wrażliwych na lateks i dlatego nie można wykluczyć ryzyka dᵒ wystąpienia u nich reakcji nadwrażliwości.

e 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji nⁱ e Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. z leczniczegco Extavia, z Nieznany jest również wpływ na metabolizm innych leków produktu s dniu podawanego co drugi dzień w dawce 250 mikrogramów (8,0 milionów j.m.) pacjentom ze produktp stwardnieniem rozsianym. Kortykosteroidy lub ACTH podawane do 28 w okresach rzutów choroby były dobrze tolerowane przez pacjentów przyjmujących leczniczy Extavia.

dᵒ

Ze względu na brak doświadczenia klinicznego u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie zaleca nᵃ

się stosowania produktu leczniczego Extavia jednocześnie z lekami immunomodulującymi, z a wyjątkiem kortykosteroidów lub ACTH.

nⁱ

Interferony zmniejszają u ludzi i zwierząt aktywnoś cćza esniezeymów wątrobowych zależnych od l cytochromu P450. Należy zachować ostrożność w o jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Extavia z lekami o wąskim indeksie terwapeutycznym oraz z lekami metabolizowanymi głównie przez układ cytochromu P450, np. lekamiz przeciwpadaczkowymi. Ostrożność należy zachować również w przypadku jednoczesnego stosowania leków mających wpływ na układ pᵒ

krwiotwórczy.

laktacjoę

eᵍ

n Ciąża ż

a głoszenia

Dane z badań rejestracyjnych orwaz z po wprowadzeniu do obrotu obejmujące dużą liczbę (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu wskazują na brak zwiększonego ryzyka z poważnych wad wrodzonyceh po ekspozycji na interferon beta przed zapłodnieniem oraz w pierwszym trymestrze cią tżryy.m Neisetmrznei,bepjojendienwakaż nie można było dokładnie określić czasu trwania ekspozycji w pierwszym y dane gromadzono w okresie, gdy stosowanie interferonu beta było przeciwwskaza cnieąż wy.z czsatnsiieej cąiąży i leczenie prawdopodobnie było przerywane po stwierdzeniu i/lub c potwierdzeniu I bardzo ograniczone dane dotyczące ekspozycji w drugim i trzecim trymestrze ciążyn. ⁱ

zₐ

c Wyniki badeań n zwierzętach (patrz punkt 5.3) wskazują na możliwe zwiększone ryzyko samoistnego l poronienia. Na podstawie aktualnie dostepnych danych nie można właściwie ocenic ryzyka samoistnego poronienia u kobiet w ciąży narażonych na działanie interferonu beta, ale kᵗ

wystąpiednoiatychczas dane nie wykazują zwiększonego zagrożenia.

zebrᵘane

Woᵈ razie potrzeby klinicznej, można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Extavia podczas ciąży. Pʳ

Karmienie piersią

Ograniczone dane dotyczące przenikania interferonu beta-1b do mleka ludzkiego oraz właściwości chemiczno/fizjologiczne interferonu beta wskazują, że ilości interferonu beta-1b wydzielanego do mleka ludzkiego są znikome. Nie przewiduje się szkodliwego wpływu na organizm u noworodków/dzieci karmionych piersią. oᵗ r Produkt leczniczy Extavia może być stosowany w okresie karmienia piersią.

oᵇ

Płodność

dᵒ Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). e i

p Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, występując u pacjentów leczonych produktem leczniczym Extavia, mogą u wrażliwych pacjentów wpływać na zdolność dᵒ

prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

nᵃ

a i Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ₑ, eⁿ

Na początku leczenia często występują działania niepoożąˡdan które zazwyczaj przemijają.

Najczęściej obserwowano zespół objawów grypopowdobnych (gorączka, dreszcze, bóle stawów, złe samopoczucie, pocenie się, ból głowy, bóle mięśnziowe) wynikających głównie z działania farmakologicznego produktu leczniczego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały często po pᵒ

podaniu produktu leczniczego Extavia. Zaczerwienie, obrzęk, przebarwienie, stan zapalny, ból, nadwrażliwość, zakażenie, martwica i reakcje nieswoiste wiązały się w istotnym stopniu z leczeniem gᵒ

produktem leczniczym Extavia w dawce 250 mikrogramów (8,0 milionów j.m.).

nᵉ

Do najpoważniejszych zgłaszanych działań niepożądanych należą mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) i niedokrwistość hemolitycazżⁿᵃ (HA).

w Na początku leczenia zaleca się zwykle stopniowe zwiększanie dawki w celu poprawy tolerancji z produktu leczniczego Extavia (patrz punkt 4.2). Częstość występowania objawów grypopodobnych można także zmniejszyć b prᵉzez podanie niesteroidowych przeciwzapalnych produktów leczniczych. Częstość występowaniya reakcji w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć przez zastosowanie automatycznego wstrzzykiwacza.

c i Tabelaryczna lisntaₙdₒziałań niepożądanych

z Poniżej wyemᶜienio zdarzenia niepożądane zebrane z raportów z badań klinicznych i badań po l wprowadzeniu do obrotu (bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 do <1/10, niezbyt często ≥1/1 000 do t <1/100, rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000, bardzo rzadko <1/10 000) produktu leczniczego Extavia. Do uᵏ określonej reakcji oraz jej synonimów lub powiązanych stanów użyto najbardziej oopdipsoawniiaedniego terminu MedDRA.

oᵈ

Pʳ

Tabela 1 Działania niepożądane produktu leczniczego na podstawie zgłoszeń z badań klinicznych oraz rozpoznane w okresie po wprowadzeniu do obrotu (częstości – jeśli znane – wyznaczono na podstawie zbiorczych danych z badania klinicznego)

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Częstośću oᵗ Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zmniejszenie liczby limfocytów (<1 500/mm³)ᵉ, zmniejszenie liczby krwinek białych (<3 000/mm³)ᵉ, zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (<1 500/mm³)ᵉ	Limfadenopatia, niedokrwistość	Małopłytkowość	Mikroangiopatia zakrzepowaᵈ, w tym zakrzepowa plamicao małopłytkowa (TTd)P lub hemolityczny e zespół mocznii owyc (HUS)ᵇ eⁿ z c z ˢ pueakcjeR	Nibdʳ krwistośće o o molitycznaᵃ/ᵈ he
Zaburzenia układu immunologiczne go			dᵒ nᵃ a ⁱ	anafilaktyczne	Zespół przesączania włośniczkowego w istniejącej wcześniej gammopatii monoklonalnejᵃ
Zaburzenia endokrynologic zne		Niedoczynność tarczycy w z	eⁿ oˡ	Nadczynność tarczycy, zaburzenia czynności tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zwiększenie masy ciała, zmniepᵒniejsze masy ciaoła	Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi	Jadłowstrętᵃ
Zaburzenia psychiczne	wᵃ	sᵍątaniapl Stnnᵉa ż	Próby samobójcze (patrz także punkt 4.4), chwiejność emocjonalna		Depresja, lęk
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, z bezsenność bᵉ		Drgawki		Zawroty głowy
Zaburzenia serca	y z	Tachykardia		Kardiomiopatiaᵃ	Kołatania
Zaburzenia naczyniowe nⁱ z	c	Nadciśnienie			Rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzeniac układu e l oddechowego, t k ᵏierᵏiowej ipˡᵃᵗs ⁱ śdᵘpiersiaród		Duszność		Skurcz oskrzeliᵃ	Tętnicze nadciśnienie płucneᶜ
oZaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha			Zapalenie trzustki	Nudności, wymioty, biegunka

Pʳ

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (ALT >5 razy wartość początkowa)ᵉ	Zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej (AST >5 razy wartość początkowa)ᵉ, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	Zwiększenie aktywności gamma-glutamylo- transferazy, zapalenie wątroby	Uszkodzenie wątroby, niewydolność wątrobyᵃ	u oᵗ ʳ oᵇ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka, zaburzenia skórne	Pokrzywka, świąd, łysienie	Zmiana zabarwienia skóry	dᵒ e
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśni, hipertonia, ból stawów			inezcz	Toczeń rumieniowaty polekowy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Parcie na pęcherz		Zespół nerczycowy, stwardnienie kłębuszków p nerkowych (patrz punkt 4.4)ᵃ,ᵇ dᵒ	uˢ
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Krwotok miesiączkowy, impotencja, krwotok maciczny	nᵃ a i		Zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (różnego rodzajuᶠ), objawy grypopodobne (złożoneᵍ), ból, gorączka, dreszcze, obrzęki obwodowe, a astenia w	Martwica w miejscu wstrzyknięcia, w ból w klatce z piersiowej, o ogólne złe p samopoczucie gᵒ nᵉ ż	eⁿ oˡ		Poty
ᵃ Działania niepożądane zgłaszane wyłącznie po wprowadzeniu do obrotu.z ᵇ Oznaczenie grupy produktów zawierających interferon beta (patrz punkt 4.4). ᶜ Oznaczenie grupy produbᵉw zawierających interferon, patrz punkt „Tętnicze nadciśnienie płucne”.któ ᵈ Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i (lub) śmiertelne. y ᵉ Odchylenie w wynizach badań laboratoryjnychk ᶠ „Reakcje w miejscc wstrzyknięcia (różnego rodzaju)” obejmują wszystkie zdarzenia niepożądane występujące wu miejscu wstrzyknii cia (z wyjątkiem martwicy w miejscu wstrzyknięcia), np. opisane następującymi terminami: atrofia wę n miejscu wstrzyz nięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscuk wstrzyknięcia, zakażenie w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, masa w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejeᶜ wstrzyknięcia i reakcja w miejscu wstrzyknięcia.scu l ᵍ objawów grypopodobnych” oznacza zespół grypowy i (lub) połączenie przynajmniej dwóch objawów „Zekᵗ ł jak gorączka, dreszcze, ból mięśni, złe samopoczucie ogólne, poty.spó

nieupożądanych, takich

TWętnicze nadciśnienie płucne

oᵈ

związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon beta zgłaszano przypadki tętniczego Pʳ

nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zdarzenia zgłaszano w różnych punktach czasowych, w tym kilka lat po rozpoczęciu leczenia interferonem beta.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać u wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania oᵗ wymienionego w załączniku V. r oᵇ 4.9 Przedawkowanie

dᵒ

Dożylne podawanie interferonu beta-1b dorosłym pacjentom z chorobami nowotworowymi w indywidualnych dawkach do 5 500 mikrogramów (176 milionów j.m.) 3 razy w tygodnieu ⁿⁱᵉ powodowało ciężkich działań niepożądanych, upośledzających czynności życiowe. ⁱ eⁿ

z c 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE z

uˢ

5.1 Farmakodynamika

p

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunostymulujące, interferony, kod ATC: L03AB08 dᵒ

ₙₒ

Interferony należą do rodziny cytokin, naturalnie występujących białek. Masa cząsteczkowa nᵃ

interferonów wynosi od 15 000 do 21 000 daltonów. Zidentyfikowa 3 główne klasy interferonów:

a alfa, beta i gamma. Interferon alfa, interferon beta i interferon gamma wykazują częściowo wspólną, i ale nie jednakową aktywność biologiczną. Aktywności intenrferonu beta-1b są swoiste gatunkowo i dlatego najistotniejsze dane farmakologiczne o interferoneie beta-1b pochodzą z badań komórek ludzkich lub badań w warunkach in vivo u ludzi. oˡ w Mechanizm działania z pᵒ

Interferon beta-1b wykazuje zarówno właściwości przeciwwirusowe jak i właściwości regulujące układ immunologiczny. Mechanizm działania interferonu beta-1b w stwardnieniu rozsianym nie został gᵒ

całkowicie wyjaśniony. Wiadomo jednak, że zdolność interferonu beta-1b do modyfikowania e odpowiedzi biologicznej jest związana z jego oddziaływaniem ze specyficznymi receptorami n odkrytymi na powierzchni komórekż ludzkich. Wiązanie się interferonu beta-1b z tymi receptorami indukuje ekspresję produkt bóewta- w1ibea.lu genów które, jak się uważa, są mediatorami działań biologicznych interferonu w Wiele z tych produktów oznaczano w surowicy oraz we frakcjach komórek krwi pacjentów leczonych interferonem beta-1b. Interferon beta-1b zmniejsza z powinowactwo receptorów do wiązania się z interferonem gamma oraz przyspiesza internalizację i degradację receptorów inbteᵉrferonu gamma. Interferon beta-1b nasila także hamujące działanie obwodowych k klionmicózrneaky j bedeznpoijeącdzreońwsytwcho krwi.

z c Skuteczność i stosowania

i n z Nie prowadzono badań klinicznych oceniających wpływ produktu leczniczego Extavia na układ sercowo-naeczᶜyniowy, układ oddechowy oraz gruczoły wydzielania wewnętrznego.

l t postać stwardnienia rozsianego(RR-MS)

Ustęupuᵏjąco-nawra 1c kaojąnctraolowane badanie kliniczne, w którym produkt leczniczy Extavia zastosowano Pᵘżerpzaecpjreonwtóawdzzonuostępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego zdolnych do samodzielnego pooᵈruszania się (przy początkowym stopniu niesprawności do 5,5 wg skali EDSS). Badanie wykazało, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Extavia zmniejsza się częstość (30%) i stopień

Pʳ

nasilenia rzutów choroby oraz liczba hospitalizacji z powodu choroby. Ponadto, wydłużają się okresy remisji. Nie dowiedziono wpływu produktu leczniczego Extavia na czas trwania rzutów choroby lub na objawy występujące między rzutami, a także nie zaobserwowano znaczącego wpływu na postęp choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego.

Wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (SP-MS)

Przeprowadzono 2 kontrolowane badania kliniczne, w których produkt leczniczy Extavia zastosowano u 1657 pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (początkowy stopień niesprawności od 3 do 6,5 wg skali EDSS, tj. u pacjentów zdolnych do poruszania się). Nie badano pacjentów z łagodnym przebiegiem choroby oraz pacjentów niezdolnych do samodzielnego u poruszania się. W tych dwóch badaniach uzyskano sprzeczne wyniki co do pierwotnego punktu oᵗ końcowego, tj. czasu do potwierdzonej progresji choroby, a zatem opóźnienia w postępie

ʳ niesprawności:

oᵇ

Jedno z dwóch badań wykazało, iż u pacjentów leczonych produktem leczniczym Extavia nastąpiło dᵒ statystycznie znaczące opóźnienie postępu niesprawności (hazard względny = 0,69, 95% przedział ufności (0,55, 0,86), p=0,0010, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka o 31% w czasie stosoewania i produktu leczniczego Extavia) i niesprawności zmuszającej do korzystania z wózka innwalidzkiego (hazard względny = 0,61, 95% przedział ufności (0,44, 0,85), p=0,0036, co odpowieadₙaᵢₑ zmniejszeniu ryzyka o 39% w czasie stosowania produktu leczniczego Extavia). Dz niiaełsapnriaew tono uśtczrizymywało się przez c 33-miesięczny okres obserwacji pacjentów we wszystkich stopniach z i było zależne od aktywności rzutowej choroby.

uˢₙₒ

W drugim badaniu klinicznym, w którym produkt leczniczy Extavia stosowa u pacjentów z wtórnie oᵖ

postępującą postacią stwardnienia rozsianego, nie zaobserwowano opóźnienia postępu niesprawności.

d Dowodzi to, że do tego badania włączono pacjentów w ogólnie mniej czynnym stadium choroby niż w poprzednim badaniu.

nᵃ

a Po przeprowadzeniu retrospektywnej metaanalizy danych pochodzących z obu badań klinicznych i stwierdzono, że ogólny wynik leczenia jest statystycznie znaczący (p=0,0076; porównanie pacjentów otrzymujących 8,0 milionów j.m. produktu leczniczego Eexⁿtavia z grupą otrzymującą placebo).

oˡ

Retrospektywna analiza wyników w podgrupach wywkazała, że wpływ leczenia na postęp niesprawności jest bardziej prawdopodobny u pacjzentów, u których przed rozpoczęciem leczenia choroba była w czynnym stadium (hazard względny = 0,72, 95% przedział ufności (0,59; 0,88, p p=0,0011, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka oᵒ 28% w czasie stosowania produktu leczniczego

Extavia u pacjentów z rzutami choroby lub wyraźnie zaznaczonym postępem stopnia niesprawności gᵒ

wg skali EDSS, porównanie pacjentów otrzymujących 8,0 milionów j.m. produktu leczniczego

Extavia ze wszystkimi pacjentami otrzymującymi placebo). Z powyższych analiz wynika, że zarówno nᵉ

rzuty choroby jak i znaczne pogłębienie stopnia niesprawności wg skali EDSS (>1 punkt lub >0,5 punktu dla EDSS ≥6 w poprzaedżnich 2 latach) mogą być pomocne w identyfikacji pacjentów w czynnym stadium choroby. w z W obu badaniach s ptwroiedrudkztouno, że produkt leczniczy Extavia zmniejsza częstość (30%) rzutów choroby u pacjentów z wbtóᵉrnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego. Nie dowiedziono natomiast wpływu y leczniczego Extavia na czas trwania rzutów choroby.

klziniczny

c Pojedynczy epizod sugerujący stwardnienie rozsiane

nⁱ

Jedno kontrolowane badanie kliniczne z produktem leczniczym Extavia przeprowadzono u pacjentów z z pojedynczym epizodem klinicznym i wynikami badania rezonansu magnetycznego (ang. Magnetic Resonancee Imᶜaging - MRI) sugerującymi stwardnienie rozsiane (co najmniej 2 zmiany nieme l klinicznie w obrazach MRI T2-zależnych). Do badania włączono pacjentów z jednoogniskowym lub t początkiem choroby (tj. pacjenci z klinicznie potwierdzoną odpowiednio wieluooᵏgnisklouwby cmo najmniej dwiema zmianami, w ośrodkowym układzie nerwowym). Wykluczono ppoacjejₑedⱼnytnócwząz innymi chorobami niż stwardnienie rozsiane, które mogłyby lepiej tłumaczyć objawy porzᵈedmiotowe i podmiotowe. Badanie to było podzielone na dwie fazy: fazę kontrolowaną placebo, po Pʳktór następowała zaplanowana wcześniej faza obserwacji („follow-up”). Faza kontrolowana placebo trwała 2 lata lub do wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (CDMS). Po zakończeniu fazy kontrolowanej placebo pacjenci rozpoczynali zaplanowaną wcześniej fazę obserwacji z zastosowaniem produktu leczniczego Extavia, pozwalającą ocenić efekt natychmiastowego leczenia produktem leczniczym Extavia w porównaniu z leczeniem opóźnionym.

W fazie tej porównywano pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia produktem leczniczym Extavia („grupa leczenia natychmiastowego”) z pacjentami zrandomizowanymi do grupy placebo („grupa leczenia opóźnionego”). Początkowy przydział do grup terapii został zaślepiony zarówno dla pacjentów jak i badaczy.

W fazie kontrolowanej placebo produkt leczniczy Extavia powodował opóźnienie progresji od u t pierwszego epizodu klinicznego do klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. clinicallyo definite multiple sclerosis, CDMS) przy istotności statystycznej i klinicznej, odpowiadającej . bʳ zmniejszeniu ryzyka o 47% (hazard względny = 0,53, 95% przedział ufności (0,39, 0,73), p<0,0001) o W trakcie dwuletniego okresu badania CDMS wystąpiła u 45% pacjentów z grupy placebo w porównaniu do 28% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Extavia (oszacowanie Ka gprluanpaie-Meiera). dᵒ

Produkt leczniczy Extavia wydłużał czas do powstania CDMS o 363 dni, od 255 dni w placebo do 618 dni w grupie otrzymującej produkt leczniczy Extavia (w odniesieniu do 25. perceentyla). Ten i efekt leczenia był nadal widoczny po dodatkowym roku obserwacji, kiedy to zmniejsnzenie ryzyka wyniosło 41% (współczynnik ryzyka = 0,59; 95% przedział ufności (0,42; 0,8 g3r,u pp=y0e,0011). W trzyletnim okresie badania, klinicznie jawne stwardnienie rozsiane (CDMS) wystązpiło u 51% cchociaż pacjentów z grupy leczenia opóźnionego w porównaniu do 37% pacjentów z z leczenia natychmiastowego (estymatory Kaplana-Meiera). Efekt leczenia utrzymywałs się, większość u pacjentów z grupy placebo leczono produktem leczniczym Extavia w trzecim roku badania.

oᵖ

Zdecydowany efekt leczenia został także wykazany w odniesieniu do opóźnienia rozwoju d stwardnienia rozsianego zgodnie z kryteriami McDonalda. Po 2 latach ryzyko w grupie otrzymującej placebo wynosiło 85% i 69% w grupie leczonych produktem leczniczym Extavia (hazard względny = nᵃ

0,57, 95% przedział ufności (0,46, 0,71), p<0,00001).

a i Po upływie 3 lat zaplanowana analiza pośrednia wykazała n progresję w skali EDSS (potwierdzone e zwiększenie wyniku EDSS ≥1,0 w porównaniu ze stanem wyjściowym) u 24% pacjentów z grupy l leczenia opóźnionego w porównaniu do 16% pacjentóow9z;grupy leczenia natychmiastowego [współczynnik ryzyka = 0,6; 95% przedział ufnościw (0,3 0,92), p=0,022]. Brak dowodów na występowanie korzyści w odniesieniu do potwierdzzeo”n.ego postępu niesprawności u większości pacjentów otrzymujących leczenie „natychmiastow Trwa obserwacja pacjentów, która dostarczy pᵒ

dodatkowych danych. Nie obserwowano korzyści związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Extavia w odniesieniu do jakości życia (mierzwonej w Kwestionariuszu do Oceny Jakości Życia w gᵒ

Stwardnieniu Rozsianym: Wskaźnik Wynikó Leczenia) (ang. Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index – FAMS).

nᵉ

ch

Analizy podgrup w odniesieniu doa cżzynników wyjściowych dostarczyły istotnych dowodów skuteczności we wszystkich ocewniany podgrupach. Szczególnie wyraźne skutki uzyskano także u pacjentów z mniej rozsianą i mniej aktywną postacią choroby w chwili wystąpienia pierwszego z epizodu. W ciągu 2 lat ryzyko rozwoju CDMS u pacjentów z jednoogniskowym początkiem choroby wynosiło 47% w grupie pblaᵉcebo i 24% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Extavia, u chorych bez zmian ulegającychy wzmocnieniu po gadolinie odpowiednio 41% i 20%, a u pacjentów z mniej niż 9 zmianami zm wi oabnraamzaizch T2-zależnych - odpowiednio 39% i 18%. Dalsze analizy podgrup wykazały c wysokie ryzyko rozwoju CDMS w ciągu 2 lat u pacjentów z jednoogniskowym początkiem i z co najmniej 9 nⁱ w obrazach T2-zależnych (55% ryzyko rozwoju CDMS w grupie placebo, 26% (Gd)zodpowiednio w grupie stosującej produkt leczniczy Extavia) lub ze zmianami ulegającymi wzmocnieniu po c gadolinie e ( 63% wobec 33%). U pacjentów ze zmianami wieloogniskowymi ryzyko l wystąpienia CDMS było niezależne od wyjściowych wyników badania NMR, co wskazuje na wysokie t ryzyko rozwoju CDMS ze względu na rozsiany charakter choroby potwierdzony wynikami badań k u Jednakże, długoterminowy wpływ wczesnego leczenia produktem leczniczym Extavia nie kzolisntiacłzpnoyzcnha.ny nawet w tych podgrupach wysokiego ryzyka, ponieważ omawiane badanie zoapᵈrojektowano głównie do oceny czasu do wystąpienia CDMS, a nie do długoterminowej oceny r przebiegu choroby. Ponadto, aktualnie nie ma dobrej definicji pacjentów wysokiego ryzyka, chociaż

P

bardziej ostrożne podejście pozwala zaakceptować co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w trakcie pierwszego badania oraz co najmniej 1 nową zmianę w obrazach T2-zależnych lub ulegającą wzmocnieniu po gadolinie (Gd) w badaniu kontrolnym wykonanym co najmniej 1 miesiąc po pierwszym badaniu. W każdym przypadku leczenie należy rozważyć tylko u pacjentów wysokiego ryzyka.

Leczenie produktem leczniczym Extavia było dobrze tolerowane w badaniu prowadzonym u pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym, na co wskazuje wysoki procent pacjentów, którzy ukończyli badanie (92,8% w grupie produktu leczniczego Extavia). W celu zwiększenia tolerancji produktu leczniczego Extavia w badaniu u pacjentów z pierwszym epizodem klinicznym zastosowano u stopniowe zwiększanie dawki oraz na początku leczenia włączono niesteroidowe przeciwzapalne oᵗ produkty lecznicze. Ponadto, większość pacjentów używała w trakcie badania automatycznego

ʳ wstrzykiwacza.

oᵇ

RR-MS, SP-MS i pojedynczy epizod kliniczny sugerujący MS

dᵒ We wszystkich badaniach prowadzonych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, produkt leczniczy Extavia skutecznie zmniejszał aktywność choroby (ostry stan zapalny ośrodkowego ukłaedu i nerwowego i trwałe zmiany w tkankach), co potwierdzono w badaniu NMR. Zależnonść między aktywnością choroby, mierzoną w badaniu NMR, a obrazem klinicznym, nie jest prezy obecnym stanie wiedzy w pełni zrozumiała. z c z 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

pacjentówusochotników ym

Stężenie produktu leczniczego Extavia w surowicy oznaczano u i na podstawie oᵖ

testów biologicznych, które nie były w pełni swoiste. Po podaniu podskórn 500 mikrogramów d interferonu beta-1b (16,0 milionów j.m.) maksymalne stężenie leku w surowicy występowało po 1-8 godzinach, osiągając wartość około 40 j.m./ml. Na podstawie różnych badań, średnia wartość nᵃ

klirensu i okresu półtrwania fazy dyspozycji z surowicy wynosiły odpowiednio 30 ml∙min⁻¹∙kg⁻¹ i a 5 godzin.

nⁱ

Podawanie produktu leczniczego Extavia co drugi dzień e nie prowadzi do zwiększenia jego stężenia w surowicy. W czasie leczenia nie zmieniają się równieżo wˡłaściwości farmakokinetyczne leku.

w Całkowita biodostępność interferonu beta-1b po pzodaniu podskórnym wynosiła około 50%.

pᵒ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

oterferonu

g Nie prowadzano badań toksyczności ostrej in beta-1b. Gryzonie nie reagują na ludzki interferon beta i dlatego badania z podawaniem dawek wielokrotnych prowadzono na małpach z nᵉ

gatunku Rhesus. Obserwowano przemijającą hipertermię, jak również znamienne zwiększenie liczby limfocytów oraz znamienne zmnieajsżzenie liczby trombocytów i podzielonych granulocytów obojętnochłonnych. w z Nie prowadzono żadnych długotrwałych badań. Badania reprodukcji prowadzone na małpach z gatunku Rhesus wykazałyb tᵉoksyczne działanie produktu u matek i zwiększoną częstość poronień, powodujące śmierć płoydów przed urodzeniem. Nie stwierdzono występowania wad rozwojowych u zwierząt, które przzeżyły.

wpływucproduktu

i Nie badano n samców. na płodność. Nie obserwowano wpływu leku na cykl rujowy u małp. samizc

Doświadczenia ze stosowaniem innych interferonów wskazują na możliwość zaburzenia przez nie c płodności e i l t pojedynczym badaniu genotoksyczności (test Amesa) nie stwierdzono mutagennego działania ᵂ uᵏ Nie prowadzono badań rakotwórczości. Wyniki testów transformacji komórkowej pʷrowdaurkutnuk. ach in vitro nie wykazały potencjalnego działania nowotworowego.

oᵈ

Pʳ

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek u t o Albumina ludzka r Mannitol (E421)

oᵇ

Rozpuszczalnik

dᵒ Sodu chlorek e

Woda do wstrzykiwań ⁱ eⁿ 6.2 Niezgodności farmaceutyczne z c z Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, opsrócz załączonego rozpuszczalnika, wymienionego w punkcie 6.6.

pᵘ

6.3 Okres ważności

dᵒ

2 lata.

nᵃ

a Niezwłocznie po przygotowaniu roztworu zaleca się jego podanie. Przygotowany do użycia roztwór zachowuje stabilność do 3 godzin w temperaturze 2°C - 8°C.ⁱ eⁿ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

pᵒ

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

gᵒ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

nᵉ

ż Proszek

wᵃ

3 ml fiolka (bezbarwna, szkło typu I) z butylowym gumowym korkiem (typ I) i aluminiowym z kapslem, zawierająca 300 mikrogramów (9,6 miliona j.m.) proszku (rekombinowny interferon beta-1b). bᵉ

y Rozpuszczalnik z

c i 2,25 ml ampułkonstrzykawka z podziałką (z oznaczeniem dawek: 0,25 ml, 0,5 ml, 1,0 ml) (szkło typu I) z z 1,2 ml rozpuszczalnika.

