Gefitinib Mylan

i

Produkt leczniczy Gefitinib Mylan jest wskazany ww monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP 4.)4,) m. iejscowo zaawansowanym lub z przerzutami,

ᶻ z aktywującą mutacją EGFR-TK (patrz punkt

pᵒ

gᵒ

Leczenie produktem Gefitinib Mylan powinn być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza nᵉ

posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.

aż

Dawkowanie w

Zalecana dawka produktu leczniczego Gefitinib Mylan to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę.

z W przypadku pominięcia dawki, powinna ona zostać przyjęta tak szybko, jak pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli czas do b zaᵉstosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmowaćy pominiętej dawki. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej dawki (dwie dawki w tym samymz czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

c i Osoby z genotypnemścwi olnego metabolizmu CYP2D6

z Nie ma konieczno dostosowania dawki u osób z genotypem odpowiedzialnym za wolny c metabolizme CYP2D6, należy jednak ściśle monitorować tych pacjentów z uwagi na działania l niepożądane (patrz punkt 5.2).

t Dostuosᵏowanie dawki w zależności od toksyczności

ᵁ d pacjentów źle tolerujących działania niepożądane leku, takie jak biegunka lub reakcje skórne, zaleca soięₙkₖrₜótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie leczenia w dawce 250 mg (patrz pu 4.8). U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać

Pʳ

stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Gefitinib Mylan u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Stosowanie gefitynibu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP.

u t Zaburzenia czynności wątroby o U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Purgʰ⁾ ᵢₑ z powodu marskości wątroby występuje zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy dokładnie oᵇ monitorować tych pacjentów ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Stężen w osoczu nie zwiększało się u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy dᵒ asparaginianowej (AspAT), fosfatazy alkalicznej czy bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie (patrz punkt 5.2). e i

Zaburzenia czynności nerek eₑⁿₖ, z Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności ner jeśli wartość c klirensu kreatyniny >20 ml/min. Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyzniny ≤20 ml/min. są ograniczone i zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

uˢ

pacjentpa (patrz

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku dᵒ punkt 5.2).

a Sposób podawania

n Gefitinib Mylan jest przeznaczony do stosowania doustnego.

a Tabletki przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej porze dnia; tabletkę można przyjąć i z posiłkiem lub bez posiłku. n

Tabletkę można połknąć w całości popijając wodą lub, jeeśli przyjęcie całej tabletki nie jest możliwe, tabletkę można podać po rozpuszczeniu jej w wodzie (oniˡegazowanej). Nie należy używać innych płynów. w

Niepokruszoną tabletkę należy wrzucić do szklankziʷᵢ połowie wypełnionej wodą. Raz na jakiś czas o zamieszać wodę w szklance, aż tabletka się rozpuśc (może to trwać do 20 minut). Zawiesinę należy p wypić niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 minut). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i roztwór wypić. Roztwór moożna podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.

eᵍ

ażą

Nadwrażliwość na substancję czwynn lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

z Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

bᵉᵢₐ

Rozważając zastosowanie produktu leczniczego Gefitinib Mylan w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanegno ⁱ rozsianego NDRP, istotne jest, aby u wszystkich pacjentów podjąć próby z badania w celu wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeżeli materiał z guza c nowotworoewego jest niezdatny do oceny, można wtedy wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang.

l circulating tumour DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza).

t k ᵂ ceulu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub na podstawie badania ctDNA należy stosować woyᵈłącznie solidne, wiarygodne i czułe testy o udowodnionej przydatności (patrz punkt 5.1).

Pʳ

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP), która może mieć nagły początek, została zaobserwowana u 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib i w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu (patrz punkt 4.8). W razie nasilenia się u pacjenta takich objawów jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie produktem Gefitinib Mylan i natychmiast rozpocząć postępowanie diagnostyczne.

Jeśli rozpoznano ŚChP, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Gefitinib Mylan i zastosować odpowiednie leczenie.

W badaniu farmakoepidemiologicznym przeprowadzonym w Japonii u 3159 pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib lub chemioterapię, obserwowanych przez 12 tygodni, stwierdzono następujące czynniki ryzyka wystąpienia ChŚP niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib, u czy chemioterapię: palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS ≥ 2), potwierdzone w tomografii oᵗ komputerowej (TK) zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%), niedługi czas od

ʳ rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy), istniejąca wcześniej ChŚP, starszy wiek (≥ 55 lat) i współistniejąca oᵇ choroba serca. Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu, w porównaniu z chemioterapią, występowało głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; dᵒ

95% CI od 1,9 do 7,7), w późniejszym okresie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI od 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów leczonych gefitynibem lub chemiotereapią, u których wystąpiła ChŚP, było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka:ⁱ palenie tytoniu, potwierdzone w tomografii komputerowej (TK) zmniejszenie ilości prawidłowego meiⁿąższu płucnego z (≤ 50%), istniejąca wcześniej ChŚP, starszy wiek (≥ 65 lat), znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej c (≥ 50 %). z s oceniających

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby

pᵘ

Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych czynność wątroby (w tym o zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferadzy asparaginianowej, stężenia bilirubiny); niezbyt często zmiany występowały jako zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8).

Były pojedyncze zgłoszenia dotyczące występowania niewydolności wątroby prowadzącej nᵃ

w niektórych przypadkach do zgonu.

a Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie i u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku ciężkich zmian należy rozważyće zaⁿprzestanie leczenia.

powodou lmarskości

Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby z w wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu (patrz punkt 5.2).

oᶻ

p Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm gefitynibu gᵒ

i zmniejszać jego stężenie w osoczu.

Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających aktywność izoenzymu nᵉ

CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hyapżericum perforatum)), ponieważ mogą obniżać skuteczność leczenia (patrz punkt 4.5). w z U niektórych pacjentów z genotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm CYP2D6 leczenie silnym inhibitorem izoenbzyᵉmu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Podczas rozpoczynaniya leczenia inhibitorem izoenzymu CYP3A4 pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienzia działań niepożądanych związanych z gefitynibem (patrz punkt 4.5).

c i W przypadku nienkItNórRy)ch pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę zgłaszano krwawienie z i (lub) zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalisede raᶜtio, (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę l i gefitynib należy systematycznie kontrolować wartość INR lub czasu protrombinowego (ang.

t prothrombin time, PT).

uᵏ

Produkty lecznicze powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak ionhᵈibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H₂, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym zmniejszać jego skuteczność. Leki zobojętniające podawane

Pʳ

regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny.

Laktoza

Produkt leczniczy Gefitinib Mylan zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

u t Sód o Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczyr uznaje się za „wolny od sodu”.

oᵇ

o Dalsze środki ostrożności

d Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknieenia ze względu na ryzyko odwodnienia. W razie wystąpienia powyższych objawów należy znasⁱtosować właściwe leczenie (patrz punkt 4.8). e z c Jeżeli u pacjenta wystąpią nagłe lub nasilające się objawy charakterystyczne dlza zapalenia rogówki, takie jak stan zapalny oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne s widzenie, ból i (lub) zaczerwienienie oka, należy niezwłocznie skontaktować się z okulistą.

pᵘ

o W przypadku rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy d wstrzymać leczenie gefitynibem, a jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia gefitynibem, trzeba rozważyć trwałe zaprzestanie tej terapii.

nᵃ

a ym

W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci i młodzieży i z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po n uikełcaadłukowit usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych doe bⁿadania stwierdzono 4 przypadki (1 zakończony zgonem) krwotoku do ośrodkowego oˡₘ, nerwowego (OUN). Kolejny przypadek krwotoku do OUN zgłoszono u dziecka z wyściółczwakriwe otokktóure brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie stwi reyrzdyzkzoono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone k mózgowego.

pᵒ

U pacjentów przyjmujących gefityn stiebr zogidłayszano perforację przewodu pokarmowego. W większości gᵒ

przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, np. jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, takich jak lub NLPZ, owrzodzeniem przewodu pokarmowego nᵉ

w wywiadzie, wiekiem, paleniem tytoniu lub przerzutami do jelita w miejscu perforacji.

aż

y Substancje czynne, kztóre mogą zwiększać stężenie gefitynibu w osoczu

c Wyniki badań in viitro wykazały, że gefitynib jest substratem glikoproteiny P (Pgp). Dostępne dane nie Swusbksatzaunjcąj,e a,b kytó orbenserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne.

z c e hamują działanie izoenzymu CYP3A4, mogą zmniejszać klirens gefitynibu.

l Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami aktywności izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem, t pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może uᵏ stężenie gefitynibu w osoczu. Wzrost ten może być klinicznie znaczący, ponieważ działania znwieipęokżsązdaaćne są zależne od dawki i ekspozycji. Wzrost ten może być jeszcze większy u pacjentów zo gᵈenotypem odpowiedzialnym za wolny metabolizm przez izoenzym CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4) powodowało u zdrowych

Pʳ

ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą (AUC) gefitynibu o 80%. W sytuacji jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 należy ściśle obserwować pacjentów ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem.

Brak jest dostępnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, ale silne inhibitory tego enzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem izoenzymu CYP2D6, należy ściśle obserwować pacjenta pod kątem ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. u oᵗ Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu

bʳ Substancje, które indukują aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą zwiększać metabolizm i zmniejszać o stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając tym samym skuteczność gefitynibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących izoenzym CYP3A4 (np. fenytoiny, dᵒ karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca (Hypericum perforatum)).

Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silnie indukującą izoenzym CYP3A4) powodowałoe u zdrowych ochotników zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą (AUC) gefitynibu o n 83ⁱ% (patrz punkt 4.4). e z c Substancje, które powodują znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowegoz, mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając tym samym skuteczność gefitynibsu. Duże dawki krótko działających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli są stosowane regularnie

₅pᵘ

w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu. Jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny o w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowegod ≥ u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą (AUC) gefitynibu o 47% (patrz punkty 4.4 i 5.2).

nᵃ

a Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione przez gefitynib

i Badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpnływ hamujący na izoenzym CYP2D6.

W badaniu klinicznym pacjentom podawano jednocześniee gefitynib i metoprolol (lek metabolizowany przez izoenzym CYP2D6). Spowodowało to wzrost o o 35ˡ% ekspozycji na metoprolol. Taki wzrost może być istotny w przypadku substancji o wąskimw indeksie terapeutycznym będących substratami izoenzymu CYP2D6. Kiedy rozważa się zastosowzanie substratów izoenzymu CYP2D6 jednocześnie z gefitynibem, należy wziąć pod uwagę modyfikację dawki substratu izoenzymu CYP2D6 zwłaszcza pᵒ

w przypadku produktów o wąskim indeksie terapeutycznym.

ce

gᵒ

Gefitynib in vitro hamuje białko transportują BCRP, ale kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane.

nᵉ

Inne możliwe interakcje pacjentóważ

W przypadku niektórych w przyjmujących jednocześnie warfarynę zgłaszano krwawienie i (lub) zwiększone wartości współczynnika INR (patrz punkt 4.4).

z e 4.6 Wpływ na płodnobść, ciążę i laktację

y Płodność z

c Pacjentki w wiekui rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncenpcji w trakcie leczenia.

z c Ciąża e

l Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na t zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka k juest znane. Produktu leczniczego Gefitinib Mylan nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to ⁿbⁱeᵉzwzględnie konieczne.

oᵈ

Karmienie piersią

Pʳ

Nie wiadomo, czy gefitynib przenika do mleka ludzkiego. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia (patrz punkt 4.3).

Podczas stosowania gefitynibu zgłaszano występowanie osłabienia. Dlatego pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. u t o 4.8 Działania niepożądane r oᵇ Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Z łącznych danych pochodzących z badań klinicznych fazy III ISEL, INTEREST i IPASS dᵒ

(2462 pacjentów leczonych gefitynibem) wynika, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z lekiem, stwierdzanymi u ponad 20% pacjentów, są bieguneka i objawy i skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. eⁿ z U około 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia według wspólnej c skali toksyczności (ang. common toxicity criteria, CTC)). z

U około 3% pacjentów przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych u.ˢ

p U 1,3% pacjentów wystąpiła choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP), często ciężka (3. do 4. stopnia CTC). Zgłoszono przypadki zgonu. dᵒ

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

nᵃ

Profil bezpieczeństwa przedstawiony w tabeli 1 opiera się na danych z zastosowania gefitynibu a w badaniach klinicznych i po dopuszczeniu go do obrotu. Działania niepożądane przedstawione i w tabeli 1 zostały w miarę możliwości podzielone według częstości występowania na podstawie łącznej analizy zgłoszeń porównywalnych działań niepożeądⁿanych z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania fazy III, 2462 pacjentów leczonych gefityniboemˡ ).

w Częstość występowania działań niepożądanych zozstała określona następująco: bardzo często (≥1/10), może

często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo pᵒ

rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie być określona na podstawie dostępnych danych).

ły

gᵒ

W każdej grupie działania niepożądane zosta przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia ciężkości.

nᵉ

Tabela 1 - Działania niepożądanae ż

Działania niepożądane podziwone według układów i narządów oraz częstościel
Zaburzenia metabolizmu z i odżywiania	bardzo często	brak łaknienia, łagodny do umiarkowanego (1. lub 2. stopnia CTC)
Zaburzenia oka bᵉ y	często	zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka*, zwykle łagodne (1. stopnia CTC)
z c i	niezbyt często	nadżerka rogówki, odwracalna i niekiedy współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs
n z		zapalenie rogówki (0,12%).
Zaburzeniac naczyniowe e l	często	krwawienia, takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz
Zaburzenia układu kᵗ odedecowwe ig śródatkrsiapi rsi hoej o, klpiei	często	śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (3. do 4. stopnia CTC). Zgłoszono przypadki zgonu.
Zdburzenia żołądkaaᵘ o r i jelit	bardzo często	biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub 2. stopnia CTC)
		wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub 2. stopnia CTC)
		nudności, głównie łagodne (1. stopnia CTC)
		zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne (1. stopnia CTC)

P

	często	odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia
		suchość w jamie ustnej*, przeważnie łagodna (1. stopnia CTC)
	niezbyt często	zapalenie trzustki
		perforacja przewodu pokarmowego oᵗ
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	bardzo często	zwiększenie aktywności aminotransferazy ʳ alaninowej, głównie łagodne do umiarkowaneoᵇj
	często	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, głównie łagodne do dᵒ umiarkowanej
		e zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego ⁱ
	niezbyt często	eⁿ zapalenie wątroby** z
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzo często	reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowanec (1. lub 2. stopnia CTC), wyszpka krostkowa,y niekiedy swędząca z suchą skórą, w tym również uˢ pęknięcia skórne, na podłożu rumienia
	często	zmiany w obrębie paznᵖkcio
		łysienie dᵒ
		reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioworuchᵃwy i pokrzywkan o
	niezbyt często	zespół erytradyzestezji dłoniowo-podeszwowejo
	rzadko	zmiany pęcherzowe, w tym: martwica toksyczno-ⁱ rozpływnⁿ naskórka, zespół Stevensa-Johnsonae a rumil ń wielopostaciowye
		naczyń skórnych ⁱ awaᵒ niez p le
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	często	bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny ᶻ badaniach laboratoryjnychw
		pᵒbiałkomocz
		zapalenie pęcherza moczowego
	rzadko gᵒ	krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często nᵉ aż	osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopnia CTC)
	cw stozę	gorączka

u

Częstość działań niepożądanych, które dotyczą nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, odnosi się do pacjentów ze zmianą względem poziomu podstawowego o co najmniej 2 stopnie w skali CTC w przypadku

ᶻ istotnych parametrów takichb bᵉadań.

• To działanie niepożądane może występować łącznie z innymi schorzeniami związanymi z suchością (głównie y reakcjami skórnymi) obserwowanymi w przypadku gefitynibu.

z ** W pojedynczych zgłoszeniach opisano niewydolność wątroby prowadzącą w niektórych przypadkach do c zgonu. i nziałań z Opis wybranych d niepożądanych

eᶜ

l Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)

badanᵗiu INTEREST częstość występowania działań niepożądanych wiązanych z ChŚP wynosiła ᵂ (ᵏ10 pacjentów) w grupie gefitynibu, a 1,1% (8 pacjentów) w grupie docetakselu. W jednym 1p,r4z%yᵘpadku działania niepożądanego związanego z ChŚP u pacjenta otrzymującego gefitynib nastąpił oᵈ

zgon.

Pʳ

W całej populacji badania ISEL częstość występowania działań niepożądanych wiązanych z ChŚP wynosiła około 1%. Większość działań niepożądanych wiązanych z ChŚP wystąpiło u pacjentów pochodzących z Azji, a częstość występowania ChŚP u pacjentów pochodzących z Azji leczonych gefitynibem i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku działania niepożądanego związanego z ChŚP, u pacjenta otrzymującego placebo, nastąpił zgon.

