Febuksostat

Lek przeciw dnie moczanowej, hamujący wytwarzanie kwasu moczowego. Pochodna 2-aryltiazolu; silny, niepurynowy, selektywny inhibitor oksydazy ksantynowej (NP-SIXO), o stałej hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn, powstającym w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy, której oba etapy katalizuje oksydaza ksantynowa (XO). Działanie terapeutyczne – zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy – wynika z selektywnego hamowania XO. Hamuje silnie zarówno utlenioną, jak i zredukowaną postać enzymu. W stężeniach terapeutycznych nie hamuje innych enzymów metabolizmu puryn ani pirymidyn: deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny ani fosforylazy nukleozydów purynowych.

Przewlekła hiperurykemia w stanach, w których wystąpiło już odkładanie złogów moczanowych, w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie. Zapobieganie i leczenie hiperurykemii u dorosłych poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (Tumor Lysis Syndrome, TLS). Stosowany u dorosłych.

Podanie doustne, niezależnie od spożycia posiłku – z jedzeniem lub bez. Dna moczanowa: zalecana dawka doustna 80 mg raz na dobę. Jeśli po 2–4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy >6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zwiększenie do 120 mg raz na dobę. Działanie na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach; celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l). Zalecana profilaktyka zaostrzeń dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy. Zespół rozpadu guza: zalecana dawka doustna 120 mg raz na dobę. Rozpoczęcie dwa dni przed terapią lekami cytotoksycznymi i kontynuacja przez co najmniej 7 dni; leczenie można przedłużyć do 9 dni, zależnie od czasu trwania chemioterapii i oceny klinicznej. Osoby w podeszłym wieku: nie jest wymagana modyfikacja dawki. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Skuteczności i bezpieczeństwa nie oceniono w pełni u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: zalecana dawka przy lekkich zaburzeniach czynności wątroby wynosi 80 mg; ograniczone dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). W badaniu fazy III (FLORENCE) dotyczącym zespołu rozpadu guza wyłączono pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a u uczestników nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie przeciwwskazań bezwzględnych innych niż nadwrażliwość Ostrożnie: - ciężkie, wcześniej istniejące choroby układu sercowo-naczyniowego (zawał mięśnia sercowego, udar, niestabilna dławica piersiowa) – konieczne prowadzenie leczenia z ostrożnością i regularne monitorowanie - nowotwory krwi poddawane chemioterapii z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem zespołu rozpadu guza – monitorowanie czynności serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi - ryzyko ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcje anafilaktyczne, wstrząs), najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia - wcześniejsza nadwrażliwość na allopurynol lub zaburzenia czynności nerek - przebyta reakcja alergiczna/nadwrażliwości (w tym zespół Stevensa-Johnsona, anafilaksja, wstrząs) – zakaz ponownego zastosowania - nieustąpiony ostry napad dny moczanowej – nie rozpoczynać leczenia - znacznie przyspieszone wytwarzanie moczanu (nowotwór złośliwy, leczenie przeciwnowotworowe) z ryzykiem odkładania złogów ksantyny w drogach moczowych - zespół Lescha-Nyhana – nie zaleca się stosowania - jednoczesne stosowanie merkaptopuryny lub azatiopryny – nie zaleca się - pacjenci po przeszczepieniu narządu – nie zaleca się stosowania - zaburzenia czynności tarczycy - rzadka dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Merkaptopuryna/azatiopryna: wskutek hamowania oksydazy ksantynowej (XO) przez febuksostat jednoczesne stosowanie nie jest zalecane – możliwy wzrost stężeń tych leków w osoczu i mielotoksyczność. W razie równoczesnego podawania dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy zmniejszyć do 20% dotychczasowej dawki lub mniej; zasadność tego dostosowania potwierdzono w badaniu u zdrowych ochotników otrzymujących zredukowaną dawkę azatiopryny (25 mg zamiast 100 mg) łącznie z febuksostatem 40 lub 120 mg. Inne cytostatyki: nie badano interakcji z innymi cytotoksycznymi środkami chemioterapeutycznymi; w badaniu głównym w zespole rozpadu guza febuksostat 120 mg/dobę podawano chorym poddawanym różnym schematom chemioterapii (w tym przeciwciałom monoklonalnym), lecz nie oceniano interakcji lek–lek ani lek–choroba, dlatego ich wystąpienia nie można wykluczyć. Substraty CYP2C8 (rozyglitazon): febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro, ale in vivo jednoczesne podanie 120 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 4 mg rozyglitazonu nie zmieniało farmakokinetyki rozyglitazonu ani jego metabolitu, dlatego modyfikacja dawki nie jest wymagana. Substraty CYP2D6 (dezypramina): febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 in vitro; dawka 120 mg raz na dobę zwiększała AUC dezypraminy średnio o 22%, co wskazuje na słabe działanie hamujące in vivo, jednak nie oczekuje się, aby wymagało to modyfikacji dawki substratów CYP2D6. Teofilina: jednoczesne podanie febuksostatu 80 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie wpływało na jej farmakokinetykę ani bezpieczeństwo, dlatego łączne stosowanie z dawką 80 mg nie wymaga szczególnej ostrożności; brak danych dla dawki 120 mg. Inhibitory glukuronidacji (naproksen, NLPZ, probenecyd): metabolizm febuksostatu zależy od enzymów UGT, więc leki hamujące glukuronidację, takie jak NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na jego eliminację. Równoczesne stosowanie z naproksenem 250 mg dwa razy na dobę zwiększało ekspozycję na febuksostat (Cmax o 28%, AUC o 41%, t1/2 o 26%), lecz nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem częstości zdarzeń niepożądanych, więc łączenie z naproksenem nie wymaga modyfikacji dawki żadnego z leków. Induktory glukuronidacji: silne induktory enzymów UGT mogą nasilać metabolizm i zmniejszać skuteczność febuksostatu – zaleca się kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy przez 1–2 tygodnie po rozpoczęciu takiego leczenia; z kolei odstawienie induktora może zwiększyć stężenie febuksostatu w osoczu. Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd: febuksostat można podawać jednocześnie z kolchicyną, indometacyną lub hydrochlorotiazydem bez konieczności modyfikacji dawki. Warfaryna: nie wymaga modyfikacji dawki – febuksostat (80 lub 120 mg raz na dobę) nie wpływał na farmakokinetykę warfaryny ani na wartość INR i aktywność czynnika VII. Leki zobojętniające sok żołądkowy: preparat z wodorotlenkiem magnezu i glinu opóźniał wchłanianie febuksostatu o ok. 1 godzinę i obniżał Cmax o 32% bez istotnej zmiany AUC, dlatego febuksostat można przyjmować niezależnie od leków zobojętniających.