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Opakowania

• Opakowanie zawierające 5 fiolek z proszkiem i 5 ampułkostrzykawek z rozpuszczalnikiem
• Opakowanie zawierające 14 fiolek z proszkiem i 14 ampułkostrzykawek z rozpuszczalnikiem
• Opakowanie zawierające 15 fiolek z proszkiem i 15 ampułkostrzykawek z rozpuszczalnikiem u
• Opakowanie zawierające 14 fiolek z proszkiem i 15 ampułkostrzykawek z rozpuszczalnikiem oᵗ r
• 3-miesięczne opakowanie zbiorcze zawierające 42 (3x14) fiolki z proszkiem i 42 (3x14) oᵇ ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem
• 3-miesięczne opakowanie zbiorcze zawierające 45 (3x15) fiolek z proszkiem i 45 (3x15) dᵒ ampułkostrzykawek z rozpuszczalnikiem
• 3-miesięczne opakowanie zbiorcze zawierające 42 (3x14) fiolki z proszkiem i 45 (e3x15) ampułkostrzykawek z rozpuszczalnikiem ⁱ eⁿ

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. z c z 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania s produktu leczniczego do stosowania

pᵘ

Nakładka na końcówkę ampułkostrzykawki zawiera pochodną lateksu naturalnego. Z tego względu dᵒ

nakładka może zawierać lateks naturalny, którego nie powinny dotykać osoby wrażliwe na tę substancję.

nᵃ

a Przygotowanie roztworu

i fiolkę, wprowadzić

Aby przygotować roztwór z proszku, należy, używając deosⁿtarczonej ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem i igły lub nasadki na oˡ 1,2 ml rozpuszczalnika (roztwór chlorku sodu o stężeniu 5,4 mg/ml (0,54% m/v)) do fiolki zw produktem leczniczym Extavia. Proszek należy całkowicie rozpuścić, nie wstrząsając fiolki. Po przygotowaniu roztworu należy pobrać 1,0 ml oᶻ

roztworu z fiolki do strzykawki w celu podania 250 mikrogramów produktu leczniczego Extavia.

p

Kontrola przed użyciem

gᵒny

Przed użyciem należy obejrzeć przygotowa roztwór. Jest on przezroczysty lub jasnożółty, słabo nᵉ

opalizujący do opalizujące zgnois.zczyć, jeżeli

aż

Produkt leczniczy należy w zawiera jakiekolwiek cząstki lub zmienił zabarwienie.

z Usuwanie n pierowdyukkoturzystane

bᵉ

Wszelkie y resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisazmi.

c i n z 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA eᶜ DO OBROTU

DOPl USZCZENIE

t Europharm Limited

Pkark, Merrion

NⱽDoⁱuˢvbᵗuᵃalirn Btiusilding

ᴱˡᵐ Road

oᵈ 4

Irlandia

Pʳ

8. Numer pozwolenia

EU/1/08/454/008-014

u t 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROToU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA r oᵇ Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 Maja 2008

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 Maja 2013 dᵒ

e i 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO eⁿ z c z Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie s internetowej Europejskiej u Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS II

i

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SeUⁿBSTANCJI CZYNNEJ l ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE

SERII wᵒ

z B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE pᵒ

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

gᵒ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

nᵉ

D. WARUNKI LaUżB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZwNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTU LECZNICZEGO

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCA BIOLOGICZNEJ SUBSTANCJI CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy biologicznej substancji czynnej

u t Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG o Dr.-Boehringer-Gasse 5-11 r A-1121 Wiedeń oᵇ Austria dᵒ

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii e i

Novartis Pharma GmbH eⁿ

Roonstrasse 25 z c D-90429 Nürnberg z

Niemcy s

pᵘ

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA dᵒ

Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka nᵃ

Produktu Leczniczego, punkt 4.2).

a nⁱ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄeCE DOPUSZCZENIA DO

OBROTU oˡ w

• Okresowy raport o bezpieczeństwie stosozwania (ang. Periodic safety update reports, PSURs) pᵒ

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu gᵒ

leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w e art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej n stronie internetowej dotyczącej leków. Okresowy raport dotyczący bezpieczeństwa stosowania (PSUR) dla produktu leczniczego a Exżtavia jest zgodny z okresami PSUR dla referencyjnego produktu leczniczego Betaferon, jeśli niew postanowiono inaczej.

eᶻ

b D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I

SKUTECZNEGyO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO z c

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP) nⁱ z Podmiot odpocwiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad bezpieczeńestwᵢ em farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 l dokumentacj do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

kᵗ

Uaktuuaₙlₐniony RMP należy przedstawiać:

d

• żądanie Europejskiej Agencji Leków;

o

• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych Pʳ informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