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo, wykonanym po wprowadzeniu produktu do obrotu w Japonii, częstość występowania ChŚP w grupie 3350 pacjentów otrzymujących gefitynib wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków działań niepożądanych związanych z ChŚP, w których wystąpił zgon, wynosił 38,6%. u t o W otwartym badanu klinicznym fazy III (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów pochodzenia r ć azjatyckiego, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną - karboplatyna + oᵇ paklitaksel w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym NDRP, częstoś występowania działań niepożądanych związanych z ChŚP wynosiła 2,6% w grupie leczonej dᵒ gefitynibem i 1,4% w grupie leczonej karboplatyną i paklitakselem.

e i Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewaenʸⁿᶜʰ działań z ny niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania c produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego pzowin zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego ssystemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

pᵘ

a Obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie i biegunki i wysypki skórnej. Działania niepożąda pnrezy wpyasdtkęupnujące w związku z przedawkowaniem powinny być leczone objawowo, szczególnie w e ciężkiej biegunki należy zapewnić leczenie objawowe. W jednym badaniu klinicznym określona lioczˡba pacjentów była leczona co tydzień dawkami od 1500 mg do 3500 mg. W badaniu tym ewkspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki, działania niepożądane były pzrzeważnie łagodne do umiarkowanych i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.

pᵒ

5.1 Farmakodynamika

eᵍ

aₑₖᵢ

Grupa farmakoterapeutyczna: inwne l przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej;

kod ATC: L01EB01

z

Mechanizm działania i dzbiaₛᵉłₜaᵤnie farmakodynamiczne

Naskórkowy czynnik wyzro (ang. epidermal growth factor, EGF) i jego receptor (ang epidermal growth factor receptozr, EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki c odpowiedzialne zaiⱼ pₐroces wzrostu i podziału w komórkach prawidłowych i nowotworowych.

Aktywu twjąocraz menuitanac EGFR w komórce nowotworowej jest ważnym czynnikiem pobudzającym wzrost z komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym produkcję czynników angiogenezy i ułatwiającym proces eᶜ przerzutów.

l t jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora

Gefiutyᵏnib czynnika wzrostu i jest skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem nᶻaosbkeócrnkoośwceiągomutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia. Noidgeu sztwiei.erdzono istotnego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w Pʳ

Uzyskano solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R); na przykład w porównaniu gefitynibu ze schematem chemioterapii dwulekowej iloraz ryzyka w przypadku czasu wolnego od progresji — HR (95% CI) — wyniósł 0,489 (0,336; 0,710) [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie gefitynibem u chorych, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje, są rzadsze; dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem, natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib.

u t Oporność o W przypadku większości guzów w NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytworzy się bʳ oporność na leczenie gefitynibem, z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 1 rok. W około o 60% przypadków oporność jest związana z wtórną mutacją T790M, w której inhibitory kinazy

ₘᵢ tyrozynowej EGFR skierowane przeciwko T790M mogą być stosowane jako leczenie kolejnego rzutu. dᵒ Inne możliwe mechanizmy oporności, zgłoszone w związku z leczeniem produktami leczniczy blokującymi przewodzenie sygnału dla EGFR, obejmują: przewodzenie sygnału innym sezlakiem, np. poprzez amplifikację genów HER2 oraz MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmiana fennoⁱ typu na drobnokomórkowy rak płuca była zgłaszana w 5 - 10% przypadków. e z c Krążący DNA komórek nowotworowych (ctDNA) z

W badaniu IFUM status mutacji był badany w materiale z guza nowotworowegFoRoraz w próbkach uˢ

ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EG RGQ PCR (Qiagen). p Spośród 1060 pacjentów poddanych badaniu ocena zarówno ctDNA, jak próbek z guza oⁱ

nowotworowego możliwa była u 652 pacjentów. Odsetek odpowiedzid obiektywnych (ang. objective response rate, ORR) u pacjentów, u których stwierdzono dodatni wynik analizy na obecność mutacji a w guzie nowotworowym i w ocenie ctDNA wyniósł 77% (95% CI: od 66% do 86%), a u tych, n u których stwierdzono dodatni wynik na obecność mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym - 60% a (95% CI: od 44% do 74%).

i

Tabela 2 - Zestawienie wyjściowego statusu mutacji we oⁿdniesieniu do analizy próbek z guza nowotworowego oraz ctDNA u wszystkich poddanyocʰˡ badaniu pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek w

Miara	Definicja oᶻ p	Odsetek IFUM % (CI)	IFUM N
Czułość	Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (Mo) w obrębie+ g dodatnich wyników analizy e materiału z gnza (M+)u	65,7 (55,8; 74,7)	105
Swoistość	Odsetek ujeżmnych wyników analizy ctaNA (M-) w obrębieD ujemnyw wyników analizych mateziału z guza (M-)r	99,8 (99,0; 100,0)	547

bᵉ

Dane te są spójne z wynikami zaplanowanej a priori analizy zwiadowczej obejmującej podgrupę chorych z Japonii włącyzonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do analizy mutacji EGFR przy użyciu o zeszostcazwau EGFR Mutation Test Kit (DxS) wykorzystano ctDNA pozyskany c z surowicy, a nie zi (N = 86). W badaniu tym czułość wyniosła 43,1%, a swoistość wyniosła n 100%.

z c Skutecznośeć kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

l Leczenie pierwszego rzutu

Randokmᵗizowane badanie kliniczne fazy III IPASS, w leczeniu pierwszego rzutu, przeprowadzono udziałem pacjentów pochodzących z Azji¹ z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu ᶻgrudcᵘᵢzₗoᵢ łowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu o i pal ≤ 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili (patrz tabela 3).

Pʳ

¹Chiny, Hongkong, Indonezja, Japonia, Malezja, Filipiny, Singapur, Tajwan i Tajlandia.

Tabela 3 - Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu z karboplatyną i paklitakselem w badaniu IPASS

Populacja		N	Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% w przypadku różnicy między sposobami leczeniaᵃ	Pierwszorzędowy punkt końcowy czasu przeżycia wolnego od progresjiᵃ,ᵇ	Ogólny czas przeżyciaᵃ,ᵇ oᵗ ʳ oᵇ
Ogółem		1217	43,0% vs 32,2% [5,3%; 16,1%]	HR 0,74 [0,65; 0,85] 5,7 m vs 5,8 m p < 0,0001	HR 0,90 [0,79; 1,02] dᵒ 18,8 m vs 17,4 m pe 0,1087 =
Z mutacją EGFR		261	71,2% vs 47,3% [12,0%; 34,9%]	HR 0,48 [0,36; 0,64] 9,5 m vs 6,3 m c p < 0,0001 z	ⁱ HR 1,00 eⁿ0,76; 1,33] [ z 21,6 m vs 21,9 m
Bez mutacji EGFR		176	1,1% vs 23,5% [-32,5%; -13,3%]	HR 2,85 uˢ [2,05; 3,98] 1,5 m vs 5,5 mᵖ < 0,d0010ᵒ	HR 1,18 [0,86; 1,63] 11,2 m vs 12,7 m
Mutacja EGFR nieznana		780	43,3% vs 29,2% [7,3%; 20,6%]	HR 0,68 ᵖ [od nᵃ8 do 0,81] 0,5 6,6 m vs 5,8 m aₙₐ i p < 0,0001	HR 0,82 [od 0,70 do 0,96] 18,9 m vs 17,2 m
a	przedstawiono wartości porównania gefitynib vs karboplaty + paklitaksel
b	eⁿ mediana w miesiącach „m”. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla współczynnika ryzyka oˡ
N	liczba zrandomizowanych pacjentów w
HR	współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio); współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszyz

u

pᵒąco

Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR leczonych gefitynibem u znacz większej grupy pacjentów poprawiła się jakość życia i objawy raka płuca w porównaniu zg gᵒrupą leczoną karboplatyną i paklitakselem (patrz tabela 4).

ₐ

bandᵉaniu

Tabela 4 - Wyniki badania jakości życi w przypadku gefitynibu w porównaniu ż z karboplatyną i paklitakselem wa IPASS

Populacja z	w N	Odsetek poprawy w skali FACT-L QoLᵃ %	Odsetek poprawy objawów w skali LCSᵃ %
Ogółem bᵉ y	1151	(48,0% vs 40,8%) p = 0,0148	(51,5% vs 48,5%) p = 0,3037
Z mutacją z EGFR c i	259	(70,2% vs 44,5%) p < 0,0001	(75,6% vs 53,9%) p = 0,0003
muncjita zₖₐ ᴮᵉᶻc FREG	169	(14,6% vs 36,3%) p = 0,0021	(20,2% vs 47,5%) p = 0,0002

Wyniki wskeaźni wyniku badania potwierdzały wyniki uzyskane w skalach FACT-L i LCS.

a l	przedstawiono wartości porównania gefitynib vs karboplatyna + paklitaksel
t k	liczba pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie analizy jakości życia
ᴺoLQ	jakość życia (ang. Quality of life)
FdCT-LAᵘ o	czynnościowa ocena leczenia przeciwnowotworowego (ang. Functional Assessment Cancer Therapy Lung)
LCS	podskala oceny raka płuca (ang. Lung Cancer Subscale)

Pʳ

W badaniu IPASS — u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EGFR — wykazano, że zastosowanie gefitynibu przynosi większe korzyści w zakresie wskaźników, takich jak PFS, ORR, QoL czy szybkość ustępowania objawów choroby z nieistotną różnicą w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z karboplatyną i paklitakselem.

Pacjenci uprzednio leczeni

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne fazy III INTEREST u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej chemioterapię na bazie platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między gefitynibem u i docetakselem (75 mg/m²), jeśli chodzi o przeżycie całkowite, czas przeżycia wolny od progresji oᵗ i odsetek odpowiedzi obiektywnych (patrz tabela 5).

ʳ oᵇ Tabela 5 - Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu z docetakselem w badaniu INTEREST

Populacja		N	Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% w przypadku różnicy między sposobami leczeniaᵃ	Czas przeżycia wolny od progresjiᵃ,ᵇ c z	dᵒ Pierwszorzędowy punet końcowyk ogⁱ lnego czasuó eⁿ przeżyciaᵃ,ᵇ z
Ogółem		1466	9,1% vs 7,6% [-1,5%; 4,5%]	HR 1,04 uˢ [0,93; 1,18] 2,2 m vs 2,ᵖ m7 = 0dᵒ58,46	HR 1,020 [0,905; 1,150] 7,6 m vs 8,0 m p = 0,7332
Z mutacją EGFR		44	42,1% vs 21,1% [-8,2%; 46,0%]	HR 0,16 ᵖ a [n05; 0,49]0, 7,0 m vs 4,1 m a i p = 0,0012	HR 0,83 [0,41; 1,67] 14,2 m vs 16,6 m p = 0,6043
Bez mutacji EGFR		253	6,6% vs 9,8% [-10,5%; 4,4%] oˡ 8,7%w	HR 1,24 eⁿ [0,94; 1,64] 1,7 m vs 2,6 m p = 0,1353	HR 1,02 [0,78; 1,33] 6,4 m vs 6,0 m p = 0,9131
Azjaciᶜ		323	19,7% vs z [3,1%; 19pᵒ ],2% o	HR 0,83 [0,64; 1,08] 2,9 m vs 2,8 m p = 0,1746	HR 1,04 [0,80; 1,35] 10,4 m vs 12,2 m p = 0,7711
Nie-Azjaci		1143	6,2%ᵍ vs 7,3% [nᵉ%; 2,0%]-4,3 ż wᵃ	HR 1,12 [0,98; 1,28] 2,0 m vs 2,7 m p = 0,1041	HR 1,01 [0,89; 1,14] 6,9 m vs 6,9 m p = 0,9259
a	przedstawiono wartości porównania gefitynib vs docetaksel
b	mediana w miesiącach „m”. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% w przypadku ogólnego czasu przeżycia, HR w ogólnej populacji, a jeśli nie to przedział ufności 95%ᶻ dla HR. bᵉ
c	przedział ufnośyi całkowicie poniżej zakładanego limitu non inferiority 1,154c
N	liczba zrandoz izowanych pacjentówm
HR	współczynnck ryzyka; współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszyi

nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Rysunek 1 i 2 — Wyniki badań skuteczności w podgrupach pacjentów nie-Azjatów w badaniu INTEREST (N = liczba pacjentów)

Ogólny czas przeżycia u oᵗ N — liczba pacjentów

ʳ oᵇ

1143	Ogółem
27	Mutacja EGFR +
222	Mutacja EGFR -
133	Osoby nigdy niepalące
1010	Osoby palące (kiedykolwiek)
600	Rak gruczołowy
543	Rak niegruczołowy
369	Kobiety
774	Mężczyźni

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

oˡ

0,5 1,0 1,5 2,0 wb

Współczynnik ryzyka (geofiᶻtyni vs docetaksel) i CI 95% p Analiza wyników Populacja zgodna z protokołem Populacja zgodna z zaplanowanym o nieskorygowanych dla czynników klinicznych leczeniem dla biomarkerów

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Czas przeżycia wolny od progresji

	Odsetek odpowiedzi obiektywnych (%)		u
N — liczba pacjentów	Gefitynib vs docetaksel		oᵗʳoᵇdᵒeⁱeⁿzczuˢᵖdᵒnᵃaieⁿl₀o
1143	6,2 vs 7,3	Ogółem
27	42,9 vs 20,0	Mutacja EGFR +
222	5,5 vs 9,1	Mutacja EGFR -
	23,7 vs 13,3	Osoby nigdy niepalące
	3,9 vs 6,5	Osoby palące (kiedykolwiek)
600	9,4 vs 9,4	Rak gruczołowy
543	2,8 vs 5,0	Rak niegruczołowy
369	9,8 vs 13,1	Kobiety
774	4,4 vs 4,6	Mężczyźni
	z

133

1010

w 0,5 1,0 1,5 2,0

Współczynnik ryzyka (gefitynib vs docetaksel) i CI 95% pᵒ

Analiza wyników noieskorygowanych Populacja z odpowiedzią możliwą do oceny

eᵍ

n ż Randomizowane ba NdaDnRieP k, l kintóicrzzynea fazy III ISEL było przeprowadzone u pacjentów z zaawansowanym w otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie tolerowali ostatniego kursu leczenia lub nie zareagowali na niego. Gefitynib i najlepsze leczenie objawowe było z porównywane z placebo i neajlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji gefitynib nie wydłużał czasu przeż taybceialba. W6).yniki dotyczące czasu przeżycia były różne w zależności od palenia tytoniu i rasy (patrz y z Tabela 6 - Wynikic skuteczności gefitynibu w porównaniu z placebo w badaniu ISEL

Populacja nⁱzceltku	N	Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% w przypadku różnicy między sposobami leczeniaᵃ	Czas do niepowodzenia leczeniaᵃ,ᵇ	Pierwszorzędowy punkt końcowy ogólnego czasu przeżyciaᵃ,ᵇ,ᶜ
Ogółem oᵈ	1692	8,0% vs 1,3% [4,7%; 8,8%]	HR 0,82 [0,73; 0,92] 3,0 m vs 2,6 m p = 0,0006	HR 0,89 [0,77; 1,02] 5,6 m vs 5,1 m p = 0,0871
Obecna mutacja EGFR	26	37,5% vs 0% [-15,1%; 61,4%]	HR 0,79 [0,20; 3,12] 10,8 m vs 3,8 m p = 0,7382	HR NC NR vs 4,3 m

Pʳ

Bez mutacji EGFR		189	2,6% vs 0% [-5,6%; 7,3%]	HR 1,10 [0,78; 1,56] 2,0 m vs 2,6 m p = 0,5771	HR 1,16 [0,79; 1,72] 3,7 m vs 5,9 m p = 0,4449
Osoby nigdy niepalące		375	18,1% vs 0% [12,3%; 24,0%]	HR 0,55 [0,42; 0,72] 5,6 m vs 2,8 m p < 0,0001	HR 0,67 [0,49; 0,92] oᵗ 8,9 m vs 6,1 m ʳ p = 0,0124 oᵇ
Osoby palące (kiedykolwiek)		1317	5,3% vs 1,6% [1,4%; 5,7%]	HR 0,89 [0,78; 1,01] 2,7 m vs 2,6 m p = 0,0707	HR 0,92 [0,79; 1,06] dᵒ m vs 4,9 m = 0e2420, ⁵,⁰ᵖ
Azjaciᵈ		342	12,4% vs 2,1% [4,0%; 15,8%]	HR 0,69 [0,52; 0,91] 4,4 m vs 2,2 m c p = 0,0084 z	ᴴᴿⁱ 0,66 eⁿ 0,91] z[0,48;ₚ 9,5 m vs 5,5 m = 0,0100
Nie-Azjaci		1350	6,8% vs 1,0% [3,5%; 7,9%]	HR 0,86 uˢ [0,76; 0,98] 2,9 m vs 2ᵖ m,7 = 0,01ᵒ7d 9	HR 0,92 [0,80; 1,07] 5,2 m vs 5,1 m p = 0,2942
a	przedstawiono wartości porównania gefitynib vs placebo ᵖ
b	mediana w miesiącach „m”. Liczby w nawiasach kwadratowyᵃh to przedział ufności 95% dlan c współczynnika ryzyka.
c	dla populacji ogólnej stratyfikowany test logarytmicznya ng, w innym wypadku model ra proporcjonalnego ryzyka Coxa ⁱ
d	w grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie ueⁿględniono pacjentów pochodzących z Indiiwz i odnoszono się do rasy, a nie do miejsca urodzenila
N	liczba zrandomizowanych pacjentów wᵒ
NC	nieliczony w przypadku współczynnika ryzyka dotyczącego ogólnego czasu przeżycia z powodu zbyt małej liczby zdarzeń ᶻ
NR	nie osiągnięto pᵒ
HR	współczynnik ryzyka; współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy o

u

Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną na

ᵍ pacjentach rasy białej (n = 106) z niednroᵉbnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR. Celem badania było potwżierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest taka sama dla rasy białej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana czasu wᵃ

przeżycia wolnego od progresji wyniosła 9,7 miesiąca. Wyniki te są podobne do uzyskanych w badaniu IPASS. z bᵉch

Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna

W analizie badań kliniyczny nad gefitynibem* przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy białej i uwzględniającej różzne czynniki niezależnym czynnikiem klinicznym wskazującym na obecność c mutacji EGFR okazały się być brak palenia tytoniu w wywiadzie, rak gruczołowy i płeć żeńska (patrz nⁱ

tabela 7). Guzy z mutacją EGFR częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 7 - Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów rasy białej*

Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR	Wartość p	Szansa mutacji EGFR	Wartość pozytywnie predestynująca (u 9,5% ogólnej populacji występuje mutacja EGFR (M+)) oᵗ ʳ
Palenie tytoniu	< 0,0001	6,5 razy większa u osób nigdy niepalących niż u osób kiedykolwiek palących	U 28/70 (40%) osób nigdy niepalących oᵇ M+. U 47/716 (7%) osób kiedykolwiek dᵒ palących M+. e
Histologia	< 0,0001	4,4 raza większa u osób z rakiem gruczołowym niż niegruczołowym	U 63/396 (16%) pacjentów z rakiemⁱ gruczołowym wyeⁿpuje M+.stę z U 12/390 (3%) pacjentów z rakiem c niegruczołowym występuje M+.z
Płeć	0,0397	1,7 raza większa u kobiet niż u mężczyzn	U 40/235 (17%) kobiet M+. ˢ U 35/551 (6%) mężczyzn M+. pᵘ

u

• Badania kliniczne: INTEREST, ISEL, INTACT 1 i 2, IDEAL 1 i 2, INVIdTEᵒ.

5.2 Farmakokinetyka

nᵃ

a Wchłanianie

godzinach

Po podaniu doustnym gefitynib jest umiarkowanie wolno wncⁱhłaniany, a maksymalne stężenie e gefitynibu w osoczu występuje zazwyczaj po 3–7 od zażycia. Średnia bezwzględna l biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%o. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję na gefitynib. W badaniu przeprowadzonym z udziałemw zdrowych ochotników, gdy utrzymywano pH soku żołądkowego powyżej pH 5, ekspozycja na gefitynzib zmniejszyła się o 47% prawdopodobnie ze względu na zaburzoną rozpuszczalność gefitynibu w żołądku (patrz punkty 4.4 i 4.5).

pᵒ

Dystrybucja

białkamgiᵒ

Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z osocza wynosi około 90%. Gefitynib wiąże się nᵉ

z albuminami osocza i kwaśną alfa1ż-glikoproteiną.

wskazują, żea

Dane z badań in vitro w gefitynib jest substratem dla białka Pgp odpowiedzialnego za transport przezbłonowy.

z

Metabolizm bᵉ

Dane z badań in vitro wyskazują, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6 są głównymi izoenzymami układu cytochromu P450 biozrącymi udział w metabolizmie tlenowym gefitynibu.

c i Badania in vitron wykazały, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6.

z W badaniach na zwierzętach gefitynib nie wykazuje działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hfaeitmyᶜnuijbącego (badania in vitro) na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450.

ₑl

t ludzi jest intensywnie metabolizowany. W pełni określono 5 metabolitów znajdujących się

ᵍ ʷᵁ wyudᵏzielinach i 8 występujących w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-desmetylogefitynib. Ma on 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórki powodowany przez pooᵈbudzenie EGFR, jak również nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza u myszy. Dlatego wydaje się, że nie bierze on udziału w istotnym klinicznie działaniu gefitynibu.

Pʳ

W badaniach in vitro wykazano, że O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem izoenzymu CYP2D6. Rola izoenzymu CYP2D6 w przemianach metabolicznych gefitynibu była określona w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników genotypowanych pod względem statusu tego izoenzymu. U osób wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O- desmetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji stwierdzane u osób wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo pokrywały się, ale średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących. Większa średnia ekspozycja u osób z nieaktywnym izoenzymem CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji.

u t Eliminacja o Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem, a mniej niż 4% podanej dawrkⁱ jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.

oᵇ

Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi mniej więcej 500 ml/min., a średni okres półtrwania dᵒ u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Podawanie gefitynibu raz na dobę powodowało 2–8-krotną kumulację, a typowa dla stanu stacjonarnego ekspozycja została osiągnięta po poedaniu 7– i 10 dawek. W stanie stacjonarnym stężenie w osoczu jest 2–3-krotnie większe przez 24 godziny między kolejnymi dawkami. eⁿ z c Specjalne grupy pacjentów z

W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentóws z nowotworem nie

ₛᵤ

stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem produktu leczniczego pᵘ

w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą czy wartością kliren kreatyniny (powyżej 20 ml/min.). dᵒ

Zaburzenia czynności wątroby

nᵃ

W otwartym badaniu fazy I przeprowadzonym z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką aᵢₑ

niewydolnością wątroby z powodu marskości (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po podaniu i pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększen ekspozycji we wszystkich grupach w porównaniu z ekspozycją w grupie kontrolnej 3 o,1s-ókbro ztdnreeowⁿych. U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby obserwowano średnio oˡ zwiększenie ekspozycji na gefitynib.

U żadnego z pacjentów nie występował nowotwór, w u wszystkich stwierdzano marskość, a u niektórych zapalenie wątroby. Zwiększenie ekspozycji może z mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji na gefitynib.

pᵒ

Gefitynib był badany w grupie 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli oparcigu ᵒᵒ

prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby du

(sklasyfikowane zgodnie z CTC w stwierdzone na początku badania wartości AspAT, nᵉ

fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z pżowo przerzutów do wątroby. Wykazano, że gdy podawano gefitynib w dawce 250 mg na dobęa,ₑcₖzas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (Cₘₐₓ,ₛₛ) i ekspozycjaw na l w stanie stacjonarnym (AUC₂₄,ₛₛ) były porównywalne w przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i umiarkowanymi zaburzeniami czynności z wątroby. Dane uzyskane od 4wpąacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ebksᵉpozycja w stanie stacjonarnym u tych pacjentów jest zbliżona do ekspozycji u osób z pryawidło czynnością wątroby.

z c

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

n z Działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych, natomiast były obserwowane klcinicznej u zwierząt peo ekspozycji porównywalnej z ekspozycją kliniczną, i które mogą mieć znaczenie l w praktyce były następujące:

t

• zanik nabłonka rogówki i ścieńczenie rogówki, k umartwica brodawek nerkowych,

–– martwica komórek wątroby i nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych.

oᵈ

Dane z badań nieklinicznych (in vitro) wskazują, że gefitynib ma potencjalne działanie hamujące

Pʳ

potencjału czynnościowego procesu repolaryzacji mięśnia serca (np. odstępu QT). Doświadczenie kliniczne nie wykazuje związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a gefitynibem.

U szczurów przy dawce 20 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic.

Wyniki opublikowanych badań wskazują, że genetycznie modyfikowane myszy, u których brak jest ekspresji EGFR, wykazują zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach. Gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg/dobę) nie wpływał na rozwój zarodków ani płodów. U królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i większe stwierdzono jednak u zmniejszoną masę ciała płodów. U żadnego z tych gatunków nie obserwowano występowania wad oᵗ rozwojowych wywołanych przez podawany produkt leczniczy. Stosowany u szczurów w dawce

ʳ 20 mg/kg na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejsza przeżycie nowo narodzonych szczurów. oᵇ

Po doustnym podaniu, 14 dni po porodzie, karmiącym samicom szczura, znakowanego ¹⁴C gefitynibu dᵒ stwierdzano, że radioaktywność mleka była 11–19 razy większa niż krwi.

e Gefitynib nie wykazuje działania genotoksycznego. nⁱ ysetępowania z W trwającym 2 lata badaniu nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzonym na c szczurach obserwowano małe, ale statystycznie znaczące zwiększenie częstośczi ʷ gruczolaka wątrobowokomórkowego u szczurów obu płci oraz naczyniakomisęsaka krwionośnego węzłów chłonnych krezkowych u samic szczura tylko po największej zastosowanej dawce pᵘᵢₑ

(10 mg/kg/dobę). W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u myszy obserwowano także o występowanie gruczolaka wątrobowokomórkowego, stwierdzając niedwielk zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po a zastosowaniu największej dawki. Poziom istotności statystycznej osiągnięto w grupie samic myszy, n natomiast nie w grupie samców.

a Dawki niewywołujące zmian u szczurów ani myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej.

i Znaczenie kliniczne tych działań nie jest znane.

eⁿ

Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototooksˡycznością wskazują, że gefitynib może mieć działanie fototoksyczne. w z pᵒ

6.1 Substancje pomocnicze

eᵍ

n Rdzeń tabletki ż

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna (101w) ᵃ

Krospowidon (typu A)

Powidon (K30) eᶻ

Sodu laurylosiarczan b

Magnezu stearynian y

z c Powłoka tabletki i

Alkohol poliwinnylowy (E 1203)

z Makrogol 4000 (E 1521)

c Talk (E 553eb)

l Tytanu dwutlenek (E 171)

t Żelaza tlenek, czerwony (E 172)

k u tlenek, żółty (E 172)

Żedlaza

6o.2 Niezgodności farmaceutyczne

Pʳ

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Perforowane blistry z PVC/PVDC/aluminium podzielone na pojedyncze dawki, pakowane dᵒ w tekturowe pudełka zawierające 30×1 tabletek powlekanych.

e Blistry mogą być pakowane w aluminiowe torebki. nⁱ e z Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

c z 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania nalesży

p Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady ᵘ usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. dᵒ

nᵃ

7. Podmiot odpowiedzialny

i

eⁿ

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park oˡ w Mulhuddart, Dublin 15

z DUBLIN

Irlandia pᵒ

o

8. Numer pozwolenia

ż EU/1/18/1321/001

EU/1/18/1321/002

wᵃ

z e 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO b OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA y z Data wydania pierwcszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 września 2018 r.

i Data przedłużennia pozwolenia:

z c 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU e CHAl RAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO t uᵏ