Podmiot odpowiedzialny: N.v. organon

Fosavance

Tabletki

Sodu alendronian trójwodny Cholekalcyferol

Opakowania i refundacja

Dawka 70 mg + 2800 j.m.

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 70 mg + 2800 j.m.
Opakowanie
2 tabl.	Pełna odpłatność
4 tabl.	Pełna odpłatność
6 tabl.	Pełna odpłatność
12 tabl.	Pełna odpłatność
40 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Na czczo Rano

Popić pełną szklanką zwykłej wody (min. 200 ml) co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem; połknąć w całości, nie rozgryzać ani nie rozpuszczać, i nie kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu.

Dorośli

Dorośli: jedna tabletka (70 mg alendronianu + witamina D3) doustnie raz w tygodniu, rano, na czczo, popijając pełną szklanką wody (co najmniej 200 ml) na co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem, napojem lub innym lekiem. Tabletkę należy połknąć w całości i nie kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu.

Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu.

Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, FOSAVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego FOSAVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4). Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety.

FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D.

FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D.

Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min. Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FOSAVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1.

Sposób podawania

Podanie doustne.

W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu:

FOSAVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:

FOSAVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).
FOSAVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.
Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego FOSAVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.
Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

Alendronian

Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3). U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna.

U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8).

Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku.

Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8).

Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany.

Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:

siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną
chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu
choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne

Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi.

W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk.

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha.

Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania. W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia.

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2).

Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D. U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE.

W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8).

Cholekalcyferol Witamina D3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza). U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu.

Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania.

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%).

Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane:

Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu.

Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi.§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
	Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
	Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku, zaburzenia połykania, wzdęcia, zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
	Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku, nadżerki przełyku, smoliste stolce†
	Rzadko	zwężenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła, perforacje, wrzody i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
	Niezbyt często	wysypka, rumień
	Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
	Często	obrzęk stawów†
	Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów)
	Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
	Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
§Patrz punkt 4.4 †Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy. *Patrz punkty 4.2 i 4.4 ‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03

Mechanizm działania

Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej.

Cholekalcyferol (witamina D3) Witamina D3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana. W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

FOSAVANCE - badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%). W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu.

Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D3, co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m. raz na tydzień (ilość witaminy D3 w większej dawce produktu leczniczego FOSAVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D3 2800 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D3 5600 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D3 5600. W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu.

Alendronian - badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę. Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca.

Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459).

W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco. Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie.

Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):

FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).
FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%).

Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

5.2 Farmakokinetyka

Alendronian

Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem.

Alendronian zawarty w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg.

Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim. Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%.

U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%).

Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%.

Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [14C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

Cholekalcyferol

Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h) witaminy D3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D3) wynosiła 296,4 ng•h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (Cmax) witaminy D3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (Tmax) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D3 podawanej oddzielnie.

U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h) witaminy D3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D3) wynosiła 490,2 ng•h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (Cmax) witaminy D3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (Tmax) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D3 podawanej oddzielnie.

Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D.

Metabolizm Witamina D3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D. Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D3 przed eliminacją ulega glukuronidacji.

Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny.

Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną. Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu.

Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi.

Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 70 mg + 2800 j.m.

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty