Tiotropium

Lek przeciwcholinergiczny (antagonista receptorów muskarynowych) stosowany wziewnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych; czwartorzędowa pochodna amoniowa o budowie zbliżonej do ipratropium, lecz o przedłużonym działaniu rozszerzającym oskrzela. Mechanizm: długo działający, wybiórczy antagonista receptorów muskarynowych, o podobnym powinowactwie do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. W drogach oddechowych wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając zwężającemu wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Efektem jest rozszerzenie oskrzeli, które jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Selektywność kinetyczna: długotrwałość działania wynika z bardzo powolnej dysocjacji cząsteczki, w szczególności od receptorów M3, co przejawia się istotnie dłuższym okresem połowicznej dysocjacji w porównaniu z ipratropium. Dysocjacja od receptorów M2 jest szybsza niż od receptorów M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była kinetycznie zależna selektywność w stosunku do podtypu receptora M3 względem M2. Charakter działania: rozszerzenie oskrzeli jest głównie wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Jako lek o strukturze N-czwartorzędowej, stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela; stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Elektrofizjologia serca: w badaniu wpływu na odstęp QT (53 zdrowych ochotników) dawki 18 µg oraz 54 µg (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawane przez 12 dni nie powodowały znaczącego wydłużenia odstępu QT w EKG.

POChP: lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Astma: dodatkowy lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężką astmą, u których wystąpiło jedno lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy w poprzedzającym roku.

Wyłącznie do podawania wziewnego. Dawka zalecana dla dorosłych to 5 µg tiotropium, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia; w postaci roztworu do inhalacji odpowiada to dwóm rozpyleniom z inhalatora Respimat. W postaci suchego proszku w kapsułkach: inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia; dla każdej kapsułki zaleca się wykonanie 2 wziewów celem zapewnienia pełnej dawki. Dawka dostarczona z jednej kapsułki wynosi 10 µg. Nie przekraczać zalecanej dawki. Astma: pełny efekt terapeutyczny występuje po kilku dawkach. U dorosłych z ciężką astmą stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (≥ 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i co najmniej jednego leku kontrolującego. Dzieci i młodzież (astma): zalecana dawka dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat wynosi 5 µg tiotropium jako dwa rozpylenia raz na dobę, o tej samej porze. U młodzieży (12–17 lat) z ciężką astmą jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 800–1600 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego, albo wziewnych kortykosteroidów (400–800 µg budezonidu/dobę) z dwoma lekami kontrolującymi. U dzieci (6–11 lat) z ciężką astmą jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego, albo wziewnych kortykosteroidów (200–400 µg budezonidu/dobę) z dwoma lekami kontrolującymi. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku 6–17 lat z umiarkowaną astmą ani u dzieci poniżej 6 lat. Szczególne grupy pacjentów: pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować w zalecanej dawce. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 50 ml/min) mogą stosować w zalecanej dawce; w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) – z zachowaniem ostrożności. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować w zalecanej dawce. POChP: stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu mukowiscydozy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych. Sposób podania: wyłącznie do inhalacji; nie stosować doustnie; kapsułek nie należy połykać. Postać proszku w kapsułkach podawana jest inhalatorem suchego proszku aktywowanym wdechem (DPI).

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium czy oksytropium - niezdolność do samodzielnej kontroli własnego oddechu Ostrożnie: - możliwość wystąpienia natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po podaniu wziewnym - u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego - ryzyko odruchowego skurczu oskrzeli po podaniu wziewnym - możliwość paradoksalnego skurczu oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu - u osób z zawałem serca przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy - z niestabilną lub zagrażającą życiu arytmią serca albo arytmią wymagającą interwencji lub zmiany leczenia w ciągu ostatniego roku - z hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasa NYHA III lub IV) w ciągu ostatniego roku - u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min) tylko gdy korzyść przewyższa ryzyko - konieczność unikania kontaktu z oczami podczas inhalacji, gdyż może wywołać lub zaostrzyć jaskrę z wąskim kątem przesączania - suchość błony śluzowej jamy ustnej mogąca po dłuższym czasie sprzyjać próchnicy zębów - niezalecany w mukowiscydozie, gdyż może nasilać jej objawy, zaostrzenia płucne i zakażenia układu oddechowego - nieodpowiedni do początkowego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli ani do doraźnego łagodzenia ostrych objawów - niewłaściwy jako monoterapia w leczeniu astmy - nie stosować u osób poniżej 18 lat z powodu nieustalonej skuteczności i bezpieczeństwa

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji. Stosowany jednocześnie z lekami często wykorzystywanymi w terapii POChP – sympatykomimetykami rozszerzającymi oskrzela, metyloksantynami oraz steroidami doustnymi i wziewnymi – nie powodował klinicznie istotnych interakcji lekowych. Podobny brak interakcji dotyczył także leków przeciwhistaminowych, mukolitycznych, przeciwleukotrienowych, kromonów oraz leków anty-IgE. Długo działające beta-agonisty (LABA) ani wziewne glikokortykosteroidy (ICS) nie wpływały na ekspozycję na tiotropium. Skojarzone podawanie z lekami przeciwcholinergicznymi: jednoczesne stosowanie z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i nie jest zalecane. Interakcje typowe dla leków przeciwmuskarynowych – nasilenie działania przez jednoczesne stosowanie innych leków o właściwościach przeciwmuskarynowych, takich jak amantadyna, niektóre leki przeciwhistaminowe, fenotiazynowe leki przeciwpsychotyczne i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – zwykle nie występują przy podaniu wziewnym.

Wiele z wymienionych działań niepożądanych wynika z przeciwcholinergicznego działania tiotropium. Najczęstszym objawem przeciwcholinergicznym jest suchość błony śluzowej jamy ustnej, obserwowana często; w kontrolowanych badaniach klinicznych często obserwowano działania niepożądane wynikające z działania przeciwcholinergicznego, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów. U pacjentów chorych na astmę częstość występowania suchości błony śluzowej jamy ustnej wynosiła 0,83%. Rzadko bywa przyczyną odstawienia; w 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropiowy bromek (0,2%). Do ciężkich powikłań przeciwcholinergicznych należą jaskra, zaparcia i niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku; rzadko bezsenność. W astmie bezsenność występowała niezbyt często. Zaburzenia oka: niezbyt często niewyraźne widzenie; rzadko jaskra oraz zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zaburzenia serca: niezbyt często migotanie przedsionków; rzadko częstoskurcz nadkomorowy, tachykardia i kołatanie serca. W astmie kołatanie serca występowało niezbyt często. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: niezbyt często zapalenie gardła, dysfonia, kaszel; rzadko skurcz oskrzeli, krwawienie z nosa, zapalenie krtani, zapalenie zatok. W astmie skurcz oskrzeli występował niezbyt często. Zaburzenia żołądka i jelit: często suchość błony śluzowej jamy ustnej; niezbyt często choroba refluksowa przełyku, zaparcia, kandydoza jamy ustnej i gardła; rzadko niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, dysfagia, zapalenie jamy ustnej, nudności; z częstością nieznaną próchnica zębów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej oraz zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często wysypka; rzadko pokrzywka, świąd, obrzęk naczynioruchowy; z częstością nieznaną zakażenia lub owrzodzenia skórne oraz suchość skóry. Rzadko reakcje nadwrażliwości, w tym natychmiastowe reakcje; z częstością nieznaną reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: z częstością nieznaną obrzęk stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często bolesne lub utrudnione oddawanie moczu oraz zatrzymanie moczu; rzadko zakażenie układu moczowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: z częstością nieznaną odwodnienie. Częstość występowania objawów wynikających z przeciwcholinergicznego działania może zwiększać się z wiekiem. Leki stosowane wziewnie mogą powodować odruchowy skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu; odruchowy skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające leki rozszerzające oskrzela, które należy podać natychmiast.

Dane dotyczące stosowania tiotropium u kobiet w ciąży są bardzo ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję po dawkach mających znaczenie kliniczne. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka matki. Pomimo że badania na gryzoniach wskazują, iż tylko niewielkie ilości przenikają do mleka, stosowanie w okresie karmienia piersią nie jest zalecane; jest to substancja o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu tiotropium na płodność; badanie przedkliniczne nie wykazało szkodliwego wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wystąpienie zawrotów głowy, niewyraźnego widzenia lub bólu głowy może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu wziewnym część dawki wchłania się z płuc, a większość osadza się w przewodzie pokarmowym; na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w płucach. Biodostępność zależna od postaci: po podaniu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników całkowita biodostępność wynosi 19,5%, natomiast po podaniu w postaci roztworu do inhalacji około 33% dawki wziewnej dostaje się do układu krążenia. Biodostępność doustna niska: całkowita biodostępność doustnych roztworów wynosi 2-3%, przy czym spożywanie pokarmów nie wydaje się wpływać na wchłanianie tego czwartorzędowego związku amoniowego. Ekspozycja układowa zbliżona dla obu inhalatorów: ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji suchego proszku była podobna do ekspozycji po inhalacji z użyciem inhalatora z miękką mgiełką. Farmakokinetyka: liniowa w zakresie dawek terapeutycznych niezależnie od formulacji; maksymalne stężenie w osoczu po 5-7 minutach od inhalacji, następnie szybki spadek charakterystyczny dla dystrybucji wielokompartmentowej. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 72%, objętość dystrybucji 32 l/kg; badania na szczurach wykazały, że przenikanie przez barierę krew-mózg nie jest znaczące. Metabolizm mały: u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu N-metyloskopinowego i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Pozostała, niewielka część podlega utlenianiu z udziałem izoenzymów cytochromu P450 CYP2D6 i CYP3A4. Eliminacja: efektywny okres półtrwania u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin; całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Wydalanie głównie nerkowe w formie niezmienionej: po podaniu suchego proszku do inhalacji pacjentom z POChP w stanie stacjonarnym 7% (1,3 µg) dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin, a pozostała część, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na czynne wydzielanie leku do moczu. Stan stacjonarny przy stosowaniu raz na dobę uzyskiwano do 7. dnia, bez późniejszej kumulacji. Podeszły wiek: zaawansowany wiek wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego (365 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥65 lat), bez odpowiedniego zwiększenia wartości AUC0-6ss ani Cmax,ss. U pacjentów z astmą ekspozycja nie zmienia się z wiekiem. Zaburzenia czynności nerek: łagodne zaburzenia (Clkr 50–80 ml/min) powodowały nieznacznie wyższe AUC0-6,ss (o 1,8-30%) i podobne Cmax,ss w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń (Clkr > 80 ml/min). Ze względu na przeważającą eliminację nerkową pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min) powinni być ściśle monitorowani, gdyż tiotropium jest wydalane głównie przez nerki. Dzieci (astma): maksymalna i całkowita ekspozycja jest porównywalna u pacjentów z astmą w wieku 6-11 lat, 12-17 lat i ≥18 lat; u dzieci w wieku 1 do 5 lat całkowita ekspozycja była o 52 do 60% niższa niż w starszych grupach wiekowych, a po skorygowaniu względem powierzchni ciała porównywalna we wszystkich grupach.