Fulvestrant Mylan

Jedna ampułkostrzykawka zawiera 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu (na 5 ml)

Etanol, bezwodny (500 mg) Alkohol benzylowy (500 mg) Benzoesan benzylu (750 mg)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór.

Produkt Fulvestrant Mylan jest wskazany:

• w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie:
• wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub
• z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub, gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów.
• w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR), bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne (patrz punkt 5.1).

U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Dawkowanie Dorosłe pacjentki (także starsze pacjentki) Zalecana dawka leku to 500 mg, podawana w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką 500 mg po upływie 2 tygodni od podania pierwszej dawki.

Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu.

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego fulwestrantem z palbocyklibem i przez cały czas jego trwania pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną.

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak u tej grupy pacjentek fulwestrant należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania fulwestrantu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 i 5.2, ale niemożliwe jest ustalenie dawkowania.

Sposób podawania

Fulvestrant Mylan należy podawać powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1-2 minuty), domięśniowo w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (miejsce na pośladku).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Fulvestrant Mylan w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego.

Pełna instrukcja podawania patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2).

Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min).

Ze względu na domięśniową drogę podania, fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek ze skazą krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentek stosujących leki przeciwzakrzepowe.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia te obserwowano także u pacjentek w badaniach klinicznych z zastosowaniem fulwestrantu (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę stosując fulwestrant u pacjentek z grupy ryzyka.

W związku ze wstrzyknięciem fulwestrantu zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak rwa kulszowa, nerwoból, ból neuropatyczny i neuropatia obwodowa. Należy zachować ostrożność podczas podawania fulwestrantu w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. W związku z mechanizmem działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu (podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych.

Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu.

Interakcje z testami wykrywającymi estradiol opartymi na przeciwciałach

Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może oddziaływać z testami wykrywającymi poziom estradiolu opatymi na przeciwciałach oraz może powodować fałszywie wysoki poziom estradiolu.

Dzieci i młodzież

Fulwestrant nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ponieważ nie zostało ustalone bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.1).

Fulvestrant Mylan zawiera 10% w/v alkoholu (etanolu).

Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu (etanolu) w każdych 5 ml roztworu co jest równoważne 10% w/v. Ilość zawarta w jednej dawce leczniczej (tj. dwóch ampułkostrzykawkach) tego produktu leczniczego odpowiada mniej niż 25 ml piwa lub 10 ml wina. Niewielka ilość alkoholu zawarta w tym produkcie leczniczym nie wywołuje żadnych zauważalnych działań.

Fulvestrant Mylan zawiera alkohol benzylowy.

Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdych 5 ml roztworu, co odpowiada 100 mg/ml (10% wagowo-objętościowych). Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Fulvestrant Mylan zawiera benzoesan benzylu

Ten produkt leczniczy zawiera 750 mg benzoesanu benzylu w każdych 5 ml roztworu, co odpowiada 150 mg/ml (15% wagowo-objętościowych).

Wyniki badania klinicznego nad interakcją z midazolamem (substratem CYP 3A4) wykazują, że fulwestrant nie wpływa hamująco na CYP 3A4. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nad interakcją z ryfampicyną (działa pobudzająco na CYP 3A4) i ketokonazolem (działa hamująco na CYP 3A4), nie stwierdzono istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu. W związku z powyższym nie ma konieczności zmiany dawki fulwestrantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym lub pobudzającym aktywność CYP 3A4.

Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Fulvestrant Mylan i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża Fulwestrant jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym zwiększoną liczbę nieprawidłowości i zgonów płodów (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas stosowania fulwestrantu zostanie stwierdzona ciąża, pacjentkę należy niezwłocznie poinformować o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu i utraty ciąży.

Karmienie piersią W przypadku konieczności rozpoczęcia leczenia fulwestrantem należy przerwać karmienie piersią. Fulwestrant przenika do mleka karmiących samic szczura. Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka kobiet karmiących. W związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, którego matka jest leczona fulwestrantem, stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność Nie badano wpływu stosowania fulwestrantu na płodność u ludzi.

Fulwestrant Mylan nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak w trakcie stosowania fulwestrantu bardzo często występuje astenia. Pacjenci, u których występuje to działanie niepożądane, powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Monoterapia W tym punkcie przedstawiono informacje uzyskane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W zbiorczej grupie danych dotyczących stosowania fulwestrantu w monoterapii, do najczęściej opisywanych działań niepożądanych należą: odczyny w miejscu podania leku, astenia, nudności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna).

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych podane w Tabeli 1 zostały zdefiniowane w oparciu o zbiorcze analizy bezpieczeństwa stosowania w grupie terapeutycznej fulwestrantu 500 mg w badaniach porównujących fulwestrant 500 mg z fulwestrantem 250 mg [CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D6997C00004), FINDER 2 (badanie D6997C00006), NEWEST (badanie D6997C00003)] lub tylko z badania FALCON (badanie D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant w dawce 500 mg z anastrozolem w dawce 1 mg. W przypadku różnic w częstości występowania między zbiorczą analizą bezpieczeństwa a badaniem FALCON, przedstawiono największą częstość występowania. Częstości wymienione w Tabeli 1 są podane w oparciu o wszystkie zgłoszone zdarzenia niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego dokonanej przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych układach. Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do ≥1/10), niezbyt często (≥1/1000 do ≥1/100). W poszczególnych grupach podano działania niepożądanych o mniejszym stopniu ciężkości.

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentek leczonych fulwestrantem w monoterapii

Działania niepożądane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych układach
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenia dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Zmniejszenie liczby płytek krwie
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często	Reakcje nadwrażliwoście
	Niezbyt często	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Anoreksjaa
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Uderzenia gorącae
	Często	Żylna choroba zakrzepowo zatorowaa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności
	Często	Wymioty, biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa)a
	Często	Zwiększenie stężenia bilirubinya
	Niezbyt często	Niewydolność wątrobyc, f, zapalenie wątrobyf, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)f
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypkae
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawówd
	Często	Bóle plecówa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Krwawienia z pochwye
	Niezbyt często	Kandydoza pochwyf, obfite białe upławyf
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Asteniaa, reakcje w miejscu podaniab
	Często	Neuropatia obwodowae, rwa kulszowae
	Niezbyt często	Krwotok z miejsca podaniaf, krwiak w miejscu podaniaf, nerwobólc, f

a Dotyczy działań niepożądanych, dla których dokładny zakres udziału fulwestrantu nie może być określony z powodu istnienia choroby podstawowej. b Termin reakcje w miejscu podania nie obejmuje terminów krwotok z miejsca podania, krwiak w miejscu podania, rwa kulszowa, nerwobólc, neuropatia obwodowa. c Zdarzenia nie stwierdzone podczas dużych badań klinicznych (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Częstość występowania zdarzenia obliczono przyjmując górną granicę 95% przedziału ufności dla estymacji punktowej. Uzyskano wartość 3/560 (gdzie 560 to liczba pacjentów w dużych badaniach klinicznych) co odpowiada przedziałowi „niezbyt często” dla częstości występowania zdarzeń niepożądanych. d Obejmuje: ból stawów i rzadziej bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni oraz ból kończyny. e Kategoria częstości różni się między danymi ze zbiorczej analizy bezpieczeństwa a badaniem FALCON. f Tego działania niepożądanego nie obserwowano w badaniu FALCON.

Opis wybranych działań niepożądanych

Podane niżej opisy opierają się na analizie bezpieczeństwa obejmującej 228 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu i 232 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę anastrozolu w badaniu III fazy FALCON.

Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów W badaniu FALCON liczba pacjentek zgłaszających działanie niepożądane w postaci bólów mięśniowo-szkieletowych i stawów wyniosła 65 (31,2%) i 48 (24,1%) odpowiednio w grupie fulwestrantu i anastrozolu. Czterdzieści procent (40%) pacjentek (26/65) spośród 65 z grupy otrzymującej fulvestrant zgłaszało bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów w pierwszym miesiącu leczenia, a 66,2% (43/65) pacjentek zgłaszało te bóle w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o stopniu nasilenia ≥3 wg CTCAE lub wymagających zmniejszenia dawki, przerwania podawania leku bądź zakończenia leczenia z powodu tych działań niepożądanych.

Leczenie skojarzone z palbocyklibem Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem opiera się na danych pochodzących od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia nasilenia, zgłaszanymi u pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem były neutropenia, leukopenia, zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi (≥2%) działaniami niepożądanymi w stopniu nasilenia ≥3 były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia

W Tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane występujące w badaniu PALOMA3. Mediana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant wyniosła 11,2 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant plus placebo. Mediana czasu trwania ekspozycji na palbocyklib w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem wyniosła 10,8 miesiąca.

Tabela 2 Działania niepożądane na podstawie danych z badania PALOMA3 (N = 517)

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Preferowana terminologiaa	Fulwestrant=+ palbocyklib (N=345)=		Fulwestrant=H⁰laceb (N=172)=
	Wszystkich stopni nasilenia n (%)=	Stopnia ≥ 3. n (%)	Wszystkich stopni nasilenia n (%)=	Stopnia ≥ 3. n (%)
Zakażenia i=zarażenia pasożytnicze=
Bardzo często
Zakażeniab	188 (54,5)	19 (5,5)	60 (34,9)	6 (3,5)
Zaburzenia krwi i=układu chłonnego=
Bardzo często
Neutropeniac	290 (84,1)	240 (69,6)	6 (3,5)	0

o=

Leukopeniad 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) Niedokrwistośće 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) Małopłytkowośćf 88 (25,5) 10 (2,9) 0 0 Niezbyt często Gorączka neutropeniczna 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6) Zaburzenia układu nerwowego Często Zaburzenia smaku 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0 Zaburzenia oka Często Nasilone łzawienie 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0 Nieostre widzenie 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0 Suchość oka 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie z nosa 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0 Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6) Zapalenie jamy ustnejg 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 0 Biegunka 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2) Wymioty 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA Wysypkah 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 0 Często Suchość skóry 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2) Gorączka 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) 0 Często Osłabienie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności AspAT 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Często Zwiększenie aktywności AlAT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) AlAT=aminotransferaza alaninowa; AspAT=aminotransferaza asparaginianowa; N/n=liczba pacjentów; NA=nie dotyczy a Preferowana terminologia (PT) podana zgodnie z MedDRA 17.1.

b Zakażenia obejmują wszystkie PT należące do zakażeń i zarażeń pasożytniczych w klasyfikacji układów i narządów. c Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenię, zmniejszoną liczbę neutrofilów. d Leukopenia obejmuje następujące PT: leukopenię, zmniejszoną liczbę białych krwinek. e Niedokrwistość obejmuje następujące PT: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu. f Małopłytkowość obejmuje następujące PT: małopłytkowość, zmniejszoną liczbę płytek krwi. g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące PT: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie czerwieni warg, zapalenie języka, ból języka, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej. h Wysypka obejmuje następujące PT: wysypkę, wysypkę grudkowo-plamkową, wysypkę ze świądem, wysypkę z rumieniem, wysypkę grudkową, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, toksyczne wykwity skórne.

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3 neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 290 (84,1%) pacjentek, przy czym neutropenię w 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 200 (58,0%) pacjentek, a neutropenię w 4. stopniu nasilenia zgłoszono u 40 (11,6%) pacjentek. W grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo (n = 172) neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 6 (3,5%) pacjentek, przy czym neutropenię w 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 1 (0,6%) pacjentki. Nie zgłaszano występowania neutropenii w 3. i 4. stopniu nasilenia w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo.

U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 15 dni (zakres: 13­512 dni), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3 wyniosła 16 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3 (0,9%) pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania fulwestrantu u ludzi. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że w przypadku stosowania fulwestrantu w dawkach większych niż zalecane należy oczekiwać objawów związanych z bezpośrednim lub pośrednim działaniem antyestrogenowym (patrz punkt 5.3).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, hormony i ich pochodne, antagoniści hormonów i ich pochodne, kod ATC: L02BA 03

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego, wykazując porównywalne z estradiolem powinowactwo. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów nie wykazując nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego. Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego.

W badaniach klinicznych, u kobiet po menopauzie, z pierwotnym rakiem piersi, stwierdzono, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ilość (down-regulation) białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Stwierdzono także, że w znaczącym stopniu zmniejszyła się ekspresja receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej agonistycznej aktywności estrogenowej. W przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet wykazano także, że fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w zaawansowanym raku piersi

Monoterapia Przeprowadzono badanie kliniczne trzeciej fazy u 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do nawrotu w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, albo do progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Do badania włączono 423 pacjentki, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów) i 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (podgrupa inhibitorów aromatazy). Celem tego badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa fluwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji choroby (PFS), najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe, które miały na celu ocenę skuteczności leczenia, objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek chorych, u których stwierdzono korzyść kliniczną (CBR) i przeżycie całkowite (OS). Wyniki badania CONFIRM, dotyczące skuteczności leczenia podsumowano w tabeli 3.

Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM: pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe.

Sposób oceny; porównanie= leczenáa
Mediana wyznaczona na postawie wykresu K-M Współczynnik ryzyka cjentki (n=423) (n=313)a

Zmienna Fulvestra Fulvestrant Porównanie między grupami nt Mylan Mylan (Fulvestrant Mylan 500 mg/Fulvestrant 500 mg 250 mg Mylan 250 mg) (N=362) (N=374) Współczynni 95% CI Wartość p k ryzyka

PFS

Wszystkie pa 6,5 5,5 0,80 0,68, 0,94 0,006

Podgrupa AE 8,6 5,8 0,76 0,62, 0,94 0,013

Podgrupa IA 5,4 4,1 0,85 0,67, 1,08 0,195

OSb Mediana wyznaczona na podstawie wykresu K-M Współczynnik ryzyka Wszystkie 26,4 22,3 0,81 0,69, 0,96 0,016c pacjentki Podgrupa AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63, 0,99 0,038c

Podgrupa IA (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67, 1,11 0,241c

Zmienna Sposób oceny; Fulvestra Fulvestrant Porównanie między grupami porównanie nt Mylan Mylan (Fulvestrant Mylan 500 mg/Fulvestrant leczenia 500 mg 250 mg Mylan 250 mg) (N=362) (N=374) Bezwzględn 95% CI a różnica w %

ORRd % pacjentek z odpowiedzią obiektywną Bezwzględna różnica odsetka w %

Wszystkie pacjentki 13,8 14,6 -0,8 -5,8, 6,3

Podgrupa AE (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2, 9,3

Podgrupa IA (n=205)a 7,3 8,3 -1,0 -5,5, 9,8

CBRe % pacjentek z korzyścią kliniczną Bezwzględna różnica odsetka w %

Wszystkie 45,6 39,6 6,0 -1,1, 13,3 pacjentki

Podgrupa AE (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2, 16,6

Podgrupa IA (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1, 15,2 a Fulvestrant Mylan jest wskazany u pacjentek, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby podczas leczenia lekami z grupy antyestrogenów. Wyniki w podgrupie inhibitorów aromatazy nie są rozstrzygające. b OS (przeżycie całkowite) dla końcowej analizy przeżycia przy 75% dojrzałości wyników. c Wartość p bez korekty poziomu istotności dla testów wielokrotnych (dwa testy: przy 50% i 75% dojrzałości wyników). d ORR oceniano u pacjentek, które na wstępie zakwalifikowano do grupy podlegającej ocenie odpowiedzi na leczenie (tzn. do grupy pacjentek, u których na początku badania możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych: 240 pacjentek w grupie leczonej produktem Fulvestrant Mylan w dawce 500 mg i 261 pacjentek w grupie leczonej produktem Fulvestrant Mylan w dawce 250 mg). e Pacjentki z odpowiedzią obiektywną całkowitą, częściową lub korzyścią kliniczną ≥24 tygodni. PFS: czas wolny od progresji choroby; ORR: odsetek odpowiedzi obiektywnych; OR: odpowiedź obiektywna; CRB: odsetek korzyści klinicznych; CB: korzyść kliniczna; OS: całkowite przeżycie; K-M: Kaplan-Meier; CI: przedział ufności, IA; inhibitory aromatazy; AE: antyestrogeny.

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, podwójnie pozorowane, wieloośrodkowe badanie trzeciej fazy porównujące fulwestrant w dawce 500 mg z anastrozolem w dawce 1 mg u kobiet po menopauzie z ER-dodatnim i (lub) PgR-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi, które wcześniej nie otrzymywały żadnej terapii hormonalnej. Łącznie 462 pacjentki były sekwencyjnie losowo przydzielane w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w dawce 500 mg lub do grupy otrzymującej anastrozol w dawce 1 mg. Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania choroby (miejscowo zaawansowana lub rozsiana), wcześniejszej chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej i obecności zmian, których wielkość była możliwa do oceny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tym badaniu było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych). Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS) i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR).

Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 63 lata (zakres 36-90). U większości pacjentek (87,0%) przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty. U pięćdziesięciu pięciu (55,0%) pacjentek przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty do narządów trzewnych. Łącznie 17,1% pacjentek otrzymało wcześniej schemat chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej; u 84,2% pacjentek możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych.

W większości predefiniowanych podgrup pacjentek otrzymane wyniki były spójne. W podgrupie pacjentek z chorobą ograniczoną do przerzutów innych niż przerzuty do narządów trzewnych (n=208), HR wyniósł 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. W podgrupie pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (n=254) HR wyniósł 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu FALCON zostały przedstawione w Tabeli 3 i na Rycinie 1.

Tabela 4. Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności (PFS) i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie FALCON

aicyżezrpowtsńeibodopodwarP		Fulvestrant Mylan 500 mg (N=230)=	Anastrozo=l 1 mg (N=232)=
	Przeżycie wolne od progresji choroby=
	Liczba zdarzeń PFS (%)	143 (62,2%)	166 (71,6%)
	Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p dla PFS=	HR 0,797 (0,637 –=0,999)= p = 0,0486
	Mediana PFS [miesiące (95% CI)]	16,6 (13,8; 21,0)=	13,8 (12,0; 16,6)=
	Liczba zdarzeń OS*	67 (29,1%)=	75 (32,3%)=
	Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p dla OS	HR 0,875 (0,629 –=1,217)= p = 0,4277=
	ORR**	89 (46,1%)=	88 (44,9%)=
	Iloraz szans (95% CI) i wartość p dla ORR	OR 1,074 (0,716 –=1,614)= p = 0,7290=
	Mediana DoR (miesiące)	20,0	13,2=
	CBR	180=(78,3%)=	172 (74,1%)=
	Iloraz szans (95% CI) i wartość p dla CBR	OR 1,253 (0,815 –=1,932)= p = 0,3045=

*(31% dojrzałość danych)-nieostateczna analiza OS **u pacjentek z chorobą mierzalną

Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) ─ badanie FALCON i j s e r g o r p d o o g e n l o w

Czas od randomizacji ( i i ) Leczenie ———Fulwestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anast o ol 1 mg (N 232)

Liczba pacjentek:
FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63	44 24 11 2 0
ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45	31 22 10 0 0

Przeprowadzono dwa badania kliniczne III fazy, w których udział wzięło 851 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, lub doszło do progresji choroby podczas leczenia hormonalnego zaawansowanego raka piersi. U siedemdziesięciu siedmiu procent pacjentek (77%) biorących udział w badaniach wykazano obecność receptora estrogenowego w komórkach raka piersi. W badaniach tych porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fulwestrantu, podawanego w dawce 250 mg raz na miesiąc i anastrozolu, inhibitora aromatazy, podawanego raz na dobę w dawce 1 mg. Stwierdzono, że fulwestrant podawany w dawce 250 mg raz na miesiąc jest co najmniej tak skuteczny jak anastrozol, pod względem czasu wolnego od progresji choroby, obiektywnej odpowiedzi na leczenie i czasu do zgonu. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w żadnym z punktów końcowych badania w obu badanych grupach. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach wykazała, że u 83% pacjentek otrzymujących fulwestrant obserwowano progresję w porównaniu z 85% pacjentek otrzymujących anastrozol. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach wykazała, że współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu 250 mg do anastrozolu pod względem czasu wolnego od progresji choroby wynosi 0,95 (95,14% CI 0,82 do 1,10). Obiektywny odsetek odpowiedzi dla fulwestrantu 250 mg wynosił 19,2% w porównaniu z 16,5% dla anastrozolu. Średni czas do wystąpienia zgonu wynosił 27,4 miesiąca dla pacjentek leczonych fulwestrantem Mylan i 27,6 miesiąca dla pacjentek leczonych anastrozolem. Współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu 250 mg fulwestrantu do anastrozolu pod względem czasu do wystąpienia zgonu wynosił 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

Leczenie skojarzone z palbocyklibem Przeprowadzono międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie III fazy w grupach równoległych, porównujące leczenie fulwestrantem 500 mg w skojarzeniu z palbocyklibem w dawce 125 mg z leczeniem fulwestrantem 500 mg w skojarzeniu z placebo u kobiet z hormonozależnym rakiem piersi, bez nadmiernej ekspresji HER2, miejscowo zaawansowanym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii z intencją wyleczenia, lub z rozsianym rakiem piersi, niezależnie od statusu menopauzy, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej w leczeniu (neo) adjuwantowym lub w chorobie rozsianej.

Łącznie 521 kobiet w okresie przed-/około- i pomenopauzalnym, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającej terapii hormonalnej, lub podczas albo w ciągu 1 miesiąca od wcześniejszej terapii hormonalnej z powodu choroby zaawansowanej, zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem lub do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo. Randomizację stratyfikowano według udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną, okresu menopauzy w chwili przystąpienia do badania (okres przed-/okołomenopauzalny w porównaniu z okresem pomenopauzalnym) i obecności przerzutów do narządów trzewnych. Kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym otrzymywały agonistę LHRH, goserelinę. Pacjentki z chorobą zaawansowaną/rozsianą, objawową, z zajęciem narządów trzewnych, u których istniało ryzyko wystąpienia w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z masywnymi niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowymi, osierdziowymi, otrzewnowymi], zapaleniem naczyń chłonnych płuc i z ponad 50% zajęciem wątroby) nie spełniały kryteriów włączenia do tego badania.

Pacjentki kontynuowały przydzielone leczenie do chwili wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, zgonu lub wycofania zgody na udział w badaniu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Zmiana grup leczenia nie była dozwolona.

Pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo były dobrze dobrane pod względem wyjściowych danych demograficznych i cech prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 57 lat (zakres 29, 88). W każdej grupie badanej większość stanowiły kobiety rasy białej, z udokumentowaną wrażliwością na wcześniejszą terapię hormonalną i w okresie pomenopauzalnym. Około 20% pacjentek stanowiły kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym.

Wszystkie pacjentki otrzymały wcześniej leczenie systemowe i większość pacjentek z każdej grupy terapeutycznej była poddana wcześniej chemioterapii z powodu pierwotnego rozpoznania. U ponad połowy (62%) stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, u 60% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a 60% otrzymało wcześniej więcej niż 1 linię hormonoterapii z powodu pierwotnego rozpoznania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu było PFS oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS opierały się na niezależnej, centralnej ocenie radiologicznej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, czas przeżycia całkowitego (OS), bezpieczeństwo stosowania i czas do pogorszenia (ang. time-to-deterioration, TTD) punktu końcowego dotyczącego bólu.

W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, uzyskano wydłużenie PFS wg oceny badacza w analizie etapowej przeprowadzonej po wystąpieniu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły predefiniowaną granicę skuteczności Haybittle-Peto (α = 0,00135) wykazując statystycznie znamienne wydłużenie PFS i klinicznie znaczący efekt leczenia. Bardziej szczegółowe informacje na temat danych dotyczących skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.

Po obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 45 miesięcy przeprowadzono końcową analizę OS na podstawie 310 zdarzeń (60% zrandomizowanych pacjentek). Zaobserwowano różnicę w medianie OS wynoszącą 6,9 miesiąca między grupą otrzymującą palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z fulwestrantem; ten wynik nie był statystycznie znamienny przy określonym a priori poziomie istotności wynoszącym 0,0235 (test 1 stronny). W grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem 15,5% zrandomizowanych pacjentek otrzymało następnie palbocyklib lub inne inhibitory CDK w ramach kolejnych linii leczenia po progresji choroby.

Wyniki dotyczące danych o PFS według oceny badaczy i końcowych danych o OS w badaniu PALOMA3 przedstawiono w Tabeli 5. Odpowiednie wykresy Kaplana-Meiera pokazano na Rycinach 2 i 3.

Tabela 5 Wyniki dotyczące skuteczności – badanie PALOMA3 (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia)

	Zaktualizowana=anaal=iz (data yodcięcia danych: 23=października 2015=r.F=
=	Fulwestrant + palbocyklib (N=347)=	Fulwestrant + placebo= (N=174)=
Przeżycie bez= progresji choroby=	=
Mediana [miesiące (95% CI)]	11,2 (9,5; 12.9)	4,6 (3,5; 5,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001
Drugorzędowe punkty końcowe=
OR [% (95% CI)]	26,2 (21,7; 31,2)	13,8 (9,0; 19,8)
OR (zmiany mierzalne) [% (95% CI)]	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95% CI)]	68,0 (62,8; 72,9)	39,7 (32,3; 47,3)
Przeżycie całkowite (OS) w analizie końcowej= (data ucięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.)
Liczba zdarzeń (%)	201 (57,9)	109 (62,6)
Mediana [miesiące (95% CI)]	34,9 (28,8; 40,0)	28,0 (23,6; 34,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p†=	0,814 (0,644; 1,029)= p=0,0429†*=

CBR= korzyść kliniczna; CI=przedział ufności; N=liczba pacjentek; OR=odpowiedź obiektywna Wyniki dotyczące drugorzędowych punktów końcowych opierają się na potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedziach według RECIST 1.1.

• Nieznamienne statystycznie. † 1-stronna wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją uwzględniającą obecność przerzutów do narządów trzewnych i wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną według randomizacji.

Rycina 2. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) — badanie PALOMA3 (data ucięcia danych: 23 października 2015 r.)

	palbocyklib + fulwestrant=
	---- placebo + fulwestrant=
)%(ijsergorpdoogenlowaciyżezrpowstńeibodopodwarP
	Czas (miesiące)
Liczba pacjentek z ryzykiem
PAL+FUL	347 276= 245= 215= 189= 168= 137= 69= 38= 12= O= 1=
PCB+FUL	174= 112= 83= 62= 51= 43= 29= 15= 11= Q= 1= =

FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo.

Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek definiowanych w oparciu o czynniki stratyfikacji i charakterystykę wyjściową. Zmniejszenie ryzyka wykazano u kobiet w okresie przed-/okołomenopauzalnym (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]), u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR=0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), u pacjentek z lokalizacją przerzutów w narządach miąższowych (HR=0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i lokalizacją przerzutów poza narządami miąższowymi (HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści również obserwowano niezależnie od liczby linii wcześniejszych terapii z powodu choroby rozsianej, niezależnie od tego, czy było to 0 (HR=0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 linie leczenia (HR=0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

Rycina 3. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie PALOMA3 (data ucięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.) 100 palbocyklib+fulwestrant placebo+fulwestrant 90 a i c 80 y ż e 70 z r p ) 60 o % w ( t s o 50 ń g e e i t 40 b i w o d o o k 30 ł p a o c 20 d w a 10 r P 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Czas (miesiące) Liczba pacjentek z ryzykiem: PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17 PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7

FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo.

Dodatkowe miary skuteczności (OR i TTR) oceniane w podgrupach pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez zostały przedstawione w Tabeli 6.

Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych, w badaniu PALOMA3 (populacja zgodna z intencją leczenia)

	Przerzuty do narządów miąższowych=		Brak przerzutów do narządów miąższowych=
=	Fulwestrant + palbocyklib (N=206)	Fulvestrant plus placebo (N=105)=	Fulwestrant + palbocyklib (N=141)	Fulwestrant plus placebo (N=69)=
OR [% (95% CI)]=	35,0 (28,5; 41,9)	13,3 (7,5; 21,4)	13,5 (8,3; 20,2)	14,5 (7,2; 25,0)
TTR*, Mediana [miesiące (zakres)]	3,8 (3,5; 16,7)	5,4 (3,5; 16,7)	3,7 (1,9; 13,7)	3,6= (3,4; 3,7)

*Wyniki dotyczące odpowiedzi na leczenie na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi. N=liczba pacjentek; CI=przedział ufności; OR= odpowiedź obiektywna; TTR=czas do pierwszej odpowiedzi ze strony guza.

Objawy zgłaszane przez pacjentki były oceniane za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i 166 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo wypełniło kwestionariusz przy rozpoczęciu badania i przynajmniej 1 raz na wizycie po rozpoczęciu udziału w badaniu.

Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym a pierwszym wystąpieniem zwiększenia o ≥ 10 punktów w wynikach dotyczących objawów bólowych względem stanu wyjściowego. Dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).

Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie Na podstawie wyników badań nieklinicznych nie można sądzić, że fulwestrant wpływa pobudzająco na błonę śluzową macicy po menopauzie (patrz punkt 5.3). W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie stwierdzono, że w porównaniu z placebo leczenie wstępne fulwestrantem w dawce 250 mg powoduje istotne osłabienie działania pobudzającego na błonę śluzową macicy etynyloestradiolu podawanego w dawce 20 mikrogramów. Działanie pobudzające oceniano, mierząc grubość endometrium ultrasonograficznie.

Leczenie neoadjuntowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg jak i fulwestrantem w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany grubości śluzówki macicy, co wskazuje na brak działania agonistycznego. Nie ma dowodów na niekorzystny wpływ na śluzówkę macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi. Nie ma danych dotyczących wpływu na budowę błony śluzowej macicy.

W dwóch krótkotrwałych badaniach klinicznych (trwających 1 i 12 tygodni) przeprowadzonych u pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi schorzeniami ginekologicznymi nie stwierdzono znaczącej różnicy grubości endometrium (mierzonego ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą fulwestrant i placebo.

Wpływ na kości Nie ma danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. Leczenie neoadjuntowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg jak i fulwestrantem w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany w stężeniach markerów obrotu kostnego w surowicy.

Dzieci i młodzież Fulwestrant nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań fulwestrantu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

W otwartym badaniu klinicznym II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz parametry farmakokinetyczne fulwestrantu, wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (ang. Progressive Precocious Puberty) związanym z zespołem McCune Albrighta (MAS). Dzieci otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce 4mg/kg masy ciała co miesiąc. To 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu ocenione w tym badaniu w osoczu u dzieci odpowiadały wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). To małe badanie nie ujawniło żadnych nowych doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ale dane z 5–letniej obserwacji nie są jeszcze dostępne.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po podaniu produktu fulwestrantu, roztwór do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu, fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C max) po mniej więcej 5 dniach. Podawanie fulwestrantu w dawce 500 mg powoduje osiąganie stałych lub w przybliżeniu stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC 475 [33,4%] ng.dni/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25.9%] ng/ml). W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od dawki.

Dystrybucja Fulwestrant jest rozlegle i szybko rozmieszczany w tkankach. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd ) (wynosi około 3 do 5 l/kg), sugeruje, że lek znajduje się głównie ss w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant wiąże się z białkami osocza w 99%. Fulwestrant wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano interakcji dotyczących kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP).

Metabolizm Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany i zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity (włączając 17-keton, sulfoniany, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. W badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu, natomiast w warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450.

Eliminacja Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Fulwestrant jest wydalany przede wszystkim z kałem, mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klirens, 11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Końcowy okres półtrwania (t ) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania 1/2 i wynosi około 50 dni.

Specjalne grupy pacjentów Z przeprowadzonych badań III fazy wynika, że nie ma różnic w farmakokinetyce leku stosowanego u pacjentek z różnych grup wiekowych (pacjentki w wieku 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) lub u pacjentek różnych ras.

Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu.

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki produktu. W badaniu stosowano dużą dawkę produktu o krótszym działaniu podawaną domięśniowo. W grupie kobiet z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej więcej 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania. Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u pacjentek otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Nie badano kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).

Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem Mc Cune Albrighta (patrz punkt 5.1). otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Średnia geometryczna (odchylenie standardowe) wartości stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss) i powierzchnia pola pod krzywą AUC wynosiły odpowiednio: 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*hr/ml. Pomimo, iż zebrane dane są ograniczone, wartości stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność ostrą.

Fulwestrant roztwór do wstrzykiwań i fulwestrant w innych postaciach były dobrze tolerowane przez wszystkie gatunki zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Reakcje obserwowane w miejscu podania, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki wynikały z działania substancji pomocniczych leku. Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. U niektórych psów, które przyjmowały lek przewlekle (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.

W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono, że wpływa on na układ sercowo-naczyniowy. Jeśli fulwestrant był podawany doustnie, stwierdzono niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG, a w jednym przypadku po podaniu dożylnym wystąpiło zahamowanie zatokowe. Reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (Cmax ±15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.

Badania genotoksyczności nie ujawniły występowania zagrożenia dla człowieka.

Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na płód, gdy był on podawany w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego. Fulwestrant podawany szczurom powodował odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone przeżycie zarodków, a także dystocję i zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant występowały poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu. Stwierdzono zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego).

Dwuletnie badanie działania rakotwórczego zostało przeprowadzone u szczurów. Samicom i samcom szczura podawano fulwestrant domięśniowo w dawce 10 mg co 15 dni. U samic stwierdzono zwiększoną częstość występowania łagodnych błoniaków ziarnistych, a u samców zwiększoną częstość występowania guzów pochodzących z komórek Leydiga w jądrach. Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg i 500 mg na dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i złośliwych). Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością, oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością, oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt dojrzałych płciowo. W związku z tym wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.

Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant może mieć niekorzystny wpływ na środowisko wodne (patrz punkt 6.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Benzoesan benzylu Alkohol benzylowy Etanol, bezwodny Olej rycynowy, rafinowany

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C - 8°C).

Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż 2°C - 8°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania (przechowywać i transportować w lodówce 2°C - 8°C). Przekroczenie właściwej temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu a 28 dniowy okres nie może przekraczać terminu ważności produktu Fulvestrant Mylan (patrz punkt 6.3). Ekspozycja na temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej -20°C.

Ampułkostrzykawki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Rodzaj opakowań zawierający igłę z systemem osłaniającym składa się z:

Jednej ampułkostrzykawki wykonanej z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polipropylenu, w opakowaniu z usuwalnym zamknięciem, zawierającej 5 ml produktu Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań. W opakowaniu znajduje się również igła z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide) służąca do podawania leku. lub z: dwóch ampułkostrzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polipropylenu, w opakowaniu z usuwalnym zamknięciem, zawierających po 5 ml produktu Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań, każda. W opakowaniu znajdują się również igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide) służące do podawania leku. lub z: Czterech ampułkostrzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polipropylenu, w opakowaniu z usuwalnym zamknięciem, zawierających po 5 ml produktu Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań, każda. W opakowaniu znajdują się również igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide) służące do podawania leku. lub z: Sześciu ampułkostrzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polipropylenu, w opakowaniu z usuwalnym zamknięciem, zawierających po 5 ml produktu Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań, każda. W opakowaniu znajdują się również igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide) służące do podawania leku.

Nie wszystkie rodzaje opakowań znajdują się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja podawania

Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości.

UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli Fulvestrant Mylan jest podawany w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4).

Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą.

Dotyczy obu strzykawek:

• Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona. • Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide). • Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy. • Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie przechylać do przodu i do tyłu, aż nasadka rozłączy się i możliwe będzie jej ściągnięcie, nie przekręcać (patrz rysunek nr 1).	Rysunek nr 1=
• Usunąć nasadkę=⡁⤠w pozycji pionowej ku=górze. W celu zachowania sterylności nie dotykać końcówki strzykawki (B) (patrz rysunek nr 2). • Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer-Lok i dokręcić w celu trwałego umocowania (patrz rysunek nr 3). • Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej. • Przy dokręcaniu igły należy postępować tak, aby nie uszkodzić jej ostrego końca. • Igłę z nasadką należy zbliżyć do miejsca podania. • Zdjąć nasadkę z igły. • Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki.	Rysunek nr 2 Rysunek nr 3
• Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej, ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły co dźwignia systemu osłaniającego igłę (patrz rysunek nr 4).	Rysunek nr 4
• Natychmiast po podaniu leku należy uruchomić system osłaniający igłę przez popchnięcie do przodu jego dźwigni (patrz rysunek nr 5). Uwaga: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.	Rysunek nr 5

Usuwanie pozostałości Jedna ampułkostrzykawka służy do podawania leku tylko jednemu pacjentowi. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Po podaniu, jakiekolwiek pozostałości leku oraz igłę należy wyrzucić, postępując zgodnie z właściwymi przepisami i zasadami postępowania przyjętymi dla danego miejsca pracy (patrz punkt 5.3).

7. Podmiot odpowiedzialny

MYLAN PHARMACEUTICALS LIMITED Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/17/1253/001 EU/1/17/1253/002 EU/1/17/1253/003 EU/1/17/1253/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08 stycznia 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10 stycznia 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.