Podmiot odpowiedzialny: Accord healthcare polska sp. z o.o.

Febuxostat Accord

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 80 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 80 mg
Opakowanie
14 tabl.	Pełna odpłatność
28 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność
56 tabl.	Pełna odpłatność
84 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 120 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 120 mg
Opakowanie
14 tabl.	Pełna odpłatność
28 tabl.	Pełna odpłatność
56 tabl.	Pełna odpłatność
84 tabl.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Leczenie przewlekłej hiperurykemii Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

Alergia i (lub) nadwrażliwość na produkt leczniczy Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji alergicznych i (lub) nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały w pierwszym miesiącu leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów (nie u wszystkich) występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) wcześniejsza nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wiązały się w niektórych przypadkach z gorączką, zaburzeniami układu krwiotwórczego, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach reakcji alergicznych lub nadwrażliwości i ściśle kontrolować ich wystąpienie (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości (w tym zespołu Stevensa Johnsona) leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać, gdyż wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości (w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna lub wstrząs), nie wolno nigdy ponownie stosować febuksostatu.

Ostre napady dny (zaostrzenie dny moczanowej) Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego ataku dny moczanowej. Na początku leczenia możliwe jest zaostrzenie dny moczanowej w wyniku zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy na skutek uwalniania moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1). Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktyczne podawanie NLPZ lub kolchicyny przez co najmniej 6 miesięcy w celu zapobiegania zaostrzeniom dny moczanowej (patrz punkt 4.2).

W razie zaostrzenia dny moczanowej w trakcie stosowania febuksostatu, leczenia nie należy przerywać. Zaostrzenie dny można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Ciągłe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny.

Odkładanie się złogów ksantyny U pacjentów ze znacznie przyspieszonym wytwarzaniem moczanu (np. z nowotworem złośliwym i w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, z zespołem Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach zwiększyć się w stopniu umożliwiającym odkładanie się jej złogów w drogach moczowych.

Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

Merkaptopuryna/azatiopryna Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów jednocześnie leczonych merkaptopuryną lub azatiopryną, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny / azatiopryny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zalecane jest zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3).

Pacjentów należy ściśle kontrolować, a dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy dostosować na podstawie odpowiedzi terapeutycznej pacjenta i wystąpienia ewentualnych objawów toksyczności.

Pacjenci po przeszczepieniu narządu Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

Teofilina

Jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało u zdrowych ochotników jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg można stosować u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg.

Zaburzenia czynności wątroby W trakcie połączonych badań klinicznych fazy 3 obserwowano u pacjentów leczonych febuksostatem łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby (5,0%). Badanie czynności wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo zgodnie z oceną kliniczną (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia tarczycy U pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%) w ramach długotrwałych otwartych badań rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenie TSH (>5,5 μIU/ml). U pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy konieczne jest zachowanie ostrożności podczas stosowania febuksostatu (patrz punkt 5.1).

Laktoza Produkt Febuxostat Accord zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to oznacza, że zasadniczo uznaje się go za ”wolny od sodu”.

Merkaptopuryna i azatiopryna Ze względu na mechanizm działania hamującego aktywność oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie aktywności XO przez febuksostat może być przyczyną zwiększenia stężenia tych leków w osoczu, prowadzącego do mielotoksyczności. W przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki (patrz punkt 4.5 i 5.3).

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutycznymi. Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutycznymi.

Rozyglitazon/substraty CYP2C8 W warunkach in vitro wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8. W badaniu z udziałem zdrowych osób jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę i rozyglitazonu w pojedynczej doustnej dawce 4 mg nie wpływało na farmakokinetykę rozyglitazonu ani jego metabolitu N-demetylorozyglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest in vivo inhibitorem CYP2C8. W związku z tym jednoczesne podawanie febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8 nie wymaga jakiejkolwiek modyfikacji dawkowania.

Teofilina Przeprowadzono badanie interakcji z zastosowaniem febuksostatu u zdrowych osób w celu oceny, czy hamowanie aktywności XO może spowodować zwiększenie stężenia teofiliny we krwi, tak jak zgłaszano w przypadku innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, że jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę i teofiliny w pojedynczej dawce 400 mg nie wpływa na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny nie wymaga szczególnej ostrożności. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg.

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji Metabolizm febuksostatu zależy od UDP-glukuronylotransferaz (UGT). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych osób jednoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę wiązało się ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (C 28%, AUC 41% i t 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych max 1/2 NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości działań niepożądanych.

Febuksostat można stosować jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu.

Induktory glukuronidacji Leki silnie pobudzające aktywność enzymów UGT mogą powodować nasilenie metabolizmu i zmniejszać skuteczność febuksostatu. Dlatego zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Odwrotnie, odstawienie produktu leczniczego indukującego glukuronidację może spowodować zwiększenie stężenia febuksostatu w osoczu.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna Febuksostat można podawać jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikowania dawki febuksostatu lub jednocześnie stosowanej substancji czynnej.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki febuksostatu stosowanego jednocześnie z hydrochlorotiazydem.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny stosowanej jednocześnie z febuksostatem. Stosowanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) z warfaryną u zdrowych osób nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny. Jednocześnie stosowany febuksostat nie wpływał również na wartość INR ani aktywność czynnika VII.

Dezypramina/substraty CYP2D6 Wykazano, że w warunkach in vitro febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniu u zdrowych osób podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę powodowało zwiększenie średnio o 22% wartości AUC dla dezypraminy (substratu CYP2D6), co wskazuje na możliwość słabego hamującego działania febuksostatu in vivo na aktywność CYP2D6. Dlatego jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 nie powinno wymagać modyfikacji dawki którejkolwiek z tych substancji.

Leki zobojętniające sok żołądkowy Wykazano, że jednoczesne przyjęcie leku zobojętniającego sok żołądkowy zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godziné) i powoduje zmniejszenie o 32% wartości C bez znaczącej zmiany AUC. Dlatego max febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z dną moczanową, odnotowanymi w badaniach klinicznych (4072 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę z zakresu od 10 mg do 300 mg) w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu były: zaostrzenie objawów dny, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Nasilenie tych działań było przeważnie lekkie lub umiarkowane. Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, a niektóre z nich wiązały się z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) oraz rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000) działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych febuksostatem.

Częstości są oparte na badaniach i doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z dną.

W obrębie każdej z grup o danej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Działania niepożądane notowane w trakcie badań klinicznych fazy 3, długotrwałych badań rozszerzonych, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia i po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu u pacjentów z dną.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Rzadko Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość#
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko Reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość na produkt
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często Zwiększona aktywność TSH, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka	Niezbyt często Niewyraźne widzenie Rzadko Niedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często*** Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciała Rzadko Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie łaknienia, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często Zmniejszone libido, bezsenność Rzadko
	Nerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego	Często Ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często Parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu Rzadko Utrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często Szumy uszne Rzadko
	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca	Niezbyt często Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia# Rzadko
	Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca Rzadko Zapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Duszność Niezbyt często Zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa#Rzadko Zapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit	Często Biegunka**, nudności Niezbyt często: Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#,wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustki Rzadko Perforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej#
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często Zaburzenia czynności wątroby** Niezbyt często Kamica żółciowa Rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie
	wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świąd Niezbyt często Zapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień# , poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka # Rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często Ból stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt często Zapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne
	napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#,
	ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów# Rzadko Rabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# Rzadko
	Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często Zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często Obrzęk, zmęczenie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból# , złe samopoczucie# Rzadko Pragnienie, uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne	Niezbyt często Zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiekszenie INR# Rzadko Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie
	aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często Urazy#

Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia.

Opis niektórych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Zespół Stevensa Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4).

Wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia często obserwowano objawy zaostrzenia dny moczanowej, ale później częstość zaostrzeń objawów dny zmniejszała się w sposób zależny od czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw dnie, leki hamujące biosyntezę kwasu moczowego. Kod ATC: M04AA03

Mechanizm działania Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy tych przemian katalizowane są przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu. Działanie lecznicze polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy wywiera przez wybiórcze hamowanie aktywności XO. Febuksostat jest silnym, niepurynowym, wybiórczym inhibitorem XO (NP-SIXO) ze stałą Ki w warunkach in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów uczestniczących w metabolizmie puryn lub pirymidyn, tzn. deaminazy guaninowej,

fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech głównych badaniach klinicznych 3 fazy (dwa główne badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane niżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym z głównych badań 3 fazy febuksostat wykazywał większą niż allopurynol zdolność zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy w ostatnich 3 comiesięcznych pomiarach było poniżej 6,0 mg/dl (357 μmol/l). W dodatkowym badaniu 3 fazy CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy było mniejsze niż 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej. Do badań nie włączono pacjentów po przeszczepieniu narządu (patrz punkt 4.4).

Badanie APEX APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 28 tygodni badaniem klinicznym 3 fazy z podwójnie ślepą próbą. Tysiąc siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów przydzielono losowo do następujących grup: placebo (n=134), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=267), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat w dawce 240 mg raz na dobę (n=134) lub allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę (n=258) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl albo w dawce 100 mg raz na dobę (n=10) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl, ale ≤2,0 mg/dl. Dawką do oceny bezpieczeństwa febuksostatu było 240 mg (2-krotność największej zalecanej dawki).

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę zarówno febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w standardowych dawkach 300 mg (n=258) / 100 mg (n=10) w odniesieniu do zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l), patrz tabela 2 i rycina 1.

Badanie FACT FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 52 tygodnie badaniem 3 fazy z podwójnie ślepą próbą. Siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 80 mg (n=256), febuksostat w dawce 120 mg (n=251) lub allopurynol w dawce 300 mg (n=253).

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu zarówno w dawce 80 mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w standardowej dawce 300 mg w odniesieniu do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).

W tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

Tabela 2. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) Ostatnie trzy comiesięczne wizyty

Badanie Febuksostat Febuksostat Allopurynol

	80 mg QD	120 mg QD	300 mg / 100 mg QD1
APEX (28 tygodni)	48% * (n=262)	65%*, # (n=269)	22% (n=268)
FACT	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
(52 tygodnie)
Łączne wyniki	51%* (n=517)	63%*, # (n=519)	22% (n=519)
1 analiza łącznych wyników uzyskanych u osób otrzymujących 100 mg QD (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 ≤ 2,0 mg/dl) lub 300 mg QD (n=509)
* p <0,001 vs allopurynol, # p <0,001 vs 80 mg
Febuksostat szybko i trwale zmniejszał stężenie kwasu moczowego w surowicy.
Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 μmol/l)
stwierdzano do wizyty w 2. tygodniu, a następnie stężenie to utrzymywało się przez cały
okres leczenia. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy w czasie u pacjentów każdej
z grup terapeutycznych w dwóch głównych badaniach klinicznych 3. fazy przedstawiono na
rycinie 1.

Tydzień

BL = wartości początkowe OS = odchylenie standardowe

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę, a 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie >1,5 mg/dl i < 2,0 mg/dl dawkę 100 mg na dobę (10 z 268 pacjentów w badaniu APEX). Zastosowano febuksostat w dawce 240 mg w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dawki dwukrotnie większej od zalecanej maksymalnej dawki.

Badanie CONFIRMS To randomizowane, kontrolowane, 26-tygodniowe badanie 3.fazy miało na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawce 40 mg i 80 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg. Dwa tysiące sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 40 mg (n=757), febuksostat w dawce 80 mg (n=756) lub allopurynol w dawce 300 albo 200 mg (n=756). U co najmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30 89 ml/min). Przez 26 tygodni trwania badania obowiązkowa była profilaktyka zaostrzenia dny moczanowej.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił, odpowiednio, 45% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 40 mg, 67% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg i 42% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 300 lub 200 mg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W badaniu APEX oceniano skuteczność u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (tzn. z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek przydzielonym do grupy otrzymującej allopurynol ograniczono dawkę do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 44% pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg na dobę, 45% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg na dobę i 60% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 240 mg na dobę w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 100 mg na dobę i grupie placebo.

Nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w procentowym zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy u osób zdrowych, bez względu na ich czynność nerek. Zmniejszenie wyniosło 58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy wyników uzyskanych u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek. Wykazano znacząco większą skuteczność febuksostatu w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg na dobę), u 48% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg na dobę) i u 66% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 240 mg na dobę w porównaniu z 9% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 300 mg lub 100 mg na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), otrzymujących febuksostat w dawce 40 mg raz na dobę wyniósł 27% (66/249), otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę 49% (125/254), a otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg lub 200 mg raz na dobę 31% (72/230).

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX Podczas 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) konieczne było leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej niż u pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenie następowało po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i zmniejszało się stopniowo z czasem. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. Zaostrzenie dny moczanowej w ostatnich 4 tygodniach badania (tygodnie 24-28) odnotowano u 15% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg, u 14% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg i u 20% pacjentów otrzymujących placebo.

Badanie FACT W trakcie 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) konieczne było leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej niż zarówno u pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%), jak i otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i zmniejszało się stopniowo z czasem (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od 8. do 52. tygodnia). Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 49-52) zaobserwowano u 6-8% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg i 11% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg.

Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe tygodnie 20-24 do tygodni 49-52). Podczas badania CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1. przez 6 miesięcy) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupie otrzymującej febuksostat i allopurynol. Nie odnotowano różnic w odsetku pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami, którym podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg.

Długotrwałe, otwarte badania rozszerzające Badanie EXCEL (C02-021) Badanie EXCEL było trwającym 3 lata, otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem rozszerzającym badaniem 3.fazy oceniającym bezpieczeństwo stosowania obejmującym pacjentów, którzy ukończyli główne badanie 3.fazy (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów otrzymujących raz na dobę: febuksostat w dawce 80 mg (n=649), febuksostat w dawce 120 mg (n=292) i allopurynol w dawce 300 mg lub 100 mg [n=145]. U około 69% pacjentów zmiana leczenia w celu osiągnięcia finalnego stabilnego leczenia nie była konieczna. Z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych badań. Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie w czasie całego badania (tzn. u 91% i 93% pacjentów otrzymujących początkowo febuksostat odpowiednio w dawce 80 mg i 120 mg stężenie kwasu moczowego w surowicy w 36. miesiącu wynosiło <6,0 mg/dl).

Dane z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości zaostrzeń dny moczanowej, a leczenie z powodu zaostrzenia konieczne było u mniej niż 4% pacjentów (tzn. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 oraz 30-36.

U 46% i 38% pacjentów otrzymujących raz na dobę stałą dawkę podtrzymującą febuksostatu 80 mg lub 120 mg odnotowano podczas wizyty końcowej całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych obserwowanych na początku leczenia.

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem 2. fazy dotyczącym bezpieczeństwa stosowania febuksostatu z udziałem pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowe badanie TMX-00-004 z podwójnie ślepą próbą. Do badania włączono 116 pacjentów, którym podawano początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. U 62% pacjentów dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl nie było konieczne, a 38% pacjentów wymagało modyfikacji dawki w celu osiągnięcia końcowej stabilnej dawki.

U ponad 80% (81-100%) pacjentów stężenie kwasu moczowego w surowicy podczas końcowej wizyty kontrolnej wyniosło <6,0 mg/dl (357 μmol/l) po podaniu każdej dawki febuksostatu.

Podczas klinicznych badań 3. fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5%). Podobne wyniki zgłaszano po zastosowaniu allopurynolu (4,2%), patrz punkt 4.4. Zwiększone stężenie TSH (>5,5 μIU/ml) odnotowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym zdarzenia sercowo naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych. W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek) a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas przed wystąpieniem pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), złożony z nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego, nieprowadzącego do zgonu udaru, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.

Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT - intention-to-treat analysis) włączając wszystkie osoby przydzielone przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą.

Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty.

W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n 3092).

Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,89-1,21.

W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59 1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4).

Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych zaburzeniami rytmu serca nie związanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowozatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla febuksostatu i allopurynolu.

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowonaczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego). Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi < 6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nie prowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nie prowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowonaczyniowym. Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT).

Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem. W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento lat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p =0,202. Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowonaczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów). Odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolu.

5.2 Farmakokinetyka

U zdrowych osób maksymalne stężenie febuksostatu w osoczu (Cmax) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności jego stężenia w osoczu od czasu (AUC) po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dawek 10 mg do 120 mg zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po podaniu dawek 120 mg i 300 mg zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu było większe niż proporcjonalne. Podawanie dawek od 10 mg do 240 mg nie powodowało znaczącej kumulacji febuksostatu. Pozorny średni końcowy okres półtrwania febuksostatu w fazie eliminacji (t1/2) wynosi około 5 do 8 godzin.

Farmakokinetyczne i farmakodynamiczne analizy populacyjne przeprowadzono u 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, leczonych febuksostatem w dawce 40-240 mg raz na dobę. Oceniane w tej analizie parametry farmakokinetyczne były zasadniczo zgodne z danymi uzyskanymi u osób zdrowych, co wskazuje, że zdrowi uczestnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki lub farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.

Wchłanianie Febuksostat jest szybko (tmax = 1,0-1,5 godziny) i dobrze wchłaniany (≥84%). Po jednorazowym lub wielokrotnym doustnym podaniu dawek 80 i 120 mg raz na dobę febuksostat osiąga maksymalne stężenie (Cmax) odpowiednio około 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Nie oceniano bezwzględnej biodostępności febuksostatu uwalnianego z tabletki.

Po wielokrotnym podawaniu febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę lub w pojedynczej dawce 120 mg z bogatotłuszczowym posiłkiem wartość Cmax zmniejszyła się, odpowiednio o 49% i 38%, a wartość AUC odpowiednio o 18% i 16%. Wielokrotne dawki 80 mg nie spowodowały klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy. Z tego względu Febuxostat Accord można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym febuksostatu (Vss/F) po doustnym podaniu dawek 10 do 300 mg mieści się w zakresie od 29 do 75 l. Febuksostat wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminą) w około 99,2% i wartość ta pozostaje stała w zakresie stężeń uzyskanych po podaniu dawki 80 mg i dawki 120 mg. Wiązanie się czynnych metabolitów febuksostatu z białkami osocza wynosi od około 82% do 91%.

Metabolizm Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany w procesie sprzęgania z udziałem transferazy urydylodifosfoglukuronowej (UDPGT) oraz w procesie oksydacji z udziałem enzymów układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowane, z których trzy obecne są w ludzkim osoczu. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że w procesie oksydacji udział biorą głównie izoenzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a w powstaniu glukuronidu febuksostatu uczestniczą głównie UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacja Febuksostat wydalany jest z organizmu przez wątrobę i nerki. Po podaniu doustnym znakowanego 14C febuksostatu w dawce 80 mg, w moczu wykryto około 49% dawki w postaci niezmienionego febuksostatu (3%), acylowego glukuronidu febuksostatu (30%), znane metabolity po oksydacji oraz ich sprzężone pochodne (13%), a także inne nieznane metabolity (3%). Ponadto około 45% dawki wykryto w kale w postaci niezmienionego febuksostatu (12%), acylowego glukuronidu febuksostatu (1%), znane metabolity po oksydacji oraz ich sprzężone pochodne (25%) oraz inne nieznane metabolity (7%).

Wartości C i AUC czynnych metabolitów febuksostatu zwiększyły się odpowiednio 2- i 4 max krotnie. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg wartość Cmax i AUC febuksostatu oraz jego metabolitów nie zmieniła się znacząco u pacjentów z lekkimi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów z ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby.

Wiek Nie stwierdzono, aby wielokrotne dawki doustne febuksostatu powodowały znaczące zmiany wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami.

Płeć Po wielokrotnym podaniu febuksostatu wartości Cmax i AUC u kobiet były większe odpowiednio o 24% i 12% niż u mężczyzn. Jednak skorygowane wobec masy ciała wartości tych parametrów u pacjentów obu płci były zbliżone. Modyfikacja dawki w zależności od płci nie jest konieczna.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne w trakcie badań nieklinicznych obserwowano zazwyczaj przy ekspozycji na febuksostat większej niż maksymalna ekspozycja u ludzi.

Na podstawie modelowania i analizy symulacyjnej danych z badania przedklinicznego na szczurach, w przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.5 i 5.3).

Rakotwórczość, genotoksyczność, zaburzenie płodności U samców szczura stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie częstości nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak i rak z komórek nabłonka przejściowego) w połączeniu z kamieniami ksantynowymi tylko u zwierząt otrzymujących duże dawki, odpowiadające około 11-krotnej ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości innych rodzajów nowotworów u samców lub samic myszy lub szczura. Obserwacje te uznaje się za skutek specyficznego dla gatunku metabolizmu puryny oraz składu moczu. Nie mają one znaczenia w praktyce klinicznej.

Standardowa seria badań genotoksyczności nie ujawniła żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu.

Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg na dobę nie wpływa na płodność ani na zdolności rozrodcze samców i samic szczura.

Nie dowiedziono, aby febuksostat zaburzał płodność, działał teratogenie lub szkodliwie na płód. U szczurów duże dawki (prowadzące do ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotnej ekspozycji u ludzi) powodowały u matek działanie toksyczne ze zmniejszeniem wskaźnika odstawienia młodych od piersi i ograniczeniem rozwoju potomstwa. Badania działania teratogennego na ciężarnych samicach szczura i ciężarnych samicach królika po ekspozycji większej odpowiednio około 4,3-krotnie i około 13-krotnie od ekspozycji u ludzi, nie ujawniły działań teratogennych.

Dawkowanie Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Accord to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi jest > 6 mg/dl (357 μmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Febuxostat Accord w dawce 120 mg raz na dobę.

Działanie produktu Febuxostat Accord jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).

Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4.).

Zespół rozpadu guza Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Accord to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku.

Przyjmowanie produktu Febuxostat Accord należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną.

Osoby w wieku podeszłym Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Zalecana dawka u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosi 80 mg. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zespół rozpadu guza (TLS): w badaniu głównym fazy III (FLORENCE) tylko pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby byli wyłączeni z udziału w badaniu. U pacjentów biorących udział w badaniu nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby.

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Febuxostat Accord u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób stosowania Podanie doustne. Produkt leczniczy Febuxostat Accord należy przyjmować doustnie, z jedzeniem lub bez jedzenia.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Leczenie przewlekłej hiperurykemii

Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem. Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nie prowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu. Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

Zapobieganiu i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych produktem Febuxostat Accord należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie.

stopniu umożliwiającym odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym z zastosowaniem febuksostatu 120 mg stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS).

Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

Pacjentów należy ściśle kontrolować, a dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy dostosować na podstawie odpowiedzi terapeutycznej pacjenta i wystąpienia ewentualnych objawów toksyczności.

Pacjenci po przeszczepieniu narządu Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

Teofilina Jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało u zdrowych ochotników jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg można stosować u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg.

Merkaptopuryna i azatiopryna

Ze względu na mechanizm działania hamującego aktywność oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie aktywności XO przez febuksostat może być przyczyną zwiększenia stężenia tych leków w osoczu, prowadzącego do mielotoksyczności. W przypadku jednoczesnego stosowania z febuksostatem dawkę merkaptopuryny / azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki (patrz punkt 4.5 i 5.3).

Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutycznymi. W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monokolonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego.

Febuksostat można stosować jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki febuksostatu stosowanego jednocześnie z hydrochlorotiazydem.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z dną moczanową,
odnotowanymi w badaniach klinicznych (4072 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną
dawkę z zakresu od 10 mg do 300 mg) w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania
produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych co
najmniej jedną dawką od 18 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu
były: zaostrzenie objawów dny, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból
głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni,
ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Nasilenie tych działań było przeważnie lekkie lub
umiarkowane. Po wprowadzeniu febuksostatu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki
ciężkich reakcji nadwrażliwości, a niektóre z nich wiązały się z objawami ogólnoustrojowymi
oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Niżej wymieniono częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) oraz rzadkie
(≥1/10 000 do <1/1000) działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych
febuksostatem.

Częstości są oparte na badaniach i doświadczeniach po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z dną.

W obrębie każdej z grup o danej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Rzadko Pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza* niedokrwistość#
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko Reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość na produkt
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często Zwiększona aktywność TSH, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka	Niezbyt często Niewyraźne widzenie Rzadko Niedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często*** Zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często Cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciała
	Rzadko Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie łaknienia, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często Zmniejszone libido, bezsenność Rzadko
	Nerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego	Często Ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często Parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu Rzadko Utrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często Szumy uszne Rzadko
	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca	Niezbyt często Migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), arytmia# Rzadko
	Nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”) Rzadko Zapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Duszność Niezbyt często Zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa#Rzadko Zapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit	Często Biegunka**, nudności Niezbyt często: Ból brzucha, ból w górnej części brzucha#,wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustki Rzadko Perforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej#
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często Zaburzenia czynności wątroby** Niezbyt często Kamica żółciowa Rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie
	wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świąd Niezbyt często Zapalenie skóry, pokrzywka, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień# , poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka # Rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często Ból stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt często Zapalenie stawów, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów# Rzadko Rabdomioliza* zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często Niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# Rzadko
	Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często Zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często Obrzęk, zmęczenie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból# złe samopoczucie# Rzadko Pragnienie,uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne	Niezbyt często
	Zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiekszenie INR# Rzadko Zwiększenie stężenia glukozy we krwi, wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie
	aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często Urazy#

Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Związana z leczeniem, o podłożu niezakaźnym biegunka i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach fazy 3 są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi częstości przypadków zaostrzenia dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy 3. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia.

Opis niektórych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych/wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Zespół Stevensa Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowymi (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4).

Zespół rozpadu guza Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W podstawowym randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, z podwójnie ślepą próbą, FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, to jest u 11 (6,4%) pacjentów w każdej leczonej grupie. Większość działań niepożądanych była albo łagodna albo umiarkowana.

Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagrożeń w kwestii bezpieczeństwa ponad doświadczenia uzyskane uprzednio z febuksostat w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (podanych powyżej w tabeli 1). Zaburzenia serca Niezbyt często: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: krwawienie

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw dnie, leki hamujące biosyntezę kwasu moczowego. Kod ATC: M04AA03

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech głównych badaniach klinicznych 3
fazy (dwa główne badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS opisane
niżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową.
W każdym z głównych badań 3 fazy febuksostat wykazywał większą niż allopurynol
zdolność zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy.
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był
odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy w ostatnich 3
comiesięcznych pomiarach było poniżej 6,0 mg/dl (357 μmol/l). W dodatkowym badaniu 3
fazy CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po uzyskaniu pierwszego pozwolenia
na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym
skuteczności był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy było
mniejsze niż 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej. Do badań nie włączono pacjentów po
przeszczepieniu narządu (patrz punkt 4.4).
Badanie APEX
APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było
randomizowanym, wieloośrodkowym, trwającym 28 tygodni badaniem klinicznym 3 fazy z
podwójnie ślepą próbą. Tysiąc siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów przydzielono
losowo do następujących grup: placebo (n=134), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę
(n=267), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat w dawce 240 mg raz
na dobę (n=134) lub allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę (n=258) u pacjentów z
wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl albo w dawce 100 mg raz na dobę
(n=10) u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl, ale ≤2,0
mg/dl. Dawką do oceny bezpieczeństwa febuksostatu było 240 mg (2-krotność największej
zalecanej dawki).
Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę zarówno febuksostatu w dawce 80
mg raz na dobę, jak i febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w
standardowych dawkach 300 mg (n=258) / 100 mg (n=10) w odniesieniu do zmniejszania
stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l), patrz tabela 2 i rycina
1.
Badanie FACT
FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, wieloośrodkowym,
trwającym 52 tygodnie badaniem 3 fazy z podwójnie ślepą próbą. Siedmiuset sześćdziesięciu
(760) pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących raz na dobę: febuksostat w
dawce 80 mg (n=256), febuksostat w dawce 120 mg (n=251) lub allopurynol w dawce 300
mg (n=253).
Badanie FACT wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu zarówno w dawce 80
mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę nad allopurynolem w standardowej dawce
300 mg w odniesieniu do zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy
poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).
W tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego.
Tabela 2.
Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l)
Ostatnie trzy comiesięczne wizyty
Badanie	Febuksostat 80 mg QD	Febuksostat 120 mg QD	Allopurynol 300 mg / 100 mg QD1
APEX (28 tygodni)	48% * (n=262)	65%*, # (n=269)	22% (n=268)
FACT	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
(52 tygodnie)
Łączne wyniki	51%* (n=517)	63%*, # (n=519)	22% (n=519)
1 analiza łącznych wyników uzyskanych u osób otrzymujących 100 mg QD (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 ≤ 2,0 mg/dl) lub 300 mg QD (n=509)
* p <0,001 vs allopurynol, # p <0,001 vs 80 mg
Febuksostat szybko i trwale zmniejszał stężenie kwasu moczowego w surowicy.
Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 μmol/l)
stwierdzano do wizyty w 2. tygodniu, a następnie stężenie to utrzymywało się przez cały
okres leczenia. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy w czasie u pacjentów każdej
z grup terapeutycznych w dwóch głównych badaniach klinicznych 3. fazy przedstawiono na
rycinie 1.

Tydzień

BL = wartości początkowe OS = odchylenie standardowe

Badanie FACT

W trakcie 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) konieczne było leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej niż zarówno u pacjentów z grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%), jak i otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i zmniejszało się stopniowo z czasem (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od 8. do 52. tygodnia). Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 49-52) zaobserwowano u 6-8% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg, 120 mg i 11% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg.

U ponad 80% (81-100%) pacjentów stężenie kwasu moczowego w surowicy podczas końcowej wizyty kontrolnej wyniosło <6,0 mg/dl (357 μmol/l) po podaniu każdej dawki febuksostatu.

Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu

Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty.

W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż w przypadku allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nie prowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59- 1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również wyższy dla febuksostatu niż dla allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4).

Zespól rozpadu guza Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuxostatu w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą, podstawowym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności kontrolowania stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas stosowania produktu febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 200 mg do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± standardowe odchylenie]: 349,7 ± 112,90 mg. Pacjenci zakwalifikowani do badania musieli spełniać warunki do poddania się leczeniu allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi było pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1-8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8.

Ogólnie, do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym/wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA sUA1-8 (mgxh/dl) była znamiennie niższa dla produktu febuksostat (514,0 ± 225,71 w porównaniu do 708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% przedział ufności: -238,600; -154,988]; p<.0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco mniejsze w przypadku produktu febuksostat od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedziale czasowym. Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy (%) pomiędzy produktem febuksostat i allopurynolem. (odpowiednio: -0,83 ± 26,98 w porównaniu do -4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Jeśli chodzi o drugorzędowe punkty końcowe, nie odnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego odpowiednio w ramieniu produktu febuksostat i allopyrynolu; ryzyko względne: 0,875 [955 przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% i 1,2% odpowiednio w ramieniu produktu febuksostat i allopurynolu, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Częstość występowanie wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia oznak i objawów oraz niepożądanych działań związanych z produktem wynosiła odpowiednio dla produktu febuksostat i alloporynolu 67,6% i 64,7% oraz 6,4% i 6,4%. W badaniu FLORENCE wykazano, że produkt febuksostat był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem. Brak jest dostępnych danych porównujących produkt febuksostat I rasburykazę. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimi postaciami TLS np. u pacjentów, u których inne produkty obniżające stężenie kwasu moczowego we krwi okazały się nieskuteczne.

5.2 Farmakokinetyka

Zaburzenia czynności nerek Po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg jego wartość Cmax nie zmieniła się u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększyła się około 1,8-krotnie z 7,5 μg→h/ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg→h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości C i AUC czynnych metabolitów febuksostatu zwiększyły się odpowiednio 2- i 4 max krotnie. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Wiek

Nie stwierdzono, aby wielokrotne dawki doustne febuksostatu powodowały znaczące zmiany wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne w trakcie badań nieklinicznych obserwowano zazwyczaj przy ekspozycji na febuksostat większej niż maksymalna ekspozycja u ludzi.

Standardowa seria badań genotoksyczności nie ujawniła żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu.

Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg na dobę nie wpływa na płodność ani na zdolności rozrodcze samców i samic szczura.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Ulotka dla pacjenta

Opakowania i refundacja

Dawka 80 mg

Dawka 120 mg

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu