Fulwestrant

Antyestrogen; grupa leków stosowanych w terapii hormonalnej (kod ATC L02BA03). Kompetycyjny antagonista receptora estrogenowego o powinowactwie porównywalnym z estradiolem. Blokuje troficzne działanie estrogenów, nie wykazując nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego. Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptora estrogenowego. W badaniach doświadczalnych u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi w porównaniu z placebo znacząco zmniejsza ilość białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Zmniejsza również w znaczącym stopniu ekspresję receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej. W leczeniu neoadjuwantowym guzów piersi u kobiet po menopauzie w dawce 500 mg w większym stopniu zmniejsza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż w dawce 250 mg. Niektóre z licznych wątrobowych metabolitów wykazują aktywność antagonisty estrogenowego.

Rak piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie – w monoterapii: wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów, lub gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów. W skojarzeniu z palbocyklibem: rak piersi miejscowo zaawansowany lub rozsiany z obecnością receptorów hormonalnych (HR-dodatniego) i bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2-ujemnego), u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne. U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

Dorosłe, w tym w podeszłym wieku: 500 mg w odstępach jednomiesięcznych, z dodatkową dawką 500 mg po 2 tygodniach od podania pierwszej dawki. W skojarzeniu z palbocyklibem: pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym przed rozpoczęciem i przez cały czas leczenia powinny otrzymywać agonistów LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności zmiany dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). Droga i sposób podania: podawany powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1–2 minuty), domięśniowo w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek. Zachować ostrożność przy podaniu w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ciąża - okres karmienia piersią Ostrożnie: - łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) - skaza krwotoczna, trombocytopenia lub jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (ze względu na domięśniową drogę podania) - zwiększone ryzyko zaburzeń zatorowo-zakrzepowych u pacjentek z grupy ryzyka - podawanie w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego - potencjalne ryzyko osteoporozy związane z mechanizmem działania - masywne przerzuty do narządów miąższowych (brak danych o skuteczności i bezpieczeństwie) - stosowanie u dzieci i młodzieży (nieustalone bezpieczeństwo i skuteczność)

Fulwestrant nie hamuje aktywności CYP 3A4 – wykazano to w badaniu klinicznym z midazolamem jako substratem tego izoenzymu. W badaniach interakcji z ryfampicyną (induktorem CYP 3A4) oraz ketokonazolem (inhibitorem CYP 3A4) nie stwierdzono istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu. W związku z tym nie ma konieczności zmiany dawki przy jednoczesnym stosowaniu z lekami hamującymi lub pobudzającymi aktywność CYP 3A4.

Monoterapia. Do najczęściej opisywanych objawów należą odczyny w miejscu wstrzyknięcia, astenia, nudności oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna). Bardzo często: reakcje nadwrażliwości; uderzenia gorąca; nudności; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa); wysypka; bóle stawów i mięśniowo-szkieletowe; astenia i reakcje w miejscu podania. Często: zakażenia układu moczowego; zmniejszenie liczby płytek krwi; anoreksja; ból głowy; żylna choroba zakrzepowo-zatorowa; wymioty i biegunka; zwiększenie stężenia bilirubiny; krwotok z pochwy; ból pleców; neuropatia obwodowa i rwa kulszowa. Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne; niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP); kandydoza pochwy i obfite białe upławy; krwotok z miejsca wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia oraz nerwoból. Reakcje nadwrażliwości mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; opisywano także mialgię, zawroty głowy i leukopenię. Bóle stawów i mięśniowo-szkieletowe obejmują ból stawów i rzadziej bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni oraz ból kończyny. W badaniu FALCON zgłaszało je 31,2% pacjentek w grupie fulwestrantu wobec 24,1% w grupie anastrozolu, przy czym 40% z nich odnotowało te dolegliwości w pierwszym miesiącu leczenia, a 66,2% w pierwszych 3 miesiącach; żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o nasileniu stopnia ≥3 wg CTCAE ani wymagających zmniejszenia dawki, przerwania bądź zakończenia leczenia. Leczenie skojarzone z palbocyklibem. Najczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były neutropenia, leukopenia, zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi (≥2%) działaniami niepożądanymi o nasileniu stopnia ≥3 były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia. W tym skojarzeniu bardzo często występują: zakażenia; neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość; zmniejszenie apetytu; nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty; łysienie, wysypka; uczucie zmęczenia, gorączka. Często obserwowano: gorączkę neutropeniczną (niezbyt często); zaburzenia smaku; nasilone łzawienie, nieostre widzenie, suchość oka; krwawienie z nosa; suchość skóry; osłabienie; zwiększenie aktywności AspAT i AlAT. Neutropenia w skojarzeniu z palbocyklibem: zgłaszano ją w dowolnym stopniu u 84,1% pacjentek, w stopniu 3. u 58,0%, a w stopniu 4. u 11,6%. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu wyniosła 15 dni (zakres 13–512), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3 – 16 dni; gorączkę neutropeniczną zgłoszono u 0,9% pacjentek.

Przeciwwskazany w ciąży. W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym na zwiększenie liczby nieprawidłowości i zgonów płodów. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia należy niezwłocznie poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu i utraty ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki. Karmienie piersią przeciwwskazane. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia fulwestrantem. Fulwestrant przenika do mleka karmiących samic szczura. Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Przeciwwskazanie w laktacji wynika z ryzyka wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, którego matka otrzymuje fulwestrant. Płodność: Nie badano wpływu stosowania fulwestrantu na płodność u ludzi.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie stosowania bardzo często zgłaszano astenię; osoby, u których występuje to działanie niepożądane, powinny zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po wstrzyknięciu domięśniowym roztworu o przedłużonym uwalnianiu fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po mniej więcej 5 dniach; wg innych danych maksymalne stężenia osiągane są po około 7 dniach. W dawce 500 mg stałe lub w przybliżeniu stałe wartości ekspozycji osiągane są w ciągu pierwszego miesiąca stosowania (AUC 475 ng·dni/ml, Cmax 25,1 ng/ml, Cmin 16,3 ng/ml). Stężenia w stanie stacjonarnym uzyskuje się po około 3 do 6 dawkach podawanych co miesiąc. W stanie stacjonarnym stężenia mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż stężenie minimalne. W zakresie dawek od 50 do 500 mg ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od dawki. Dystrybucja: szybka i rozległa dystrybucja w tkankach; duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) około 3 do 5 l/kg wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Wiązanie z białkami osocza w 99%, przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie określono wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Metabolizm: nie został w pełni poznany; zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, podobnie do endogennych steroidów. Wykryte metabolity (17-keton, sulfoniany, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. CYP3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w oksydacji fulwestrantu, jednak w warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450. Eliminacja: wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej, przede wszystkim z kałem; mniej niż 1% w moczu. Duży klirens (11±1,7 ml/min/kg), co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni; wg innych danych około 40 do 50 dni. Szczególne grupy: brak różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku (pacjentki 33 do 89 lat), masy ciała (40–127 kg) ani rasy. Zaburzenia czynności nerek: łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu w żadnym istotnym klinicznie zakresie. Ostrożnie w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetykę oceniano po podaniu pojedynczej dawki produktu o krótkim działaniu domięśniowo u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh), stwierdzając około 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości u zdrowych uczestniczek. Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji będzie dobrze tolerowane; nie prowadzono badań z udziałem kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh). Ostrożnie w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby; przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności wątroby. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę oceniono u 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune'a-Albrighta, otrzymujących fulwestrant domięśniowo 4 mg/kg masy ciała co miesiąc; Cmin,ss i AUC wynosiły odpowiednio 4,2 ng/ml i 3680 ng·hr/ml. Mimo ograniczonych danych minimalne stężenia w stanie stacjonarnym u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u dorosłych.