Cholekalcyferol

Witamina D3 (grupa: witamina D i jej analogi). Cholekalcyferol jest syntetyzowany w skórze z 7-dehydrocholesterolu pod wpływem promieniowania UV i przekształcany do biologicznie aktywnej postaci – 1,25-dihydroksycholekalcyferolu – w dwóch etapach hydroksylacji: najpierw w wątrobie (w pozycji C25 do kalcyfediolu), następnie w nerkach (w pozycji C1 do kalcytriolu). Aktywne metabolity – kalcyfediol i kalcytriol – poprzez receptory steroidowe w DNA jąder komórkowych regulują transkrypcję i translację, warunkując syntezę białek odpowiedzialnych za wchłanianie wapnia oraz białek warunkujących procesy mineralne w kościach. Ze względu na sposób wytwarzania, regulację fizjologiczną i mechanizm działania witaminę D3 można uznać za prekursor hormonów steroidowych. Działanie kalcemiczne: 1,25-dihydroksycholekalcyferol wraz z parathormonem i kalcytoniną reguluje gospodarkę wapniowo-fosforanową. W postaci biologicznie czynnej pobudza wchłanianie wapnia w jelitach, wbudowywanie wapnia do osseiny oraz uwalnianie wapnia z tkanki kostnej. W jelicie cienkim sprzyja szybkiemu i opóźnionemu wchłanianiu wapnia oraz stymuluje bierny i czynny transport fosforanów. W kościach zwiększa osteolizę osteoklastyczną oraz aktywność osteoklastów. W nerkach hamuje wydalanie wapnia i fosforanów poprzez nasilenie wchłaniania zwrotnego (resorpcji kanalikowej). Regulacja PTH: wytwarzanie parathormonu w przytarczycach jest bezpośrednio hamowane przez biologicznie aktywną postać cholekalcyferolu; dodatkowo wydzielanie PTH jest hamowane przez zwiększone wchłanianie wapnia w jelicie cienkim pod jej wpływem. Działanie immunomodulujące: wykazano wysoką zawartość swoistego receptora witaminy D (VDR) w komórkach immunokompetentnych, zwłaszcza w makrofagach, komórkach dendrytycznych oraz limfocytach T i B, co może pozytywnie modulować działanie układu odpornościowego.

Zapobieganie krzywicy niedoborowej u niemowląt, noworodków i wcześniaków. Profilaktyka niedoboru witaminy D i stanów z niego wynikających u dorosłych, młodzieży i dzieci z grup wysokiego ryzyka. Leczenie niedoboru witaminy D u dorosłych, młodzieży i dzieci, w tym stanów wynikających z niedoboru witaminy D. Jako uzupełnienie swoistej terapii osteoporozy u dorosłych pacjentów z niedoborem witaminy D lub zagrożonych niedoborem witaminy D.

Schemat ustalany indywidualnie przez lekarza, zgodnie z krajowymi wytycznymi; powinien uwzględniać stan kliniczny danego pacjenta. Podanie doustne. Dorośli – profilaktyka niedoboru: 1 lub 2 krople (500 IU – 1000 IU witaminy D) na dobę; wg innego schematu zazwyczaj zalecana dawka to 2 000 IU na dobę, w zależności od masy ciała i reakcji pacjenta na leczenie. Dorośli – leczenie niedoboru: 2 krople (1 000 IU witaminy D) na dobę; wg innego schematu zazwyczaj zalecana dawka to 2 000 IU do 4 000 IU na dobę, w zależności od stężenia 25(OH)D w surowicy, masy ciała i reakcji pacjenta na leczenie. Przy laboratoryjnie potwierdzonym niedoborze u dorosłych: 10 000 IU na dobę przez 1–3 miesiące, następnie kontynuacja leczenia witaminą D w dawce 2 000 IU na dobę lub 10 000 IU raz na tydzień, w zależności od wieku i masy ciała – pod kontrolą lekarza. U pacjentów z rozpoznaną chorobą lub z zespołem złego wchłaniania konieczne może być zastosowanie większych dawek; należy wówczas uwzględnić stężenie 25(OH)D w surowicy, stopień nasilenia choroby i odpowiedź pacjenta na leczenie. Dawka dobowa nie powinna przekraczać 8 kropli (4000 IU witaminy D). Uzupełnienie terapii osteoporozy u dorosłych z niedoborem lub zagrożonych niedoborem witaminy D: 2 krople (1000 IU witaminy D) na dobę. Otyłość: otyłość wiąże się ze zmniejszoną dostępnością biologiczną witaminy D z żywności i syntetyzowanej w skórze, dlatego w zależności od stopnia otyłości pacjenci mogą wymagać większych dawek. U otyłych dorosłych (BMI ≥ 30 kg/m² pc.): mogą wymagać wyższych dawek, zwykle zalecana jest dawka podwójna u tych pacjentów w porównaniu do dawki dobowej zalecanej dla pacjentów z prawidłową masą ciała. Zazwyczaj zalecana dawka dobowa u otyłych dorosłych to 4 000 IU w zależności od stopnia otyłości i reakcji pacjenta na leczenie. W leczeniu otyli dorośli w zależności od stopnia otyłości mogą wymagać wyższych dawek, np. 4 000 IU na dobę. Otyła młodzież i dzieci w wieku powyżej 11 lat (BMI > 90 centyla dla wieku): zazwyczaj zalecana dawka to 2 000 IU na dobę, w zależności od stopnia otyłości i reakcji pacjenta na leczenie. Dzieci i młodzież – profilaktyka niedoboru/krzywicy: wcześniaki o masie urodzeniowej >1500 g – 1 kropla (500 IU witaminy D) na dobę. U noworodków i niemowląt podawanie od drugiego tygodnia życia do końca pierwszego roku życia; w drugim roku życia zaleca się kontynuację do okresu nadejścia lata (wiek od 12 do 18 miesięcy). Kontrola leczenia: jeśli konieczne, pomiar stężenia 25(OH)D po 3–4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia w celu potwierdzenia, że docelowa wartość została osiągnięta. Podczas długotrwałego leczenia należy regularnie monitorować stężenie wapnia w surowicy i moczu oraz kontrolować czynność nerek poprzez oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy. W razie konieczności dawkę należy zmodyfikować w zależności od stężenia wapnia w surowicy. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy dostosować, ponieważ może być zaburzona hydroksylacja cholekalcyferolu do 25(OH)D w wątrobie, dlatego takich pacjentów należy monitorować. W cholestatycznej chorobie wątroby konieczne może być podawanie witaminy D w postaci wstrzyknięcia. Wg innego źródła nie jest konieczna modyfikacja dawki. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z eGFR >30 mL/min bez nadczynności przytarczyc i hiperfosfatemii nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność.

Leki przeciwdrgawkowe i przeciwpadaczkowe – fenobarbital, pochodne hydantoiny (fenytoina), barbiturany, prymidon oraz prawdopodobnie inne leki indukujące enzymy wątrobowe mogą osłabiać działanie witaminy D3 poprzez jej dezaktywację metaboliczną, tj. aktywację mikrosomalnego układu enzymatycznego. Podobnie ryfampicyna może zmniejszać skuteczność cholekalcyferolu poprzez indukowanie enzymów wątrobowych, a izoniazyd – poprzez hamowanie metabolicznej aktywacji cholekalcyferolu. Glikokortykosteroidy ze względu na zwiększenie metabolizmu witaminy D mogą osłabiać jej działanie. Zaburzenie wchłaniania: leki powodujące zaburzenia wchłaniania tłuszczów – orlistat, leki przeczyszczające (olej parafinowy, olej mineralny) oraz żywice jonowymienne (cholestyramina, kolestypol) – mogą zmniejszać wchłanianie witaminy D w przewodzie pokarmowym. Aktynomycyna oraz imidazolowe leki przeciwgrzybicze zaburzają aktywność witaminy D3 przez hamowanie przemiany 25-hydroksycholekalcyferolu do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, dokonywanej w nerkach przez 1-hydroksylazę 25-hydroksywitaminy D. Ryzyko hiperkalcemii: tiazydowe leki moczopędne (pochodne benzotiadiazyny) zwiększają ryzyko hiperkalcemii z powodu zmniejszenia wydalania wapnia przez nerki, co wymaga monitorowania stężenia wapnia w osoczu i moczu. Glikozydy nasercowe: doustne podawanie witaminy D może zwiększać skuteczność i toksyczność preparatów naparstnicy (ryzyko zaburzeń rytmu serca) w wyniku zwiększenia stężenia wapnia; wskazane monitorowanie EKG oraz stężenia wapnia w osoczu i moczu, a w razie potrzeby także digoksyny lub digitoksyny w osoczu. Jednoczesne stosowanie kalcytoniny, azotanu galu, bisfosfonianów lub plikamycyny z witaminą D może osłabiać działanie tych preparatów w leczeniu hiperkalcemii. Zaburzenia elektrolitowe i wchłaniania minerałów: preparaty zawierające magnez (np. leki zobojętniające sok żołądkowy) niosą ryzyko hipermagnezemii; jednoczesne stosowanie suplementów fosforu w dużych dawkach może zwiększać ryzyko hiperfosfatemii; witamina D może zwiększać wchłanianie glinu w przewodzie pokarmowym i jego stężenie w surowicy, dlatego należy unikać długotrwałego lub nadmiernego stosowania leków zobojętniających zawierających glin. Podawane jednocześnie z witaminą D leki zobojętniające zawierające glin mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania glinu na kości. Jednoczesne stosowanie z analogami witaminy D zwiększa ryzyko wystąpienia toksyczności.

Niezbyt często: hiperkalcemia i hiperkalciuria. Rzadko: świąd, wysypka i pokrzywka. Częstość nieznana: zaparcia, wzdęcia, nudności, ból brzucha, biegunka; reakcje nadwrażliwości, takie jak obrzęk naczynioruchowy lub obrzęk krtani. Zgłaszano pojedyncze przypadki zgonu.

Odpowiednia podaż witaminy D jest konieczna w ciąży i podczas karmienia piersią; zalecana dobowa dawka w tym okresie wg wytycznych krajowych/europejskich wynosi ok. 600 IU. Podawanie w czasie ciąży zmniejsza ryzyko hipotrofii wewnątrzmacicznej mogącej prowadzić do zbyt małej masy noworodka w stosunku do wieku ciążowego (SGA) i korzystnie wpływa na wzrost płodu, bez zwiększania ryzyka zgonu płodowego, noworodkowego czy wad wrodzonych. Kobiety planujące ciążę powinny mieć zapewnioną podaż jak w ogólnej populacji dorosłych, w miarę możliwości pod kontrolą stężenia 25(OH)D w surowicy. Ze względu na wysoką częstość niedoboru witaminy D w populacji polskiej suplementację od potwierdzenia ciąży do zaprzestania karmienia piersią prowadzi się pod kontrolą 25(OH)D, dążąc do utrzymania stężenia optymalnego w granicach >30–50 ng/ml. Gdy oznaczenie 25(OH)D nie jest możliwe, zalecana jest dawka 2000 IU/dobę (50 µg/dobę) przez cały okres ciąży. Dawki dobowe powyżej 600 IU stosuje się tylko w przypadku bezwzględnego wskazania i konieczności skorygowania niedoboru; dawka dobowa nie powinna przekraczać 4000 IU witaminy D w ciąży. Nie zaleca się dużych dawek powyżej 4000 IU/dobę w okresie ciąży i karmienia piersią. Należy unikać przedawkowania w ciąży, gdyż długotrwała hiperkalcemia może prowadzić do upośledzenia fizycznego i umysłowego, nadzastawkowego zwężenia aorty oraz retinopatii u dziecka. Brak doniesień o działaniu teratogennym witamina D w dawkach terapeutycznych u ludzi. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że duże dawki mają działanie teratogenne; badania na zwierzętach wykazały również toksyczny wpływ dużych dawek na rozrodczość. Karmienie piersią: cholekalcyferol i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. U niemowląt nie obserwowano przedawkowania spowodowanego karmieniem piersią. Stosowanie w okresie laktacji jest dopuszczalne w przypadku niedoboru; gdy oznaczenie 25(OH)D nie jest możliwe, zalecana jest dawka 2000 IU/dobę (50 µg/dobę) przez cały okres karmienia. Nie należy stosować dużych dawek w okresie karmienia piersią, a kobiety karmiące nie powinny przyjmować dużych dawek witaminy D w celu suplementacji swojego dziecka. Przenikanie witaminy D do mleka należy uwzględnić przy podawaniu dziecku dodatkowej dawki witaminy D. Płodność: nie oczekuje się, by prawidłowe stężenia endogennej witaminy D miały niepożądany wpływ na płodność. Podawanie w zalecanych dawkach dobowych nie wykazało niekorzystnego wpływu na płodność, natomiast wpływ dużych dawek na płodność nie jest znany.

Brak wpływu lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie są znane działania niepożądane cholekalcyferolu mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Chemicznie naturalna postać witaminy D, powstająca w skórze ssaków z 7-dehydrocholesterolu pod wpływem promieniowania ultrafioletowego. Colecalciferol jest naturalnie występującą formą witaminy D; powstaje z 7-dehydrocholesterolu, sterolu obecnego w skórze ssaków, w wyniku napromieniowania ultrafioletem. Wchłanianie: w dawkach zawartych w pożywieniu witamina D jest z niego wchłaniana niemal całkowicie. Wchłanianie z przewodu pokarmowego zachodzi w obecności lipidów i kwasów żółciowych, dlatego podanie z głównym posiłkiem może je ułatwiać. Metabolizm: hydroksylowany w wątrobie przez hydroksylazę mikrosomalną do 25-hydroksycholekalcyferolu [25(OH)D3], a następnie w nerkach do biologicznie czynnej postaci – 1,25-dihydroksycholekalcyferolu. 25(OH)D3 (kalcydiol) stanowi podstawową postać magazynową; jego powtórna hydroksylacja w nerkach daje główny aktywny metabolit – kalcytriol (1,25(OH)2D3). Dystrybucja i magazynowanie: gromadzony w komórkach tłuszczowych; biologiczny okres półtrwania postaci 25(OH)D3 wynosi około 2–3 tygodni. Po pojedynczej dawce maksymalne stężenie surowicze głównej postaci magazynowej, 25(OH)D3, osiągane jest po około tygodniu. Eliminacja: 25(OH)D3 jest powoli usuwany z surowicy, z okresem półtrwania około 50 dni. Metabolity krążą we krwi związane ze swoistą α-globuliną i są wydalane głównie z żółcią i kałem. Po dużych dawkach stężenie 25-hydroksycholekalcyferolu w surowicy może pozostawać zwiększone przez kilka miesięcy, a hiperkalcemia wywołana przedawkowaniem może utrzymywać się przez kilka tygodni. Szczególne grupy: w zaburzeniach czynności nerek opisano klirens metaboliczny niższy o 57% w porównaniu z osobami zdrowymi. W zaburzeniach wchłaniania obserwuje się zmniejszone wchłanianie i zwiększoną eliminację witaminy D3. Osoby otyłe mogą mieć obniżoną zdolność utrzymania odpowiedniego stężenia witaminy D3 poprzez ekspozycję na światło słoneczne i mogą wymagać większych dawek doustnych w celu wyrównania niedoboru.