Gartior

Każda kapsułka zawiera 22,5 mikrograma tiotropiowego bromku jednowodnego co odpowiada 18 mikrogramom tiotropium.

Dawka dostarczona (dawka uwalniana z ustnika aparatu do inhalacji Vertical-Haler) zawiera 10 mikrogramów tiotropium.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera około 5,2 miligramów laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do inhalacji w kapsułce twardej.

Nieprzejrzyste zielone żelatynowe kapsułki twarde zawierające biały proszek do inhalacji.

Gartior jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Dawkowanie Zalecana dawka tiotropiowego bromku to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę, za pomocą inhalatora Vertical-Haler o tej samej porze każdego dnia. Dla każdej kapsułki należy wykonać dwa wziewy.

Nie należy stosować dawki większej niż zalecana.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować tiotropiowy bromek w zalecanej dawce.

Zaburzenia czynności nerek Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować tiotropiowy bromek w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i punkt 5.2.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować tiotropiowy bromek w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

POChP Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu wymienionym w punkcie 4.1.

Mukowiscydoza Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży produktu leczniczego Gartior, 18 mikrogramów. Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania Produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do stosowania wziewnego. Nie stosować doustnie. Kapsułek tiotropiowego bromku nie należy połykać. Tiotropiowy bromek należy inhalować tylko za pomocą inhalatora Vertical-Haler.

Aby zapewnić prawidłowe podanie produktu leczniczego, pacjent powinien zostać przeszkolony przez lekarza lub inny personel medyczny w zakresie obsługi inhalatora.

Przed użyciem: Inhalator został opracowany w celu wspomagania inhalacji leków wziewnych w postaci suchego proszku umieszczonego w kapsułkach; takie urządzenie jest aktywowane poprzez wdech (inhalator suchego proszku aktywowany wdechem - DPI). Kapsułki zawierające lek przechowuje się oddzielnie od inhalatora. Nie należy go stosować do przyjmowania innych leków. Inhalatora Vertical-Haler nie należy stosować w celu przyjmowania leku dłużej niż 90 dni.

		Części inhalatora: A- Nasadka B- Ustnik C- Komora D- Przycisk boczny E- Otwarta przestrzeń F- Komora na kapsułkę Każdą kapsułkę zawierającą pojedynczą dawkę należy umieścić w komorze inhalatora dopiero w momencie użycia. Po umieszczeniu w komorze inhalatora i przekłuciu przyciskiem dociskowym, tuż przed inhalacją, pacjent może rozpocząć inhalację leku. Inhalator powinien być sprzedawany tyko z lekiem. Przeciwwskazania: Pacjenci, którzy nie potrafią samodzielnie kontrolować oddechu.
Ryc. (1	)	1) Zdjęcie nasadki Podczas używania inhalatora ręce muszą być czyste i suche. Należy przytrzymać mocno podstawę inhalatora i zdjąć nasadkę od boku, jak pokazano poniżej (ryc. 1).
Ryc. (2)		2) Otwarcie inhalatora Vertical-Haler Aby otworzyć inhalator, należy go mocno chwycić za podstawę. Czubkiem palca należy nacisnąć w górę obszar oznaczony „ ” (ryc. 2).
Ryc. (3)		3) Wyjęcie kapsułki Należy zdjąć folię ochronną, aby wyjąć kapsułkę z blistra (ryc. 3).
Ryc. (	4)	4) Umieszczenie kapsułki Należy trzymać otwarty inhalator pionowo. Należy włożyć kapsułkę do komory (ryc. 4).

Ryc. (5) 5) Kontrola prawidłowego położenia kapsułki Kapsułka powinna znajdować się we wgłębieniu komory (ryc. 5), 6) Zamykanie inhalatora Vertical-Haler Należy trzymać inhalator Vertical-Haler pionowo i zamknąć ustnik. Dźwięk „kliknięcia” potwierdza, że inhalator Vertical-Haler został prawidłowo zamknięty (ryc. 6).

Ryc. (6)

Ryc. (7)	7) Przebijanie kapsułki Należy trzymać inhalator pionowo (ryc. 7),
Ryc. (8)	Należy mocno nacisnąć boczny przycisk, aż do uczucia oporu. Lekki opór potwierdza prawidłowe przekłucie kapsułki (ryc. 8) Jeżeli to konieczne, to należy powtórzyć czynność z punktu 5. Należy otworzyć komorę na kapsułkę (ryc. 2), aby upewnić się, że kapsułka jest prawidłowo umieszczona we wgłębieniu (ryc. 5).
Ryc. (9) Ryc. (10)	8) Wykonanie głębokiego wydechu Należy trzymaj inhalator z dala od ust i wykonać spokojny i głęboki wydech (ryc. 9). Wstrzymać oddech. NIE należy wdmuchiwać powietrza do inhalatora. Nawilżone powietrze wdmuchiwane do wnętrza inhalatora może zmniejszyć wdychaną dawkę.
Ryc. (11) Ryc. (12)	9) Wykonanie wdechu Ustnik należy umieścić między zębami i mocno zacisnąć wargi wokół niego. Powietrze należy wdychać powoli i tak głęboko, jak to możliwe (ryc. 11). Wibrujący dźwięk potwierdza prawidłowe wykonanie czynności. NIE należy zasłaniać wlotów powietrza znajdujących się bezpośrednio pod ustnikiem. W przeciwnym razie nie będzie zapewnione optymalne uwalnianie leku. Wibrujący dźwięk potwierdza prawidłowo wykonaną inhalację. NIE należy naciskać bocznego przycisku podczas inhalacji, ponieważ zablokuje to uwalnianie leku. Wibrujący dźwięk potwierdza prawidłowo wykonaną inhalację. 10) Wstrzymanie oddechu Należy wstrzymać oddech na co najmniej 10 sekund. Należy wyjąć inhalator z ust, następnie oddychać normalnie (ryc. 9). Zapewnia to osadzanie się leku w płucach. Należy powtórzyć kroki od 8 do 10, aby upewnić się, że cały lek został podany. 11) Kontrola opróżnionej kapsułki Należy otwórzyć inhalator Vertical-Inhaler i sprawdzić, czy w kapsułce nie pozostał proszek leczniczy. Jeśli proszek nadal znajduje się w kapsułce, należy powtórz kroki 8–11.

Ryc. (13) 12) Opróżnianie inhalatora Vertical-Haler Należy wyjąć pustą kapsułkę (ryc. 13). Kapsułka mogła pęknąć na małe fragmenty, które mogły przedostać się do jamy ustnej lub gardła. Nie należy się tym martwić, ponieważ składnik kapsułki jest jadalny i nieszkodliwy.

13. Czyszczenie inhalatora Vertical-Haler Inhalator Vertical-Haler należy czyścić raz w tygodniu. Ustnik inhalatora i komorę kapsułki należy wyczyść czystą, suchą szmatką. Alternatywnie można użyć miękkiej, czystej szczoteczki do usunięcia pozostałości, które mogły pozostać wewnątrz inhalatora. Należy zamknąć inhalator Vertical Haler.

Należy nałożyć ponownie nasadkę na ustnik, dzięki temu urządzenie będzie zabezpieczone przed zanieczyszczeniami.

Do czyszczenia urządzenia NIE WOLNO używać wody ani innych agresywnych detergentów.

14. Wypłukanie ust Należy przepłukać usta wodą, nie należy połykać wody.

15. Wyrzucenie urządzenia Inhalator Vertical-Inhaler jest przeznaczony do stosowania tylko dołaczonym lekiem i żadnym innym. Jeżeli pacjent otrzyma nowe opakowanie z nowym inhalatorem Vertical Haler, należy pamiętać o wyrzuceniu starego inhalatora.

Dodatkowe środki ostrożności: NIE WOLNO wymieniać się inalatorem Vertical-Haler z innymi osobami. Istnieje poważne ryzyko zakażenia krzyżowego.

Można wyrzucać z innymi odpadami domowymi.

Inhalatora należy używać tylko z danym lekiem, zgodnie ze wskazaniami.

NIE WOLNO otwierać kapsułki i dotykać proszku.

NIE WOLNO umieszczać w komorze inhalatora więcej niż jednej kapsułki ani umieszczać dwóch różnych leków.

Hałas w pomieszczeniu może utrudniać nasłuchiwanie, czy urządzenie pracuje właściwie. Zaleca się używanie urządzenia w cichym pomieszczeniu.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących stosowania inhalatora należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

NIE WOLNO demontować inhalatora.

Każda kapsułka produktu Gartior zawiera tylko niewielką ilość proszku do inhalacji, w związku z tym jest ona wypełniona tylko częściowo.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na atropinę, lub jej pochodne, takie jak ipratropium lub oksytropium.

Tiotropiowego bromku, jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować w doraźnym leczeniu ostrych napadów skurczu oskrzeli np. jako terapii ratunkowej.

Po zastosowaniu tiotropiowego bromku w postaci proszku do inhalacji mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości.

Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne, należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotropiowego bromku u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem, rozrostem gruczołu krokowego lub niedrożnością szyi pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8).

Leki stosowane wziewnie mogą powodować skurcz oskrzeli wywołany inhalacją.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania tiotropiowego bromku u pacjentów: z przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy zawałem mięśnia sercowego; z jakąkolwiek niestabilną lub zagrażającą życiu arytmią serca lub arytmią serca wymagającą interwencji lub zmiany leczenia w ostatnim roku; z hospitalizacją związaną z niewydolnością serca (klasa III lub IV wg NYHA) w ostatnim roku. Tacy pacjenci byli wykluczeni z badań klinicznych i przeciwcholinergiczne działanie może wpływać na te choroby.

W związku z tym, że stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), tiotropiowy bromek należy stosować jedynie w przypadku, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Nie ma długotrwałego doświadczenia dotyczącego stosowania tiotropiowego bromku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Należy przestrzec pacjentów, aby podczas inhalacji tiotropiowy bromek nie dostał się do oczu. Pacjenta należy poinformować, że może to spowodować wystąpienie lub pogorszenie objawów jaskry z wąskim kątem, bólu oka lub dyskomfortu, przemijającego niewyraźnego widzenia, widzenia tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienionego widzenia kolorów, jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie tiotropiowego bromku i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą.

Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie leczenia przeciwcholinergicznego może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów.

Tiotropiowego bromku nie należy stosować częściej niż raz na dobę (patrz punkt 4.9).

Substancje pomocnicze: Produkt leczniczy Gartior zawiera 5,2 mg laktozy. Ta ilość laktozy zwykle nie powinna powodować następstw zdrowotnych u pacjentów z nietolerancją. Pacjenci z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu. Substancja pomocnicza, laktoza jednowodna, może zawierać niewielkie ilości białek mleka, które mogą powodować reakcje alergiczne.

Chociaż nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących interakcji lekowych, tiotropiowy bromek w postaci proszku do inhalacji stosowano jednocześnie z innymi lekami bez wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych. Dotyczyło to leków często stosowanych w leczeniu POChP, takich jak sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny, steroidy doustne i wziewne.

Stosowanie LABA (ang. Long Acting Beta Agonist - długo działający lek β-mimetyczny) lub ICS (ang. Inhaled Corticosteroid - wziewny glikokortykosteroid) nie miało wpływu na ekspozycję na tiotropiowy bromek.

Nie badano jednoczesnego podawania tiotropiowego bromku i innych leków przeciwcholinergicznych dlatego ich stosowanie nie jest zalecane.

Ciąża Istnieją tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tiotropiowego bromku u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w dawkach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Gartior w okresie ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiotropiowy bromek przenika do mleka ludzkiego. Pomimo że wyniki badań przeprowadzonych na gryzoniach w okresie laktacji wskazują, że tylko niewielkie ilości tiotropiowego bromku przenikają do mleka, stosowanie produktu leczniczego Gartior w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Tiotropiowy bromek jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Gartior, należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające z leczenia.

Płodność Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu tiotropiowego bromku na płodność. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropiowego bromku nie wykazało negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeżeli wystąpią zawroty głowy, niewyraźne widzenie lub ból głowy, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele z wymienionych działań niepożądanych wynika z przeciwcholinergicznego działania produktu leczniczego Gartior.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych wymienionych poniżej została oszacowana na podstawie częstości działań niepożądanych (tj. działań przypisanych tiotropiowemu bromkowi) zaobserwowanych w grupie pacjentów przyjmujących tiotropiowy bromek (9647 pacjentów) w trakcie 28 łącznie analizowanych badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z okresem leczenia od czterech tygodni do czterech lat.

Częstość występowania została określona na podstawie następującej konwencji:

Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów (według terminologii MedDRA)	Częstość występowania
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Odwodnienie	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy	Niezbyt często
Ból głowy	Niezbyt często
Zaburzenia smaku	Niezbyt często
Bezsenność	Rzadko
Zaburzenia oka
Niewyraźne widzenie	Niezbyt często
Jaskra	Rzadko
Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe	Rzadko
Zaburzenia serca
Migotanie przedsionków	Niezbyt często
Częstoskurcz nadkomorowy	Rzadko
Tachykardia	Rzadko
Kołatanie serca	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie gardła	Niezbyt często
Dysfonia	Niezbyt często
Kaszel	Niezbyt często
Skurcz oskrzeli	Rzadko
Krwawienie z nosa	Rzadko
Zapalenie krtani	Rzadko
Zapalenie zatok	Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Suchość błony śluzowej jamy ustnej	Często
Choroba refluksowa przełyku	Niezbyt często
Zaparcia	Niezbyt często
Kandydoza jamy ustnej i gardła	Niezbyt często
Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit	Rzadko
Zapalenie dziąseł	Rzadko
Zapalenie języka	Rzadko
Dysfagia	Rzadko
Zapalenie jamy ustnej	Rzadko
Nudności	Rzadko
Próchnica zębów	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego
Wysypka	Niezbyt często
Pokrzywka	Rzadko
Świąd	Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy	Rzadko
Zakażenia lub owrzodzenia skórne	Częstość nieznana
Suchość skóry	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Obrzęk stawów	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu	Niezbyt często
Zatrzymanie moczu	Niezbyt często

Zakażenie układu moczowego Rzadko Zaburzenia układu odpornościowego Reakcje nadwrażliwości (w tym natychmiastowe reakcje) Rzadko Reakcje anafilaktyczne Częstość nieznana

Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych często obserwowano działania niepożądane wynikające z działania przeciwcholinergicznego, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów.

W 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropiowy bromek (0,2%).

Do ciężkich działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem należą: jaskra, zaparcia i niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu.

Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów wynikających z przeciwcholinergicznego działania może zwiększać się z wiekiem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

Podawanie dużych dawek tiotropiowego bromku może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów wynikających z działania przeciwcholinergicznego.

Po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów tiotropiowego bromku w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano jednak działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Poza tym, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropiowego bromku w dawce do 170 mikrogramów na dobę przez 7 dni, nie obserwowano żadnych istotnych działań niepożądanych, z wyjątkiem suchości błony śluzowej jamy ustnej. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z POChP, po zastosowaniu maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 43 mikrogramy tiotropiowego bromku, stosowanej przez cztery tygodnie, nie zanotowano znaczących działań niepożądanych.

Ostre zatrucie po nieumyślnym spożyciu doustnym tiotropiowego bromku w kapsułkach jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne kod ATC: R03B B04

Mechanizm działania Tiotropiowy bromek jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli tiotropiowy bromek hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej z zakończeń nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego od M1 do M5. Tiotropiowy bromek, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Długotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej tiotropiowy bromek stosowany wziewnie wykazuje wybiórcze, miejscowe działanie na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie.

Działanie farmakodynamiczne Rozszerzenie oskrzeli jest głównie wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropiowego bromku od receptora M2 jest szybsza niż w przypadku receptora M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M3 względem M2. Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP.

Elektrofizjologia serca Elektrofizjologia: W badaniu dotyczącym wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników tiotropiowy bromek podawany w dawkach 18 mikrogramów oraz 54 mcg (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej) przez 12 dni nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zasadniczy program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało tiotropiowy bromek). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolem. W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia.

Czynność płuc Zastosowanie tiotropiowego bromku raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (nasilona pierwszosekundowa objętość wydechowa FEV1 i nasilona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie tiotropiowego bromku powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela tiotropiowego bromku utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tolerancji.

Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem.

Badania kliniczne (do 12 miesięcy)

Duszność, tolerancja wysiłku

Tiotropiowy bromek powodował znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem przejściowego wskaźnika duszności, ang. TDI - Transition Dyspnoea Index). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia.

W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP badano wpływ zmniejszenia uczucia duszności na tolerancję wysiłku. W badaniach tych wykazano, że przyjmowanie tiotropiowego bromku przez 6 tygodni znacząco poprawiło ograniczony z powodu choroby czas tolerancji wysiłku. W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto wynik 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo.

Jakość życia związana ze stanem zdrowia W trwającym dziewięć miesięcy podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, tiotropiowy bromek poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia, jak wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej. Odsetek pacjentów przyjmujących tiotropiowy bromek, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (to znaczy więcej niż 4 jednostki) był o 10,9% wyższy w porównaniu z placebo (59,1% w grupie stosującej tiotropiowy bromek w porównaniu z 48,2% w grupie placebo (p = 0,029)). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p = 0,001; przedział ufności: 1,69 – 6,68). Poprawa w punktacji SGRQ wyniosła 8,19 jednostki dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostki dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostki dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była znamienna statystycznie.

Zaostrzenia POChP W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP wykazano, że tiotropiowy bromek statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiło nasilenie POChP (32,2% do 27,8%) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę nasilenia objawów o 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok ekspozycji). Ponadto 7% pacjentów przyjmujących tiotropiowy bromek i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu nasilenia objawów POChP (p = 0,056). Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok ekspozycji).

Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane badanie prowadzone w równoległych grupach porównało wpływ leczenia tiotropiowym bromkiem w dawce 18 mikrogramów raz na dobę do leczenia salmeterolem w dawce 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich nasileń objawów u 7376 pacjentów z POChP i nasileniami objawów i w okresie ostatniego roku.

Tabela 1: Zestawienie punktów końcowych zaostrzeń

Punkt końcowy	Tiotropium 18 mikrogramów N = 3707	Salmeterol 50 mikrogramów (HFA pMDI) N = 3669	Współczynnik (95% CI)	Wartość p
Czas [dni] do pierwszego zaostrzenia†	187	145	0,83 (0,77 - 0,90)	< 0,001
Czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja)§	-	-	0,72 (0,61 - 0,85)	< 0,001
Pacjenci, u których wystąpiło ≥ 1 zaostrzenie, n (%)*	1 277 (34,4)	1 414 (38,5)	0,90 (0,85 - 0,95)	< 0,001
Pacjenci, u których wystąpiło ≥ 1 ciężkie zaostrzenie (hospitalizacja), n (%)*	262 (7,1)	336 (9,2)	0,77 (0,66 - 0,89)	< 0,001

† Czas [dni] odnosi się do 1. kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.

§ Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi nasileniami objawów jest za mały.

• Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.

W porównaniu do salmeterolu, tiotropiowy bromek spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Tiotropium spowodowało również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001).

Długotrwałe badania kliniczne (trwające od roku do 4 lat) W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2987 otrzymywało tiotropiowy bromek) poprawa FEV1 w wyniku stosowania tiotropiowego bromku, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji. W grupie pacjentów leczonych tiotropiowym bromkiem, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p < 0,001). Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla tiotropiowego bromku oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropiowego bromku (współczynnik ryzyka HR tiotropiowego bromku versus placebo wyniósł 0,84; 95% CI = 0,73; 0,97). Leczenie tiotropiowym bromkiem zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (jak odnotowano na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadku na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropiowego bromku versus placebo wyniosło 0,81; 95% CI = 0,65; 0,999).

Badania tiotropiowego bromku z aktywną kontrolą Długotrwałe badanie kliniczne z aktywną kontrolą przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało przeprowadzone w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa tiotropiowego bromku jako inhalacja suchym proszkiem oraz tiotropiowego bromku podawanego jak inhalacja miękką mgiełką (5 694 pacjentów otrzymujących tiotropiowy bromek jako inhalację suchym proszkiem, 5711 pacjentów otrzymujących tiotropiowy bromek jako inhalacja miękką mgiełką). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV1 (przed podaniem).

Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla tiotropiowego bromku podawanego jako inhalację suchym proszkiem i dla tiotropiowego bromku podawanego jako inhalację miękką mgiełką [współczynnik ryzyka (tiotropiowy bromek jako inhalacja suchym proszkiem/ tiotropiowy bromek jako inhalacja miękką mgiełką) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08]. Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja suchym proszkiem i 719 dla tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja miękką mgiełką.

Działanie rozkurczające oskrzela dla tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja suchym proszkiem utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja miękką mgiełką. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy tiotropiowym bromkiem podawanym jako inhalacja suchym proszkiem a tiotropiowym bromkiem podawanym jako inhalacja miękką mgiełką wynosiła -0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l).

W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu, porównującym tiotropiowy bromek podawany jako inhalacja miękką mgiełką i tiotropiowy bromek podawany jako inhalacja suchym proszkiem, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja suchym proszkiem i tiotropiowego bromku podawanego jako inhalacja miękką mgiełką (współczynnik ryzyka (tiotropiowy bromek jako inhalacja suchym proszkiem/tiotropiowy bromek jako inhalacja miękką mgiełką) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19).

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Gartior zawierającego tiotropiowy bromek we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Informacje ogólne Tiotropiowy bromek jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, niewykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Tiotropiowy bromek stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane w leczeniu.

Wchłanianie Po podaniu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Całkowita biodostępność doustnych roztworów tiotropiowego bromku wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropiowego bromku w osoczu występuje po upływie 5-7 minut od inhalacji.

W stanie stacjonarnym maksymalne stężenia tiotropium w osoczu u pacjentów z POChP osiągały wartość 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml.

Ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji tiotropium z użyciem inhalatora suchego proszku była podobna do ekspozycji po inhalacji z użyciem inhalatora z miękką mgiełką.

Dystrybucja Tiotropiowy bromek wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Miejscowe stężenie w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie większe niż w osoczu. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropiowego bromku przez barierę krew-mózg nie jest znaczący.

Metabolizm

Stopień biotransformacji jest niewielki. Wykazano, że u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropiowego bromku ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy.

Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. Tak więc CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki. Tiotropiowy bromek, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach ludzkiej wątroby.

Eliminacja Efektywny okres półtrwania tiotropiowego bromku wynosi od 27 do 45 godzin u pacjentów z POChP. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropiowego bromku jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego, 7% (1,3 μg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, a pozostała część, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropiowego bromku jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydalanie z moczem. Podczas długoterminowego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP farmakokinetyczny stan stacjonarny uzyskiwano do 7-go dnia, bez późniejszej kumulacji.

Liniowość lub nieliniowość Tiotropiowy bromek wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych niezależnie od formulacji.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropiowego bromku (365 ml/min u pacjentów w wieku < 65 lat z POChP do 271 ml/min u pacjentów w wieku > 65 lat z POChP). Nie powodowało to odpowiedniego zwiększenia wartości AUC0-6ss. lub Cmax,ss.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Po podaniu tiotropiowego bromku w postaci inhalacji raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP, łagodne zaburzenia czynności nerek (Clkr 50–80 ml/min) powodowały nieznacznie wyższe wartości AUC0-6,ss (1,8-30% wyższe) i wartości Cmax, ss podobne do obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek (Clkr > 80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropiowego bromku spowodowało dwukrotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na lek (82% wyższe AUC0-4godz. i 52% wyższe Cmax) w porównaniu do pacjentów z POChP i bez zaburzeń czynności nerek, co zostało potwierdzone przez stężenia w osoczu po podaniu suchego proszku do inhalacji.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropiowego bromku. Tiotropiowy bromek jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów.

Pacjenci z POChP pochodzenia japońskiego W porównaniu wyników badań, średnie stężenia tiotropiowego bromku w osoczu 10 minut po podaniu w postaci inhalacji, wartości w stanie stacjonarnym były 20% do 70% wyższe u pacjentów pochodzenia japońskiego w porównaniu do pacjentów z POChP rasy kaukaskiej. Nie obserwowano jednak wyższej śmiertelności lub ryzyka sercowego u pacjentów pochodzenia japońskiego w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych i ras są niewystarczające.

Dzieci i młodzież: patrz punkt 4.2.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wiele działań leku obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami tiotropiowego bromku. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość bicia serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani, zapaleniem gruczołu krokowego, złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów.

Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy można było wykazać tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Tiotropiowy bromek nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. W badaniu wpływu na rozrodczość i płodność szczurów nie wykazano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa po żadnej z zastosowanych dawek produktu.

Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

Laktoza jednowodna (która może zawierać małe ilości białek mleka)

Otoczka kapsułki twardej: Żelatyna Woda oczyszczona Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek, żółty (E 172) Błękit brylantowy FCF (E 133)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Inhalator Vertical-Haler należy wyrzucić po 90 dniach od pierwszego użycia.

Kapsułkę należy zużyć niezwłocznie po otwarciu blistra.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierający 10 kapsułek. Blistry pakowane są w tekturowe pudełko z inhalatorem lub bez inhalatora.

Vertical-Haler to inhalator jednodawkowy wykonany z tworzywa sztucznego polimeru akrylonitrylo butadieno-styrenowego (ABS) i stali nierdzewnej. Materiały, które mają bezpośredni kontakt z lekiem w momencie inhalacji to: stal nierdzewna 304 (igły przekłuwające kapsułkę), akrylonitrylo-butadieno styren-ABS (wchodzi w skład ustnika, przez który wydostaje się lek oraz komory kapsułki).

Dostępne wielkości opakowań:

• Zewnętrzne pudełko tekturowe zawierające wewnętrzne pudełko tekturowe z 30 kapsułkami (3 blistry) + inhalator suchego proszku
• Zewnętrzne pudełko tekturowe zawierające wewnętrzne pudełko tekturowe z 60 kapsułkami (6 blistrów) + inhalator suchego proszku
• Zewnętrzne pudełko tekturowe zawierające wewnętrzne pudełko tekturowe z 90 kapsułkami (9 blistrów) + inhalator suchego proszku
• Pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek (3 blistry)
• Pudełko tekturowe zawierające 60 kapsułek (6 blistrów)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska

8. Numer pozwolenia

Pozwolenie nr:

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: