Gefitynib

Grupa: inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej. Gefitynib to wybiórczy, małocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR); skuteczny u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia, bez istotnego klinicznie działania przy potwierdzonym braku mutacji EGFR w guzie. Podstawa farmakologiczna: naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i jego receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) to główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału komórek prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej pobudza wzrost komórki, blokuje apoptozę, zwiększa produkcję czynników angiogenezy i ułatwia powstawanie przerzutów. Przez hamowanie kinazy tyrozynowej EGFR blokuje szlaki przekazywania sygnału zaangażowane we wzrost komórek nowotworowych. Wrażliwość i oporność: wrażliwość na gefitynib dotyczy częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19; mutacja L858R). Mutacje G719X, L861Q oraz S768I wiążą się z wrażliwością na leczenie, natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności. W większości guzów NDRP z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR wytwarza się oporność, z medianą czasu do progresji ok. 1 roku. W około 60% przypadków oporność związana jest z wtórną mutacją T790M. Inne potencjalne mechanizmy oporności obejmują przewodzenie sygnału innym szlakiem, np. amplifikację genów HER2 i MET oraz mutacje genu PIK3CA. Zmianę fenotypu na drobnokomórkowego raka płuca obserwowano w 5–10% przypadków.

Monoterapia dorosłych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w terapii przeciwnowotworowej. Leczenie gefitynibem powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dorośli: zalecana dawka to 250 mg (jedna tabletka) raz na dobę. Pominięta dawka: powinna zostać przyjęta tak szybko, jak pacjent sobie o tym przypomni; jeśli czas do zastosowania następnej dawki jest krótszy niż 12 godzin, pominiętej dawki nie należy przyjmować. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej. Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności: u pacjentów źle tolerujących działania niepożądane, takie jak biegunka lub reakcje skórne, zaleca się krótką przerwę w leczeniu (do 14 dni) i ponowne rozpoczęcie w dawce 250 mg. U pacjentów nietolerujących leczenia po przerwie należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ustalone; gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugh) z powodu marskości wątroby stężenie gefitynibu w osoczu jest zwiększone; wymagane dokładne monitorowanie ze względu na możliwość działań niepożądanych. Stężenie w osoczu nie było zwiększone u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności zmiany dawki przy klirensie kreatyniny >20 ml/min; dane przy klirensie ≤20 ml/min są ograniczone i zaleca się ostrożność. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku. Wolni metabolizerzy CYP2D6: nie ma konieczności dostosowania dawki, jednak należy bardzo ściśle monitorować działania niepożądane. Sposób podawania: podanie doustne; tabletka może być przyjmowana z posiłkiem lub bez, każdego dnia mniej więcej o tej samej porze. Można ją połknąć w całości popijając wodą lub – gdy podanie całej tabletki nie jest możliwe – podać po rozpuszczeniu w wodzie niegazowanej; nie należy używać innych płynów. Zawiesinę należy wypić niezwłocznie po przygotowaniu – w ciągu 90 minut wg jednej charakterystyki, w ciągu 60 minut wg innych. Roztwór można podawać także przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią Ostrożnie: - choroba śródmiąższowa płuc, która może mieć nagły początek i w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu - czynniki ryzyka choroby śródmiąższowej płuc: palenie tytoniu, zły stan ogólny (PS ≥ 2), zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego w CT (≤ 50%), krótki czas od rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy), istniejąca wcześniej śródmiąższowa choroba płuc, wiek ≥ 55 lat i współistniejąca choroba serca - zmiany czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu - marskość wątroby (prowadzi do zwiększenia stężenia w osoczu) - jednoczesne stosowanie warfaryny (ryzyko krwawień i (lub) zwiększenia INR) - objawy zapalenia rogówki i wrzodziejące zapalenie rogówki - ryzyko perforacji przewodu pokarmowego, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu steroidów lub NLPZ, owrzodzeniu przewodu pokarmowego w wywiadzie, w podeszłym wieku, przy paleniu tytoniu lub przerzutach do jelita

Metabolizm zachodzi głównie z udziałem CYP3A4, a w mniejszym stopniu CYP2D6. Gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-P (Pgp), jednak dostępne dane nie wskazują, aby obserwacje in vitro miały znaczenie kliniczne. Substancje zwiększające stężenie: substancje hamujące CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu; jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteaz, klarytromycyną, telitromycyną) może zwiększać stężenie gefitynibu. Zwiększenie to może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane są zależne od dawki i ekspozycji, a nasilenie może być jeszcze większe u osób z genotypem wolnego metabolizmu CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem u zdrowych ochotników zwiększało średnie AUC o 80%. W razie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 wskazana jest ścisła obserwacja pod kątem działań niepożądanych. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, jednak silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6. Przy rozpoczynaniu leczenia silnym inhibitorem CYP2D6 zalecana jest ścisła obserwacja pod kątem działań niepożądanych. Substancje zmniejszające stężenie: induktory CYP3A4 mogą nasilać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu, obniżając jego skuteczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, barbituranów lub ziela dziurawca – Hypericum perforatum). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną u zdrowych ochotników zmniejszało średnie AUC o 83%. Wpływ pH żołądka: leki wywołujące znaczne, trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać stężenie gefitynibu i tym samym jego skuteczność. Duże dawki krótkodziałających leków zobojętniających mogą działać podobnie, jeśli stosowane są regularnie w porze zbliżonej do przyjęcia gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z ranitydyną w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego ≥ 5 u zdrowych ochotników zmniejszało średnie AUC gefitynibu o 47%. Wpływ na inne leki: in vitro gefitynib w niewielkim stopniu hamuje CYP2D6. W badaniu klinicznym jednoczesne podanie z metoprololem (metabolizowanym przez CYP2D6) powodowało niewielkie zwiększenie ekspozycji na metoprolol (35%). Może to mieć znaczenie dla substancji o wąskim indeksie terapeutycznym będących substratami CYP2D6 – należy rozważyć dostosowanie ich dawki. In vitro gefitynib hamuje białko transportujące BCRP, jednak znaczenie kliniczne tego działania jest nieznane. Inne: u niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę obserwowano zwiększone wartości INR i (lub) krwawienia.

Najczęściej, u ponad 20% leczonych, występują biegunka i objawy skórne – w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd. Działania niepożądane pojawiają się zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne. Ciężkie działania niepożądane (3. lub 4. stopnia wg CTC) dotyczą ok. 8% pacjentów, a u 3% prowadzą do przerwania leczenia. Zaburzenia metabolizmu – bardzo często: brak łaknienia (anoreksja), łagodny do umiarkowanego (1. lub 2. stopnia w skali CTC). Zaburzenia oka – często: zapalenie spojówek, zapalenie powiek, suchość oka, zwykle łagodne (1. stopnia CTC); niezbyt często: nadżerka rogówki, odwracalna i czasami współistniejąca z nieprawidłowym wzrostem rzęs, a także zapalenie rogówki (0,12%). Zaburzenia naczyniowe – często: krwawienia takie jak krwawienie z nosa i krwiomocz. Zaburzenia układu oddechowego – często: śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (3.–4. stopnia wg CTC), z odnotowanymi przypadkami zgonu. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – bardzo często: biegunka, głównie łagodna i umiarkowana (1. lub 2. stopnia wg CTC); wymioty, głównie łagodne i umiarkowane (1. lub 2. stopnia wg CTC); nudności, głównie łagodne (1. stopnia wg CTC); zapalenie jamy ustnej, głównie łagodne (1. stopnia wg CTC). Często: odwodnienie w związku z biegunką, nudnościami, wymiotami lub brakiem łaknienia; suchość w jamie ustnej, przeważnie łagodna (1. stopnia wg CTC). Niezbyt często: zapalenie trzustki, perforacje przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby – bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, głównie łagodne i umiarkowane; często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, głównie łagodne do umiarkowanego; zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, głównie łagodne do umiarkowanego. Niezbyt często: zapalenie wątroby; w pojedynczych doniesieniach opisano niewydolność wątroby, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. Zaburzenia skóry – bardzo często: reakcje skórne, głównie łagodne lub umiarkowane (1. lub 2. stopnia wg CTC), wysypka krostkowa, czasem swędząca, z suchą skórą, w tym pęknięcia skóry na podłożu rumienia. Często: zmiany w obrębie paznokci, łysienie, reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka. Niezbyt często: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Rzadko: zmiany pęcherzowe – martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy – oraz zapalenie naczyń skórnych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – często: bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w badaniach laboratoryjnych, białkomocz, zapalenie pęcherza moczowego; rzadko: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne – bardzo często: osłabienie, przeważnie łagodne (1. stopnia wg CTC); często: gorączka. Śródmiąższowa choroba płuc może mieć przebieg ciężki, także śmiertelny: w badaniu INTEREST występowała u 1,4% (10 pacjentów) w grupie gefitynibu wobec 1,1% (8 pacjentów) w grupie docetakselu, z jednym zgonem w grupie gefitynibu. W badaniu ISEL częstość wynosiła ok. 1% w obu ramionach; większość zdarzeń dotyczyła pacjentów z Azji, u których po gefitynibie i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W poregistracyjnym badaniu bezpieczeństwa w Japonii (3350 pacjentów) częstość ChŚP wyniosła 5,8%, a odsetek zgonów wśród tych zdarzeń 38,6%. W badaniu IPASS u pacjentów pochodzenia azjatyckiego częstość zdarzeń zaliczonych do ChŚP wynosiła 2,6% dla gefitynibu i 1,4% dla karboplatyny z paklitakselem. Ze stosowaniem w raku głowy i szyi wiązano niekiedy śmiertelne krwawienie z guza.

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia oraz stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia. Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję; zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie wiadomo, czy gefitynib przenika do mleka karmiących kobiet. Gefitynib i jego metabolity kumulowały się w mleku karmiących samic szczura. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią – karmienie należy przerwać na czas leczenia.

W trakcie leczenia obserwowano osłabienie; osoby, u których występuje ten objaw, powinny zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych.

Mechanizm: selektywny inhibitor aktywności kinazy tyrozynowej receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR); blokuje szlaki przekazywania sygnału zaangażowane we wzrost komórek nowotworowych. Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się umiarkowanie wolno, a stężenie maksymalne w osoczu występuje zwykle po 3–7 h. Średnia bezwzględna biodostępność u chorych na nowotwór wynosi 59%. Pokarm nie wpływa istotnie na ekspozycję. Utrzymywanie pH soku żołądkowego powyżej 5 zmniejszało ekspozycję o 47%, prawdopodobnie wskutek zaburzonej rozpuszczalności w żołądku. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 1400 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza ok. 90% – z albuminami i kwaśną α1-glikoproteiną. Substrat glikoproteiny P (Pgp). Metabolizm: głównymi izoenzymami cytochromu P450 uczestniczącymi w metabolizmie tlenowym są CYP3A4 i CYP2D6. In vitro wykazuje ograniczone działanie hamujące wobec CYP2D6; w badaniach na zwierzętach nie indukuje enzymów ani (in vitro) nie hamuje istotnie innych izoenzymów cytochromu P450. U ludzi jest intensywnie metabolizowany – w pełni scharakteryzowano pięć metabolitów w wydzielinach i osiem w osoczu. Głównym metabolitem jest O-desmetylogefitynib, o 14-krotnie słabszym działaniu hamującym wzrost komórki indukowany pobudzeniem EGFR i bez działania hamującego wzrost guza u myszy, przez co prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. O-desmetylogefitynib powstaje z udziałem CYP2D6. Wpływ genotypu CYP2D6: u osób wolno metabolizujących nie stwierdzano wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Zakresy ekspozycji u wolno i szybko metabolizujących były szerokie i częściowo się pokrywały, jednak średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa u wolno metabolizujących. Większa ekspozycja przy nieaktywnym CYP2D6 może mieć znaczenie kliniczne, gdyż działania niepożądane zależą od dawki i ekspozycji. Eliminacja: wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem; przez nerki w postaci gefitynibu i metabolitów wydalane jest mniej niż 4% dawki. Całkowity klirens osoczowy ok. 500 ml/min, a średni okres półtrwania u chorych na nowotwór wynosi 41 h. Przy podawaniu raz na dobę kumulacja 2–8-krotna, a stan stacjonarny osiągany po 7–10 dawkach; stężenie w osoczu jest wtedy 2–3-krotnie większe. Czynność nerek: nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą ani klirensem kreatyniny (powyżej 20 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: w otwartym badaniu I fazy u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby z powodu marskości (wg Child-Pugh), po pojedynczej dawce 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji we wszystkich grupach względem osób zdrowych. U osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby ekspozycja zwiększała się średnio 3,1-krotnie; u pacjentów tych stwierdzano marskość, u części zapalenie wątroby, a nikt nie miał nowotworu. Zwiększenie ekspozycji może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane zależą od dawki i ekspozycji. W grupie 41 pacjentów z litymi guzami z przerzutami do wątroby (klasyfikacja wg Common Toxicity Criteria na podstawie AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy i ekspozycja w stanie stacjonarnym przy dawce 250 mg/dobę były porównywalne u chorych z prawidłową czynnością wątroby i z umiarkowanymi zaburzeniami; dane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami z powodu przerzutów sugerują ekspozycję zbliżoną do prawidłowej.