Profil ogólny: najczęściej zgłaszane u pacjentów z dną moczanową to zaostrzenia dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie; przeważnie o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadko ciężkie reakcje nadwrażliwości, niektóre związane z objawami ogólnoustrojowymi, oraz rzadkie przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Krew i układ chłonny – rzadko: pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość. Układ immunologiczny – rzadko: reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość. Zaburzenia endokrynologiczne – niezbyt często: zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH), niedoczynność tarczycy. Narząd wzroku – niezbyt często: niewyraźne widzenie; rzadko: niedrożność tętnicy siatkówki. Metabolizm i odżywianie – często: zaostrzenie dny moczanowej; niezbyt często: cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała; rzadko: zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne – niezbyt często: zmniejszone libido, bezsenność; rzadko: nerwowość, nastrój depresyjny, zaburzenia snu. Układ nerwowy – często: ból głowy, zawroty głowy; niezbyt często: parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu; rzadko: utrata smaku, uczucie pieczenia. Ucho i błędnik – niezbyt często: szumy uszne; rzadko: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Serce – niezbyt często: migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy, arytmia; rzadko: nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zaburzenia naczyniowe – niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie; rzadko: zapaść krążeniowa. Układ oddechowy – często: duszność; niezbyt często: zapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych, kaszel, wodnista wydzielina z nosa; rzadko: zapalenie płuc. Przewód pokarmowy – często: biegunka, nudności; niezbyt często: ból brzucha, ból w górnej części brzucha, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnienia, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg, zapalenie trzustki; rzadko: perforacja układu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej. Warto zaznaczyć, że pojawiająca się w trakcie leczenia biegunka o podłożu niezakaźnym i nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. Wątroba i drogi żółciowe – często: zaburzenia czynności wątroby; niezbyt często: kamica żółciowa; rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego. Skóra i tkanka podskórna – często: wysypka, świąd; niezbyt często: zapalenie skóry, pokrzywka, przebarwienia skóry, zmiany skórne, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk, rumień, poty nocne, łuszczyca, swędząca wysypka; rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, uogólniona wysypka (ciężka), wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna. Układ mięśniowo-szkieletowy – często: ból stawów, ból mięśni, ból kończyn; niezbyt często: zapalenie stawów, bóle mięśniowo-kostne, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów, ból pleców, sztywność mięśniowo-stawowa, sztywność stawów; rzadko: rabdomioliza, zespół stożka rotatorów, zespół bólu wielomięśniowego. Nerki i drogi moczowe – niezbyt często: niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych; rzadko: cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Układ rozrodczy – niezbyt często: zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne – często: obrzęk, zmęczenie; niezbyt często: ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie; rzadko: pragnienie, uczucie gorąca. Badania diagnostyczne – niezbyt często: zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, białych krwinek i limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika, trójglicerydów i cholesterolu, zmniejszenie wartości hematokrytu, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie stężenia potasu, zwiększenie INR; rzadko: zwiększenie stężenia glukozy, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. Wg jednej z charakterystyk dodatkowo rzadko: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi. Urazy – niezbyt często: urazy. Zaostrzenia dny: obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia, następnie ich częstość malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw zaostrzeniom dny moczanowej. Ciężkie reakcje nadwrażliwości: rzadko, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz reakcja anafilaktyczna/wstrząs. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcjom mogą towarzyszyć: naciekowe zmiany grudkowo-plamkowe, uogólnione lub złuszczające wysypki, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi (trombocytopenia, eozynofilia) oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowe (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek). Zespół rozpadu guza: w głównym badaniu FLORENCE porównującym febuksostat i allopurynol u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, działania niepożądane wystąpiły tylko u 22 (6,4%) pacjentów. Badanie nie wykazało żadnych szczególnych zagadnień bezpieczeństwa oprócz uzyskanych uprzednio podczas leczenia dny moczanowej, z wyjątkiem trzech działań niepożądanych o częstości niezbyt częstej: bloku lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurczu zatokowego oraz krwawienia.

Bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania w okresie ciąży nie wskazują na szkodliwe działanie febuksostatu na przebieg ciąży lub stan zdrowia płodu/noworodka. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu ani na przebieg porodu. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie tej substancji czynnej do mleka i zaburzenie rozwoju karmionych młodych. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowlęcia karmionego mlekiem matek stosujących febuksostat. Nie należy stosować w trakcie karmienia piersią. Płodność: w badaniach reprodukcji u zwierząt nie wykazano, aby febuksostat podawany w dawkach do 48 mg/kg na dobę wykazywał zależny od dawki niekorzystny wpływ na płodność. Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

Możliwe upośledzenie sprawności wskutek działań niepożądanych: senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie. Do czasu upewnienia się o braku niekorzystnego wpływu na zdolność wykonywania tych czynności zalecana ostrożność przy prowadzeniu pojazdów, obsłudze maszyn i podejmowaniu niebezpiecznych czynności.

Klasa: niepurynowy, selektywny inhibitor oksydazy ksantynowej. Wchłanianie: szybkie (tmax 1,0–1,5 h) i dobre (co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg lub 120 mg raz na dobę Cmax wynosiło odpowiednio 2,8–3,2 µg/ml i 5,0–5,3 µg/ml. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu zmniejsza Cmax (o 49% i 38%) oraz AUC (o 18% i 16%) bez klinicznie istotnej zmiany procentowego obniżenia stężenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego można przyjmować niezależnie od posiłków. Liniowość: Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie 10–120 mg, a w zakresie 120–300 mg wzrost AUC jest większy niż proporcjonalny. Brak istotnej kumulacji w zakresie dawek 10–240 mg co 24 h. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss/F) 29–75 l; wiązanie z białkami osocza (głównie albuminami) około 99,2%, stałe w zakresie dawek 80 i 120 mg; czynne metabolity wiążą się w około 82–91%. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowany przez sprzęganie z udziałem UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację z udziałem cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu ludzkim. Metabolity utleniające powstają głównie przy udziale CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu – głównie przy udziale UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Eliminacja: wydalanie zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po dawce doustnej 80 mg znakowanej 14C około 49% dawki wykryto w moczu: postać niezmieniona (3%), acyloglukuronid (30%), znane metabolity utleniające i ich koniugaty (13%), inne nieznane metabolity (3%). Około 45% dawki wykryto w kale: postać niezmieniona (12%), acyloglukuronid (1%), znane metabolity utleniające i ich koniugaty (25%), inne nieznane metabolity (7%). Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi około 5–8 godzin. Zaburzenia czynności nerek: po wielokrotnym podaniu 80 mg Cmax nie zmienia się u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Średnie całkowite AUC febuksostatu wzrasta około 1,8-krotnie (z 7,5 do 13,2 µg·h/ml w grupie z ciężkimi zaburzeniami), a Cmax i AUC czynnych metabolitów zwiększają się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma konieczności zmiany dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: po wielokrotnym podaniu 80 mg Cmax i AUC febuksostatu oraz jego metabolitów nie zmieniają się znacząco przy łagodnej (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanej (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolności wątroby w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wiek: brak znaczących zmian AUC febuksostatu lub jego metabolitów u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi. Płeć: u kobiet Cmax i AUC większe odpowiednio o 24% i 12% niż u mężczyzn, lecz po korekcie względem masy ciała wartości podobne – modyfikacja dawki zależnie od płci nie jest wymagana.