Gonal-f

Każda fiolka zawiera 5,5 mikrograma folitropiny alfa*, co odpowiada 75 j.m. Każdy ml roztworu po sporządzeniu zawiera 75 j.m.

• rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH), wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Wygląd proszku: biała liofilizowana peletka. Wygląd rozpuszczalnika: przejrzysty bezbarwny roztwór.

pH sporządzonego roztworu wynosi 6,5 do 7,5.

U dorosłych kobiet

• Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników - ang. Polycystic Ovarian Syndrome) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu.
• Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies, ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. In Vitro Fertilisation, IVF), dojajowodowe podanie gamet (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer) oraz dojajowodowe podanie zygoty (ang. Zygote Intra-Fallopian Transfer).
• GONAL-f w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest wskazany w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH.

U dorosłych mężczyzn

• Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

Leczenie produktem GONAL-f należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności.

Dawkowanie

Kliniczna ocena produktu GONAL-f wskazuje, że dawki dobowe, schematy podawania i procedury monitorowania leczenia powinny być ustalane indywidualnie w celu optymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych i w celu zmniejszenia ryzyka niepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników. Zaleca się przestrzeganie przedstawionych poniżej rekomendowanych dawek początkowych.

Kobiety z brakiem owulacji (w tym z zespołem policystycznych jajników) Produkt GONAL-f może być stosowany w cyklu codziennych wstrzyknięć. U kobiet miesiączkujących leczenie powinno być rozpoczęte w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego.

W badaniach rejestracyjnych, według najczęściej stosowanego schematu podawanie produktu rozpoczynało się od dawki 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Następnie, jeśli było to konieczne w celu uzyskania właściwej ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększało się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni.

W praktyce klinicznej dawka początkowa jest zazwyczaj ustalana indywidualnie w oparciu o charakterystykę kliniczną pacjentki, taką jak wskaźniki rezerwy jajnikowej, wiek i wskaźnik masy ciała oraz, jeśli ma to zastosowanie, wcześniejsza reakcja jajników na stymulację jajników.

Dawka początkowa Dawkę początkową można dostosowywać stopniowo: (a) poniżej 75 j.m. na dobę, jeśli na podstawie profilu klinicznego pacjentki (wiek, wskaźnik masy ciała, rezerwa jajnikowa) przewiduje się nadmierną reakcję jajników na leczenie pod względem liczby pęcherzyków; lub (b) można rozważyć dawkę powyżej 75 do maksymalnie 150 j.m. na dobę, jeśli przewiduje się słabą reakcję jajników na leczenie. Należy ściśle monitorować odpowiedź pacjentki na leczenie na podstawie pomiaru wielkości i liczby pęcherzyków za pomocą USG i (lub) wydzielania estrogenów.

Dostosowanie dawki Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi (słaba lub nadmierna reakcja jajników na leczenie), lekarz powinien ocenić kontynuację tego cyklu leczenia i postępować zgodnie ze standardami opieki. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 225 j.m. FSH.

W przypadku uzyskania nadmiernej reakcji jajników na leczenie według oceny lekarza, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG (patrz punkt 4.4). Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu.

Ostateczna dojrzałość pęcherzyków Po uzyskaniu optymalnej reakcji jajników na leczenie, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów rekombinowanej ludzkiej gonadotropiny łożyskowej alfa (r-hCG) lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne.

Kobiety poddane stymulacji jajników w celu uzyskania rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych przed zastosowaniem zapłodnienia pozaustrojowego lub innych technik wspomaganego rozrodu W badaniach rejestracyjnych najczęściej stosowany schemat dawkowania w celu uzyskania wzrostu licznych pęcherzyków obejmował podanie 150 j.m. do 225 j.m. produktu GONAL-f na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dnia cyklu menstruacyjnego.

W praktyce klinicznej dawka początkowa jest zazwyczaj ustalana indywidualnie w oparciu o charakterystykę kliniczną pacjentki, taką jak wskaźniki rezerwy jajnikowej, wiek i wskaźnik masy ciała oraz, jeśli ma to zastosowanie, wcześniejsza reakcja jajników na stymulację jajników.

Dawka początkowa Jeśli przewiduje się słabą reakcję jajników na leczenie, dawkę początkową można dostosowywać stopniowo, nie przekraczając 450 j.m. na dobę. Natomiast jeśli przewiduje się nadmierną reakcję jajników na leczenie, dawkę początkową można zmniejszyć poniżej 150 j.m. Należy nadal ściśle monitorować odpowiedź pacjentki na leczenie na podstawie pomiaru wielkości i liczby pęcherzyków za pomocą USG i (lub) wydzielania estrogenów aż do osiągnięcia odpowiedniego stopnia dojrzałości pęcherzyków. Produkt GONAL-f można podawać sam lub, aby zapobiec przedwczesnej luteinizacji, w skojarzeniu z agonistą lub antagonistą gonadoliberyny (GnRH).

Dostosowanie dawki Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi (słaba lub nadmierna reakcja jajników na leczenie), lekarz powinien ocenić kontynuację tego cyklu leczenia i postępować zgodnie ze standardami opieki. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 450 j.m. FSH.

Ostateczna dojrzałość pęcherzyków Po uzyskaniu optymalnej reakcji jajników na leczenie, w celu uzyskania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG.

Kobiety ze znacznym niedoborem LH i FSH U kobiet z niedoborem LH i FSH celem leczenia produktem GONAL-f w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest pobudzenie rozwoju pęcherzyków jajnikowych poprzez uzyskanie ostatecznej dojrzałości po podaniu ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG). GONAL-f powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropiną alfa. Jeśli pacjentka nie miesiączkuje i ma małe stężenie endogennego estrogenu, leczenie może być rozpoczęte w dowolnym dniu.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75 j.m. lutropiny alfa i 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Leczenie powinno być modyfikowane w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka jajnikowego za pomocą badania USG i wydzielania estrogenów.

Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni. Można wydłużyć czas stymulacji w każdym cyklu do 5 tygodni.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f i lutropiny alfa należy zastosować pojedyncze wstrzyknięcie 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne lub inna procedura wspomaganego rozrodu na podstawie dokonanej przez lekarza oceny danego przypadku klinicznego.

Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, ponieważ brak substancji działających luteotropowo (LH/hCG) może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG. Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu (patrz punkt 4.4).

Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym Produkt GONAL-f należy podawać w dawce 150 j.m. trzy razy w tygodniu, jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG), przez minimum 4 miesiące. Jeśli po tym okresie u pacjenta nie uzyskano odpowiedzi, leczenie skojarzone można kontynuować; aktualne doświadczenia kliniczne wskazują, że do stymulacji spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej 18 miesięcy.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów w podeszłym wieku nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów w podeszłym wieku.

Niewydolność nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt GONAL-f przeznaczony jest do podania podskórnego. Wstrzyknięcie należy wykonywać codziennie o tej samej porze.

Pierwsze wstrzyknięcie produktu GONAL-f należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Samodzielne podawanie produktu GONAL-f może być realizowane wyłącznie przez pacjentów z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i mających możliwość konsultacji ze specjalistą.

Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać codziennie.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej.
• Powiększenie jajników lub torbiel jajnika niezwiązana z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej przyczynie.
• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie.
• Rak jajników, macicy lub piersi.

Produktu GONAL-f nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników,
• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży,
• włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży,
• pierwotna niewydolność jąder.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ogólne zalecenia

GONAL-f jest substancją gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane i powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę i doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak i pomocniczego fachowego personelu medycznego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu GONAL-f wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH może różnić się u poszczególnych pacjentów. U niektórych reakcja może być bardzo słaba, a u innych nadmierna. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu leczenia zarówno u mężczyzn jak i u kobiet.

Porfiria

Pacjenci chorzy na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia produktem GONAL-f. Pogorszenie choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia powinno się określić dokładnie przyczynę niepłodności pary i wykluczyć ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. Szczególnie należy przeprowadzić badanie w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, zarówno w leczeniu braku owulacji, jak i dla potrzeb technik wspomaganego rozrodu ART może wystąpić powiększenie jajników lub zespół nadmiernej stymulacji jajników. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu GONAL-f, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia zmniejsza częstość występowania tego typu powikłań. W celu dokładnej interpretacji wskaźników rozwoju i dojrzewania pęcherzyka lekarz powinien posiadać doświadczenie w interpretacji odpowiednich testów.

W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie wrażliwości jajników na produkt GONAL-f, jeżeli jest on podawany z lutropiną alfa. Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększać o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni.

Nie wykonywano bezpośrednich badań porównawczych produktu GONAL-f/LH i ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej (hMG). Porównanie z danymi historycznymi wskazuje, że wskaźnik owulacji uzyskany z GONAL-f/LH jest podobny jak po stosowaniu hMG.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS) Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników OHSS to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i rzadko w jamie osierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, przesięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. W bardzo rzadkich przypadkach przebieg ciężkiego OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą młody wiek, beztłuszczowa masa ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennych gonadotropin, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi i wcześniejsze epizody OHSS, duża ilość rozwijających się pęcherzyków jajnika oraz duża liczba oocytów pozyskanych w cyklach z zastosowaniem technik wspomaganego rozrodu (ART).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu GONAL-f i schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkty 4.2 i 4.8). W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego, w przypadku pojawienia się objawów nadmiernej stymulacji jajników, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dni po leczeniu. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

W przypadku ART aspiracja pęcherzyków przed owulacją może zmniejszyć ryzyko wystąpienia zespołu nadmiernej stymulacji.

Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji, zaleca się przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest wciąż kontynuowane oraz hospitalizować pacjentkę i włączyć odpowiednie leczenie.

Ciąża mnoga U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej jest większa w porównaniu z naturalnym zapłodnieniem. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych.

Aby zmniejszyć ryzyko występowania ciąży mnogiej zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników.

W przypadku ART ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionych zarodków, ich jakości i wieku pacjentki.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej.

Utrata ciąży Utrata ciąży w wyniku poronienia lub niedonoszenia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka do indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego.

Ciąża pozamaciczna U kobiet z chorobami jajowodów w wywiadzie ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej jest większe niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem naturalnego zapłodnienia czy leczenia niepłodności. Obserwowano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po ART w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonym schematom leczenia w celu leczenia niepłodności. Nie udowodniono, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami osobniczymi rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu osobistego i rodzinnego, leczenie gonadotropinami może zwiększyć ryzyko nasilenia lub wystąpienia takich zdarzeń. U takich kobiet korzyści z leczenia gonadotropinami powinny być porównane ze stopniem ryzyka. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, jak i OHSS niosą za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Leczenie u mężczyzn

Zwiększone stężenie endogennego FSH wskazuje na pierwotną niewydolność jąder. U takich pacjentów terapia produktem GONAL-f /hCG nie jest skuteczna. Produktu GONAL-f nie należy stosować, jeśli nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi.

W celu oceny odpowiedzi na leczenie zaleca się między innymi przeprowadzenie badania nasienia od 4 do 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii.

Zawartość sodu

Produkt GONAL-f zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Jednoczesne stosowanie produktu GONAL-f z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w wywołaniu owulacji (np. hCG, cytrynian klomifenu) może prowadzić do nasilenia odpowiedzi jajników, podczas gdy stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH w celu wywołania braku wrażliwości przysadki mózgowej może zwiększać dawki produktu GONAL-f potrzebne do uzyskania właściwej odpowiedzi jajników. Nie odnotowano znaczących klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi podczas leczenia produktem GONAL-f.

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu GONAL-f w czasie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że folitropina alfa wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka.

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego (patrz punkt 5.3). W przypadku ekspozycji w trakcie ciąży dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia wpływu teratogennego produktu GONAL-f.

Karmienie piersią

Produkt GONAL-f nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.

Płodność

Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

Produkt GONAL-f nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS), który należy traktować jako ryzyko wewnątrzpochodne procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodzi niezbyt często (patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4).

Lista działań niepożądanych

W celu określenia częstości stosowane są następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Leczenie u kobiet

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i niezwiązane z OHSS)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dolegliwości brzucha, nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: torbiele jajników Często: łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) Niezbyt często: ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4) Rzadko: powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Leczenie u mężczyzn

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: trądzik

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: ginekomastia, żylaki powrózka nasiennego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Badania diagnostyczne Często: zwiększenie masy ciała

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie jest znany wpływ przedawkowania produktu GONAL-f. Mimo to istnieje możliwość wystąpienia OHSS (patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA05.

Mechanizm działania

Hormon folikulotropowy (ang. follicle stimulating hormone, FSH) i hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone, LH) są wydzielane przez przedni płat przysadki mózgowej w odpowiedzi na działanie GnRH i odgrywają rolę uzupełniającą w rozwoju pęcherzyka i owulacji. FSH pobudza rozwój pęcherzyków jajnikowych, natomiast działanie LH odgrywa rolę w rozwoju pęcherzyka, steroidogenezie i dojrzewaniu.

Działanie farmakodynamiczne

Podanie r-hFSH powoduje wzrost stężenia inhibiny i estradiolu (E2), co prowadzi do indukcji rozwoju pęcherzyka jajnikowego. Zwiększenie stężenia inhibiny w surowicy następuje szybko i można je obserwować już trzeciego dnia podawania r-hFSH, natomiast wzrost stężenia E2 następuje wolniej i jest zauważalny dopiero od czwartego dnia leczenia. Całkowita objętość pęcherzyków zaczyna zwiększać się po upływie 4 do 5 dni od rozpoczęcia codziennego podawania r-hFSH. W zależności od odpowiedzi pacjentki maksymalne działanie występuje po około 10 dniach od rozpoczęcia podawania r-hFSH.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet

W badaniach klinicznych pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym). Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriach mogą się od siebie różnić.

W badaniach klinicznych porównujących r-hFSH (folitropina alfa) z produktami zawierającymi FSH uzyskiwany z moczu w ART (patrz tabela poniżej) oraz w indukcji owulacji GONAL-f był bardziej skuteczny od FSH uzyskiwanego z moczu w zakresie mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresu leczenia wymaganego do wywołania dojrzałości pęcherzyków. W ART mniejsza dawka całkowita produktu GONAL-f podawana przez krótszy okres leczenia w porównaniu z FSH uzyskiwanym z moczu prowadziła do większej liczby pobranych komórek jajowych w porównaniu do FSH uzyskiwanego z moczu.

Tabela: Wyniki badania GF 8407 (randomizowane badanie prowadzone w grupach równoległych, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu GONAL-f z FSH uzyskiwanym z moczu w technikach wspomaganego rozrodu)

	GONAL-f (n = 130)	FSH z moczu (n = 116)
Liczba pobranych komórek jajowych	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Ilość wymaganych dni stymulacji FSH	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Wymagana dawka całkowita FSH (liczba ampułek zawierających 75 j.m. FSH)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Konieczność zwiększenia dawki (%)	56,2	85,3

Różnice pomiędzy 2 grupami były statystycznie znamienne (p< 0,05) dla wszystkich wymienionych kryteriów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn

Podawanie produktu GONAL-f w skojarzeniu z hCG przez co najmniej 4 miesiące u mężczyzn z niedoborem FSH prowadzi do stymulacji spermatogenezy.

5.2 Farmakokinetyka

Nie ma interakcji farmakokinetycznych między folitropiną alfa i lutropiną alfa w przypadku, gdy oba hormony są podawane jednocześnie.

Dystrybucja

Folitropina alfa podana dożylnie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym 14 do 17 godzin. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie 9 do 11 l.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi 66%, a pozorny okres półtrwania dla fazy końcowej mieści się w zakresie 24 do 59 godzin. Proporcjonalność dawki po podaniu podskórnym wykazano do dawki 900 j.m. Po wielokrotnych podaniach folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji osiągając stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 3 do 4 dni.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi 0,6 l/h, a około 12% dawki folitropiny alfa jest wydalana z moczem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jedno i wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, ponad te, które zostały opisane w innych punktach niniejszej ChPL.

Odnotowano przypadki zaburzeń płodności w wyniku zmniejszonej zdolności do zapłodnienia u szczurów, którym długotrwale podawano dawki farmakologiczne folitropiny alfa (≥ 40 j.m./kg/dobę).

Folitropina alfa podawana w dużych dawkach (≥ 5 j.m./kg/dobę) była przyczyną zmniejszonej ilości zdolnych do życia płodów, niewykazujących jednak objawów teratogenności oraz była przyczyną dystocji podobnej do tej obserwowanej po stosowaniu ludzkiej menopauzalnej gonadotropiny otrzymywanej z moczu (hMG). Jednak w związku z tym, że produkt GONAL-f jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Sacharoza Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorofosforan dwuwodny Metionina Polisorbat 20 Stężony kwas fosforowy (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata

Produkt leczniczy należy użyć natychmiast po otwarciu fiolki i sporządzeniu roztworu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt GONAL-f jest dostarczany w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań; proszek w 3 ml fiolkach (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma bromobutylowa) i aluminiowym wieczkiem typu „flip-off”, a 1 ml rozpuszczalnika do rekonstytucji w 1 ml ampułko strzykawkach (szkło typu I) z gumowym korkiem.

Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 5 lub 10 fiolek z 1, 5 lub 10 ampułko-strzykawkami z rozpuszczalnikiem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Do jednorazowego użytku.

Przed użyciem proszek GONAL-f musi być rozpuszczony w rozpuszczalniku (patrz punkt „Jak przygotować i stosować lek GONAL-f, proszek i rozpuszczalnik” w ulotce dla pacjenta).

GONAL-f może być rozpuszczany z lutropiną alfa i podawany w jednym wstrzyknięciu. W tym przypadku roztwór lutropiny alfa powinien być przygotowany jako pierwszy i użyty do rozpuszczenia proszku GONAL-f. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie z lutropiną alfa nie zmienia istotnie aktywności, stabilności, właściwości farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych substancji czynnych.

Nie stosować roztworu, jeśli zawiera cząstki stałe lub nie jest przejrzysty.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/95/001/025 EU/1/95/001/026 EU/1/95/001/027

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 października 1995 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 października 2010

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Każdy wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 j.m. (co odpowiada 22 mikrogramom) folitropiny alfa* w 0,48 ml roztworu.

• rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH), wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu.

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

pH roztworu wynosi 6,7 do 7,3.

U dorosłych kobiet

• Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników - ang. Polycystic Ovarian Syndrome) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu.
• Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies, ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. In Vitro Fertilisation, IVF), dojajowodowe podanie gamet (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer) oraz dojajowodowe podanie zygoty (ang. Zygote Intra-Fallopian Transfer).
• GONAL-f w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest wskazany w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH.

U dorosłych mężczyzn

• Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

Leczenie produktem GONAL-f należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności.

Pacjentom należy przekazać prawidłową liczbę wstrzykiwaczy na cykl leczenia i należy przeszkolić ich w zakresie stosowania właściwych technik wstrzykiwań.

Dawkowanie

Kliniczna ocena produktu GONAL-f wskazuje, że dawki dobowe, schematy podawania i procedury monitorowania leczenia powinny być ustalane indywidualnie w celu optymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych i w celu zmniejszenia ryzyka niepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników. Zaleca się przestrzeganie przedstawionych poniżej rekomendowanych dawek początkowych.

Wykazano pełną biorównoważność tych samych dawek uzyskanych przy zastosowaniu postaci jedno i wielodawkowych produktu GONAL-f.

Kobiety z brakiem owulacji (w tym z zespołem policystycznych jajników) Produkt GONAL-f może być stosowany w cyklu codziennych wstrzyknięć. U kobiet miesiączkujących leczenie powinno być rozpoczęte w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego.

W badaniach rejestracyjnych, według najczęściej stosowanego schematu podawanie produktu rozpoczynało się od dawki 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Następnie, jeśli było to konieczne w celu uzyskania właściwej ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększało się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni.

W praktyce klinicznej dawka początkowa jest zazwyczaj ustalana indywidualnie w oparciu o charakterystykę kliniczną pacjentki, taką jak wskaźniki rezerwy jajnikowej, wiek i wskaźnik masy ciała oraz, jeśli ma to zastosowanie, wcześniejsza reakcja jajników na stymulację jajników.

Dawka początkowa Dawkę początkową można dostosowywać stopniowo: (a) poniżej 75 j.m. na dobę, jeśli na podstawie profilu klinicznego pacjentki (wiek, wskaźnik masy ciała, rezerwa jajnikowa) przewiduje się nadmierną reakcję jajników na leczenie pod względem liczby pęcherzyków; lub (b) można rozważyć dawkę powyżej 75 do maksymalnie 150 j.m. na dobę, jeśli przewiduje się słabą reakcję jajników na leczenie. Należy ściśle monitorować odpowiedź pacjentki na leczenie na podstawie pomiaru wielkości i liczby pęcherzyków za pomocą USG i (lub) wydzielania estrogenów.

Dostosowanie dawki Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi (słaba lub nadmierna reakcja jajników na leczenie), lekarz powinien ocenić kontynuację tego cyklu leczenia i postępować zgodnie ze standardami opieki. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 225 j.m. FSH.

W przypadku uzyskania nadmiernej reakcji jajników na leczenie według oceny lekarza, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG (patrz punkt 4.4). Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu.

Ostateczna dojrzałość pęcherzyków Po uzyskaniu optymalnej reakcji jajników na leczenie, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów rekombinowanej ludzkiej gonadotropiny łożyskowej alfa (r-hCG) lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne.

Kobiety poddane stymulacji jajników w celu uzyskania rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych przed zastosowaniem zapłodnienia pozaustrojowego lub innych technik wspomaganego rozrodu W badaniach rejestracyjnych najczęściej stosowany schemat dawkowania w celu uzyskania wzrostu licznych pęcherzyków obejmował podanie 150 j.m. do 225 j.m. produktu GONAL-f na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dnia cyklu menstruacyjnego.

W praktyce klinicznej dawka początkowa jest zazwyczaj ustalana indywidualnie w oparciu o charakterystykę kliniczną pacjentki, taką jak wskaźniki rezerwy jajnikowej, wiek i wskaźnik masy ciała oraz, jeśli ma to zastosowanie, wcześniejsza reakcja jajników na stymulację jajników.

Dawka początkowa Jeśli przewiduje się słabą reakcję jajników na leczenie, dawkę początkową można dostosowywać stopniowo, nie przekraczając 450 j.m. na dobę. Natomiast jeśli przewiduje się nadmierną reakcję jajników na leczenie, dawkę początkową można zmniejszyć poniżej 150 j.m. Należy nadal ściśle monitorować odpowiedź pacjentki na leczenie na podstawie pomiaru wielkości i liczby pęcherzyków za pomocą USG i (lub) wydzielania estrogenów aż do osiągnięcia odpowiedniego stopnia dojrzałości pęcherzyków. Produkt GONAL-f można podawać sam lub, aby zapobiec przedwczesnej luteinizacji, w skojarzeniu z agonistą lub antagonistą gonadoliberyny (GnRH).

Dostosowanie dawki Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi (słaba lub nadmierna reakcja jajników na leczenie), lekarz powinien ocenić kontynuację tego cyklu leczenia i postępować zgodnie ze standardami opieki. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 450 j.m. FSH.

Ostateczna dojrzałość pęcherzyków Po uzyskaniu optymalnej reakcji jajników na leczenie, w celu uzyskania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG.

Kobiety ze znacznym niedoborem LH i FSH U kobiet z niedoborem LH i FSH celem leczenia produktem GONAL-f w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest pobudzenie rozwoju pęcherzyków jajnikowych poprzez uzyskanie ostatecznej dojrzałości po podaniu ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG). GONAL-f powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropiną alfa. Jeśli pacjentka nie miesiączkuje i ma małe stężenie endogennego estrogenu, leczenie może być rozpoczęte w dowolnym dniu.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75 j.m. lutropiny alfa i 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Leczenie powinno być modyfikowane w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka jajnikowego za pomocą badania USG i wydzielania estrogenów.

Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni. Można wydłużyć czas stymulacji w każdym cyklu do 5 tygodni.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f i lutropiny alfa należy zastosować pojedyncze wstrzyknięcie 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne lub inna procedura wspomaganego rozrodu na podstawie dokonanej przez lekarza oceny danego przypadku klinicznego.

Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, ponieważ brak substancji działających luteotropowo (LH/hCG) może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG. Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu (patrz punkt 4.4).

Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym Produkt GONAL-f należy podawać w dawce 150 j.m. trzy razy w tygodniu, jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG), przez minimum 4 miesiące. Jeśli po tym okresie u pacjenta nie uzyskano odpowiedzi, leczenie skojarzone można kontynuować; aktualne doświadczenia kliniczne wskazują, że do stymulacji spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej 18 miesięcy.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów w podeszłym wieku nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów w podeszłym wieku.

Niewydolność nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt GONAL-f przeznaczony jest do podania podskórnego. Wstrzyknięcie należy wykonywać codziennie o tej samej porze.

Pierwsze wstrzyknięcie produktu GONAL-f należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Samodzielne podawanie produktu GONAL-f może być realizowane wyłącznie przez pacjentów z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i mających możliwość konsultacji ze specjalistą.

Ponieważ GONAL-f wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z wkładem wielodawkowym jest przeznaczony do kilku wstrzyknięć, należy podać pacjentom szczegółowe instrukcje aby zapobiec niewłaściwemu zastosowaniu postaci wielodawkowej.

Instrukcja dotycząca podawania za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, patrz punkt 6.6 i „Instrukcja stosowania”.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej.
• Powiększenie jajników lub torbiel jajnika niezwiązana z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej przyczynie.
• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie.
• Rak jajników, macicy lub piersi.

Produktu GONAL-f nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników,
• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży,
• włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży,
• pierwotna niewydolność jąder.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ogólne zalecenia

GONAL-f jest substancją gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane i powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę i doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak i pomocniczego fachowego personelu medycznego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu GONAL-f wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH może różnić się u poszczególnych pacjentów. U niektórych reakcja może być bardzo słaba, a u innych nadmierna. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu leczenia zarówno u mężczyzn jak i u kobiet.

Porfiria

Pacjenci chorzy na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia produktem GONAL-f. Pogorszenie choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia powinno się określić dokładnie przyczynę niepłodności pary i wykluczyć ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. Szczególnie należy przeprowadzić badanie w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, zarówno w leczeniu braku owulacji, jak i dla potrzeb technik wspomaganego rozrodu ART może wystąpić powiększenie jajników lub zespół nadmiernej stymulacji jajników. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu GONAL-f, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia zmniejsza częstość występowania tego typu powikłań. W celu dokładnej interpretacji wskaźników rozwoju i dojrzewania pęcherzyka lekarz powinien posiadać doświadczenie w interpretacji odpowiednich testów.

W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie wrażliwości jajników na produkt GONAL-f, jeżeli jest on podawany z lutropiną alfa. Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększać o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni.

Nie wykonywano bezpośrednich badań porównawczych produktu GONAL-f/LH i ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej (hMG). Porównanie z danymi historycznymi wskazuje, że wskaźnik owulacji uzyskany z GONAL-f/LH jest podobny jak po stosowaniu hMG.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS) Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników OHSS to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i rzadko w jamie osierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, przesięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. W bardzo rzadkich przypadkach przebieg ciężkiego OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą młody wiek, beztłuszczowa masa ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennych gonadotropin, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi i wcześniejsze epizody OHSS, duża ilość rozwijających się pęcherzyków jajnika oraz duża liczba oocytów pozyskanych w cyklach z zastosowaniem technik wspomaganego rozrodu (ART).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu GONAL-f i schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkty 4.2 i 4.8). W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego, w przypadku pojawienia się objawów nadmiernej stymulacji jajników, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dni po leczeniu. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

W przypadku ART aspiracja pęcherzyków przed owulacją może zmniejszyć ryzyko wystąpienia zespołu nadmiernej stymulacji.

Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji, zaleca się przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest wciąż kontynuowane oraz hospitalizować pacjentkę i włączyć odpowiednie leczenie.

Ciąża mnoga U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej jest większa w porównaniu z naturalnym zapłodnieniem. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych.

Aby zmniejszyć ryzyko występowania ciąży mnogiej zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników.

W przypadku ART ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionych zarodków, ich jakości i wieku pacjentki.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej.

Utrata ciąży Utrata ciąży w wyniku poronienia lub niedonoszenia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka do indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego.

Ciąża pozamaciczna U kobiet z chorobami jajowodów w wywiadzie ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej jest większe niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem naturalnego zapłodnienia czy leczenia niepłodności. Obserwowano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po ART w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonym schematom leczenia w celu leczenia niepłodności. Nie udowodniono, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami osobniczymi rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu osobistego i rodzinnego, leczenie gonadotropinami może zwiększyć ryzyko nasilenia lub wystąpienia takich zdarzeń. U takich kobiet korzyści z leczenia gonadotropinami powinny być porównane ze stopniem ryzyka. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, jak i OHSS niosą za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Leczenie u mężczyzn

Zwiększone stężenie endogennego FSH wskazuje na pierwotną niewydolność jąder. U takich pacjentów terapia produktem GONAL-f /hCG nie jest skuteczna. Produktu GONAL-f nie należy stosować, jeśli nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi.

W celu oceny odpowiedzi na leczenie zaleca się między innymi przeprowadzenie badania nasienia od 4 do 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii.

Zawartość sodu

Produkt GONAL-f zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Jednoczesne stosowanie produktu GONAL-f z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w wywołaniu owulacji (np. hCG, cytrynian klomifenu) może prowadzić do nasilenia odpowiedzi jajników, podczas gdy stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH w celu wywołania braku wrażliwości przysadki mózgowej może zwiększać dawki produktu GONAL-f potrzebne do uzyskania właściwej odpowiedzi jajników. Nie odnotowano znaczących klinicznie interakcji z innymi lekami podczas leczenia produktem GONAL-f.

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu GONAL-f w czasie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że folitropina alfa wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka.

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego (patrz punkt 5.3). W przypadku ekspozycji w trakcie ciąży dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia wpływu teratogennego produktu GONAL-f.

Karmienie piersią

Produkt GONAL-f nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.

Płodność

Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

Produkt GONAL-f nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS), który należy traktować jako ryzyko wewnątrzpochodne procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodzi niezbyt często (patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4).

Lista działań niepożądanych

W celu określenia częstości stosowane są następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Leczenie u kobiet

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i niezwiązane z OHSS)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dolegliwości brzucha, nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: torbiele jajników Często: łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) Niezbyt często: ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4) Rzadko: powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Leczenie u mężczyzn

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: trądzik

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: ginekomastia, żylaki powrózka nasiennego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Badania diagnostyczne Często: zwiększenie masy ciała

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie jest znany wpływ przedawkowania produktu GONAL-f. Mimo to istnieje możliwość wystąpienia OHSS (patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA05.

Mechanizm działania

Hormon folikulotropowy (ang. follicle stimulating hormone, FSH) i hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone, LH) są wydzielane przez przedni płat przysadki mózgowej w odpowiedzi na działanie GnRH i odgrywają rolę uzupełniającą w rozwoju pęcherzyka i owulacji. FSH pobudza rozwój pęcherzyków jajnikowych, natomiast działanie LH odgrywa rolę w rozwoju pęcherzyka, steroidogenezie i dojrzewaniu.

Działanie farmakodynamiczne

Podanie r-hFSH powoduje wzrost stężenia inhibiny i estradiolu (E2), co prowadzi do indukcji rozwoju pęcherzyka jajnikowego. Zwiększenie stężenia inhibiny w surowicy następuje szybko i można je obserwować już trzeciego dnia podawania r-hFSH, natomiast wzrost stężenia E2 następuje wolniej i jest zauważalny dopiero od czwartego dnia leczenia. Całkowita objętość pęcherzyków zaczyna zwiększać się po upływie 4 do 5 dni od rozpoczęcia codziennego podawania r-hFSH. W zależności od odpowiedzi pacjentki maksymalne działanie występuje po około 10 dniach od rozpoczęcia podawania r-hFSH.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet

W badaniach klinicznych pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym). Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriach mogą się od siebie różnić.

W badaniach klinicznych porównujących r-hFSH (folitropina alfa) z produktami zawierającymi FSH uzyskiwany z moczu w ART (patrz tabela poniżej) oraz w indukcji owulacji GONAL-f był bardziej skuteczny od FSH uzyskiwanego z moczu w zakresie mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresu leczenia wymaganego do wywołania dojrzałości pęcherzyków. W ART mniejsza dawka całkowita produktu GONAL-f podawana przez krótszy okres leczenia w porównaniu z FSH uzyskiwanym z moczu prowadziła do większej liczby pobranych komórek jajowych w porównaniu do FSH uzyskiwanego z moczu.

Tabela: Wyniki badania GF 8407 (randomizowane badanie prowadzone w grupach równoległych, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu GONAL-f z FSH uzyskiwanym z moczu w technikach wspomaganego rozrodu)

	GONAL-f (n = 130)	FSH z moczu (n = 116)
Liczba pobranych komórek jajowych	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Ilość wymaganych dni stymulacji FSH	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Wymagana dawka całkowita FSH (liczba ampułek zawierających 75 j.m. FSH)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Konieczność zwiększenia dawki (%)	56,2	85,3

Różnice pomiędzy 2 grupami były statystycznie znamienne (p< 0,05) dla wszystkich wymienionych kryteriów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn

Podawanie produktu GONAL-f w skojarzeniu z hCG przez co najmniej 4 miesiące u mężczyzn z niedoborem FSH prowadzi do stymulacji spermatogenezy.

5.2 Farmakokinetyka

Nie ma interakcji farmakokinetycznych między folitropiną alfa i lutropiną alfa w przypadku, gdy oba hormony są podawane jednocześnie.

Dystrybucja

Folitropina alfa podana dożylnie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym 14 do 17 godzin. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie 9 do 11 l.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi 66%, a pozorny okres półtrwania dla fazy końcowej mieści się w zakresie 24 do 59 godzin. Proporcjonalność dawki po podaniu podskórnym wykazano do dawki 900 j.m. Po wielokrotnych podaniach folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji osiągając stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 3 do 4 dni.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi 0,6 l/h, a około 12% dawki folitropiny alfa jest wydalana z moczem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jedno i wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, ponad te, które zostały opisane w innych punktach niniejszej ChPL.

Odnotowano przypadki zaburzeń płodności w wyniku zmniejszonej zdolności do zapłodnienia u szczurów, którym długotrwale podawano dawki farmakologiczne folitropiny alfa (≥ 40 j.m./kg/dobę).

Folitropina alfa podawana w dużych dawkach (≥ 5 j.m./kg/dobę) była przyczyną zmniejszonej ilości zdolnych do życia płodów, niewykazujących jednak objawów teratogenności oraz była przyczyną dystocji podobnej do tej obserwowanej po stosowaniu ludzkiej menopauzalnej gonadotropiny otrzymywanej z moczu (hMG). Jednak w związku z tym, że produkt GONAL-f jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne.

6.1 Substancje pomocnicze

Poloksamer 188 Sacharoza Metionina Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorofosforan dwuwodny m-krezol Stężony kwas fosforowy (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Po otwarciu produkt należy przechowywać w temperaturze od 2°C do 25°C maksymalnie przez 28 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać.

Przed otwarciem i w czasie okresu ważności produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką w temperaturze do maksymalnie 25°C, przez jednorazowy okres do 3 miesięcy. Produkt należy wyrzucić, jeśli nie został zużyty w ciągu tych 3 miesięcy.

Pozostawić nasadkę na wstrzykiwaczu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,48 ml roztworu do wstrzykiwań w 3 ml wkładzie (szkło typu I), z tłokiem (guma halobutylowa) oraz aluminiową nasadką z czarną gumową wkładką.

Opakowanie zawiera jeden wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony i 8 igieł do użycia ze wstrzykiwaczem w celu wykonania wstrzyknięcia.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Patrz „Instrukcja stosowania”. Przed podaniem podskórnym i w przypadku przechowywania wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego w lodówce wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy pozostawić w temperaturze pokojowej na co najmniej 30 minut przed wstrzyknięciem, aby produkt leczniczy osiągnął temperaturę pokojową. Wstrzykiwacza nie wolno ogrzewać za pomocą mikrofalówki ani innego urządzenia grzewczego. Nie stosować roztworu, jeśli zawiera cząstki stałe lub nie jest przejrzysty. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu należy usunąć po 28 dniach licząc od dnia pierwszego otwarcia.

Wkład z produktem GONAL-f 300 j.m./0,48 ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu jest tak zaprojektowany, że usunięcie go nie jest możliwe.

Wszystkie użyte igły należy usunąć po wykonaniu wstrzyknięcia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/95/001/033

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 października 1995 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 października 2010

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Każda wielodawkowa fiolka zawiera 44 mikrogramy folitropiny alfa* (co odpowiada 600 j.m.), w celu dostarczenia 33 mikrogramów (co odpowiada 450 j.m.) w 0,75 ml. Każdy ml roztworu po sporządzeniu zawiera 600 j.m.

• rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH), wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu rekonstytuowany roztwór zawiera 9,45 mg alkoholu benzylowego na ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Wygląd proszku: biała liofilizowana peletka. Wygląd rozpuszczalnika: przejrzysty bezbarwny roztwór.

pH sporządzonego roztworu wynosi 6,5 do 7,5.

U dorosłych kobiet

• Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników - ang. Polycystic Ovarian Syndrome) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu.
• Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies, ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. In Vitro Fertilisation, IVF), dojajowodowe podanie gamet (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer) oraz dojajowodowe podanie zygoty (ang. Zygote Intra-Fallopian Transfer).
• GONAL-f w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest wskazany w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH.

U dorosłych mężczyzn

• Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

Leczenie produktem GONAL-f należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności.

Dawkowanie

Kliniczna ocena produktu GONAL-f wskazuje, że dawki dobowe, schematy podawania i procedury monitorowania leczenia powinny być ustalane indywidualnie w celu optymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych i w celu zmniejszenia ryzyka niepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników. Zaleca się przestrzeganie przedstawionych poniżej rekomendowanych dawek początkowych.

Wykazano pełną biorównoważność tych samych dawek uzyskanych przy zastosowaniu postaci jedno i wielodawkowych produktu GONAL-f.

W poniższej tabeli przedstawiono objętość jaką należy podać w celu dostarczenia przepisanej dawki:

Dawka (j.m.) Objętość do wstrzyknięcia (ml) 75 0,13 150 0,25 225 0,38 300 0,50 375 0,63 450 0,75

Kobiety z brakiem owulacji (w tym z zespołem policystycznych jajników) Produkt GONAL-f może być stosowany w cyklu codziennych wstrzyknięć. U kobiet miesiączkujących leczenie powinno być rozpoczęte w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego.

W badaniach rejestracyjnych, według najczęściej stosowanego schematu podawanie produktu rozpoczynało się od dawki 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Następnie, jeśli było to konieczne w celu uzyskania właściwej ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększało się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni.

W praktyce klinicznej dawka początkowa jest zazwyczaj ustalana indywidualnie w oparciu o charakterystykę kliniczną pacjentki, taką jak wskaźniki rezerwy jajnikowej, wiek i wskaźnik masy ciała oraz, jeśli ma to zastosowanie, wcześniejsza reakcja jajników na stymulację jajników.

Dawka początkowa Dawkę początkową można dostosowywać stopniowo: (a) poniżej 75 j.m. na dobę, jeśli na podstawie profilu klinicznego pacjentki (wiek, wskaźnik masy ciała, rezerwa jajnikowa) przewiduje się nadmierną reakcję jajników na leczenie pod względem liczby pęcherzyków; lub (b) można rozważyć dawkę powyżej 75 do maksymalnie 150 j.m. na dobę, jeśli przewiduje się słabą reakcję jajników na leczenie. Należy ściśle monitorować odpowiedź pacjentki na leczenie na podstawie pomiaru wielkości i liczby pęcherzyków za pomocą USG i (lub) wydzielania estrogenów.

Dostosowanie dawki Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi (słaba lub nadmierna reakcja jajników na leczenie), lekarz powinien ocenić kontynuację tego cyklu leczenia i postępować zgodnie ze standardami opieki. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 225 j.m. FSH.

W przypadku uzyskania nadmiernej reakcji jajników na leczenie według oceny lekarza, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG (patrz punkt 4.4). Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu.

Ostateczna dojrzałość pęcherzyków Po uzyskaniu optymalnej reakcji jajników na leczenie, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów rekombinowanej ludzkiej gonadotropiny łożyskowej alfa (r-hCG) lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne.

Kobiety poddane stymulacji jajników w celu uzyskania rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych przed zastosowaniem zapłodnienia pozaustrojowego lub innych technik wspomaganego rozrodu W badaniach rejestracyjnych najczęściej stosowany schemat dawkowania w celu uzyskania wzrostu licznych pęcherzyków obejmował podanie 150 j.m. do 225 j.m. produktu GONAL-f na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dnia cyklu menstruacyjnego.

W praktyce klinicznej dawka początkowa jest zazwyczaj ustalana indywidualnie w oparciu o charakterystykę kliniczną pacjentki, taką jak wskaźniki rezerwy jajnikowej, wiek i wskaźnik masy ciała oraz, jeśli ma to zastosowanie, wcześniejsza reakcja jajników na stymulację jajników.

Dawka początkowa Jeśli przewiduje się słabą reakcję jajników na leczenie, dawkę początkową można dostosowywać stopniowo, nie przekraczając 450 j.m. na dobę. Natomiast jeśli przewiduje się nadmierną reakcję jajników na leczenie, dawkę początkową można zmniejszyć poniżej 150 j.m. Należy nadal ściśle monitorować odpowiedź pacjentki na leczenie na podstawie pomiaru wielkości i liczby pęcherzyków za pomocą USG i (lub) wydzielania estrogenów aż do osiągnięcia odpowiedniego stopnia dojrzałości pęcherzyków. Produkt GONAL-f można podawać sam lub, aby zapobiec przedwczesnej luteinizacji, w skojarzeniu z agonistą lub antagonistą gonadoliberyny (GnRH).

Dostosowanie dawki Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi (słaba lub nadmierna reakcja jajników na leczenie), lekarz powinien ocenić kontynuację tego cyklu leczenia i postępować zgodnie ze standardami opieki. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 450 j.m. FSH.

Ostateczna dojrzałość pęcherzyków Po uzyskaniu optymalnej reakcji jajników na leczenie, w celu uzyskania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG.

Kobiety ze znacznym niedoborem LH i FSH U kobiet z niedoborem LH i FSH celem leczenia produktem GONAL-f w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest pobudzenie rozwoju pęcherzyków jajnikowych poprzez uzyskanie ostatecznej dojrzałości po podaniu ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG). GONAL-f powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropiną alfa. Jeśli pacjentka nie miesiączkuje i ma małe stężenie endogennego estrogenu, leczenie może być rozpoczęte w dowolnym dniu.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75 j.m. lutropiny alfa i 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Leczenie powinno być modyfikowane w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka jajnikowego za pomocą badania USG i wydzielania estrogenów.

Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni. Można wydłużyć czas stymulacji w każdym cyklu do 5 tygodni.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f i lutropiny alfa należy zastosować pojedyncze wstrzyknięcie 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne lub inna procedura wspomaganego rozrodu na podstawie dokonanej przez lekarza oceny danego przypadku klinicznego.

Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, ponieważ brak substancji działających luteotropowo (LH/hCG) może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG. Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu (patrz punkt 4.4).

Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym Produkt GONAL-f należy podawać w dawce 150 j.m. trzy razy w tygodniu, jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG), przez minimum 4 miesiące. Jeśli po tym okresie u pacjenta nie uzyskano odpowiedzi, leczenie skojarzone można kontynuować; aktualne doświadczenia kliniczne wskazują, że do stymulacji spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej 18 miesięcy.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów w podeszłym wieku nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów w podeszłym wieku.

Niewydolność nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt GONAL-f przeznaczony jest do podania podskórnego. Wstrzyknięcie należy wykonywać codziennie o tej samej porze.

Pierwsze wstrzyknięcie produktu GONAL-f należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Samodzielne podawanie produktu GONAL-f może być realizowane wyłącznie przez pacjentów z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i mających możliwość konsultacji ze specjalistą.

Wielodawkowy GONAL-f można użyć do kilku wstrzyknięć, dlatego należy podać pacjentom szczegółowe instrukcje aby zapobiec niewłaściwemu zastosowaniu postaci wielodawkowej.

Z powodu występowania miejscowej reakcji na alkohol benzylowy miejsce wstrzyknięcia należy codziennie zmieniać.

Poszczególne rekonstytuowane fiolki powinny być przeznaczone wyłącznie do użycia przez jednego pacjenta.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej.

• Powiększenie jajników lub torbiel jajnika niezwiązana z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej przyczynie.

• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie.

• Rak jajników, macicy lub piersi.

Produktu GONAL-f nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników,
• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży,
• włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży,
• pierwotna niewydolność jąder.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ogólne zalecenia

GONAL-f jest substancją gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane i powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę i doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak i pomocniczego fachowego personelu medycznego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu GONAL-f wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH może różnić się u poszczególnych pacjentów. U niektórych reakcja może być bardzo słaba, a u innych nadmierna. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu leczenia zarówno u mężczyzn jak i u kobiet.

Porfiria

Pacjenci chorzy na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia produktem GONAL-f. Pogorszenie choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia powinno się określić dokładnie przyczynę niepłodności pary i wykluczyć ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. Szczególnie należy przeprowadzić badanie w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, zarówno w leczeniu braku owulacji, jak i dla potrzeb technik wspomaganego rozrodu ART może wystąpić powiększenie jajników lub zespół nadmiernej stymulacji jajników. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu GONAL-f, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia zmniejsza częstość występowania tego typu powikłań. W celu dokładnej interpretacji wskaźników rozwoju i dojrzewania pęcherzyka lekarz powinien posiadać doświadczenie w interpretacji odpowiednich testów.

W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie wrażliwości jajników na produkt GONAL-f, jeżeli jest on podawany z lutropiną alfa. Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększać o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni.

Nie wykonywano bezpośrednich badań porównawczych produktu GONAL-f/LH i ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej (hMG). Porównanie z danymi historycznymi wskazuje, że wskaźnik owulacji uzyskany z GONAL-f/LH jest podobny jak po stosowaniu hMG.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS) Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników OHSS to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i rzadko w jamie osierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, przesięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. W bardzo rzadkich przypadkach przebieg ciężkiego OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą młody wiek, beztłuszczowa masa ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennych gonadotropin, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi i wcześniejsze epizody OHSS, duża ilość rozwijających się pęcherzyków jajnika oraz duża liczba oocytów pozyskanych w cyklach z zastosowaniem technik wspomaganego rozrodu (ART).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu GONAL-f i schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkty 4.2 i 4.8). W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego, w przypadku pojawienia się objawów nadmiernej stymulacji jajników, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dni po leczeniu. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

W przypadku ART aspiracja pęcherzyków przed owulacją może zmniejszyć ryzyko wystąpienia zespołu nadmiernej stymulacji.

Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji, zaleca się przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest wciąż kontynuowane oraz hospitalizować pacjentkę i włączyć odpowiednie leczenie.

Ciąża mnoga U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej jest większa w porównaniu z naturalnym zapłodnieniem. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych.

Aby zmniejszyć ryzyko występowania ciąży mnogiej zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników.

W przypadku ART ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionych zarodków, ich jakości i wieku pacjentki.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej.

Utrata ciąży Utrata ciąży w wyniku poronienia lub niedonoszenia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka do indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego.

Ciąża pozamaciczna U kobiet z chorobami jajowodów w wywiadzie ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej jest większe niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem naturalnego zapłodnienia czy leczenia niepłodności. Obserwowano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po ART w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonym schematom leczenia w celu leczenia niepłodności. Nie udowodniono, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami osobniczymi rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu osobistego i rodzinnego, leczenie gonadotropinami może zwiększyć ryzyko nasilenia lub wystąpienia takich zdarzeń. U takich kobiet korzyści z leczenia gonadotropinami powinny być porównane ze stopniem ryzyka. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, jak i OHSS niosą za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Leczenie u mężczyzn

Zwiększone stężenie endogennego FSH wskazuje na pierwotną niewydolność jąder. U takich pacjentów terapia produktem GONAL-f /hCG nie jest skuteczna. Produktu GONAL-f nie należy stosować, jeśli nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi.

W celu oceny odpowiedzi na leczenie zaleca się między innymi przeprowadzenie badania nasienia od 4 do 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii.

Zawartość sodu

Produkt GONAL-f zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Rozpuszczalnik zawierający alkohol benzylowy

Po rekonstytucji dostarczonym rozpuszczalnikiem produkt leczniczy zawiera 1,23 mg alkoholu benzylowego w każdej dawce 75 j.m., co odpowiada 9,45 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Wrażliwość na lateks

Osłona igły ampułko-strzykawki z rozpuszczalnikiem do rekonstytucji zawiera lateks (naturalną suchą gumę), który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

W przypadku nadwrażliwości na te substancje pomocnicze dostępna jest postać (GONAL-f 75 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) niezawierająca alkoholu benzylowego ani lateksu.

Jednoczesne stosowanie produktu GONAL-f z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w wywołaniu owulacji (np. hCG, cytrynian klomifenu) może prowadzić do nasilenia odpowiedzi jajników, podczas gdy stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH w celu wywołania braku wrażliwości przysadki mózgowej może zwiększać dawki produktu GONAL-f potrzebne do uzyskania właściwej odpowiedzi jajników. Nie odnotowano znaczących klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi podczas leczenia produktem GONAL-f.

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu GONAL-f w czasie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że folitropina alfa wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka.

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego (patrz punkt 5.3). W przypadku ekspozycji w trakcie ciąży dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia wpływu teratogennego produktu GONAL-f.

Karmienie piersią

Produkt GONAL-f nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.

Płodność

Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

Produkt GONAL-f nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS), który należy traktować jako ryzyko wewnątrzpochodne procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodzi niezbyt często (patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4).

Lista działań niepożądanych

W celu określenia częstości stosowane są następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Leczenie u kobiet

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i niezwiązane z OHSS)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dolegliwości brzucha, nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: torbiele jajników Często: łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) Niezbyt często: ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4) Rzadko: powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Leczenie u mężczyzn

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: trądzik

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: ginekomastia, żylaki powrózka nasiennego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Badania diagnostyczne Często: zwiększenie masy ciała

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie jest znany wpływ przedawkowania produktu GONAL-f. Mimo to istnieje możliwość wystąpienia OHSS (patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA05.

Mechanizm działania

Hormon folikulotropowy (ang. follicle stimulating hormone, FSH) i hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone, LH) są wydzielane przez przedni płat przysadki mózgowej w odpowiedzi na działanie GnRH i odgrywają rolę uzupełniającą w rozwoju pęcherzyka i owulacji. FSH pobudza rozwój pęcherzyków jajnikowych, natomiast działanie LH odgrywa rolę w rozwoju pęcherzyka, steroidogenezie i dojrzewaniu.

Działanie farmakodynamiczne

Podanie r-hFSH powoduje wzrost stężenia inhibiny i estradiolu (E2), co prowadzi do indukcji rozwoju pęcherzyka jajnikowego. Zwiększenie stężenia inhibiny w surowicy następuje szybko i można je obserwować już trzeciego dnia podawania r-hFSH, natomiast wzrost stężenia E2 następuje wolniej i jest zauważalny dopiero od czwartego dnia leczenia. Całkowita objętość pęcherzyków zaczyna zwiększać się po upływie 4 do 5 dni od rozpoczęcia codziennego podawania r-hFSH. W zależności od odpowiedzi pacjentki maksymalne działanie występuje po około 10 dniach od rozpoczęcia podawania r-hFSH.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet

W badaniach klinicznych pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym).

Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriach mogą się od siebie różnić.

W badaniach klinicznych porównujących r-hFSH (folitropina alfa) z produktami zawierającymi FSH uzyskiwany z moczu w ART (patrz tabela poniżej) oraz w indukcji owulacji GONAL-f był bardziej skuteczny od FSH uzyskiwanego z moczu w zakresie mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresu leczenia wymaganego do wywołania dojrzałości pęcherzyków. W ART mniejsza dawka całkowita produktu GONAL-f podawana przez krótszy okres leczenia w porównaniu z FSH uzyskiwanym z moczu prowadziła do większej liczby pobranych komórek jajowych w porównaniu do FSH uzyskiwanego z moczu.

Tabela: Wyniki badania GF 8407 (randomizowane badanie prowadzone w grupach równoległych, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu GONAL-f z FSH uzyskiwanym z moczu w technikach wspomaganego rozrodu)

	GONAL-f (n = 130)	FSH z moczu (n = 116)
Liczba pobranych komórek jajowych	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Ilość wymaganych dni stymulacji FSH	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Wymagana dawka całkowita FSH (liczba ampułek zawierających 75 j.m. FSH)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Konieczność zwiększenia dawki (%)	56,2	85,3

Różnice pomiędzy 2 grupami były statystycznie znamienne (p< 0,05) dla wszystkich wymienionych kryteriów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn

Podawanie produktu GONAL-f w skojarzeniu z hCG przez co najmniej 4 miesiące u mężczyzn z niedoborem FSH prowadzi do stymulacji spermatogenezy.

5.2 Farmakokinetyka

Nie ma interakcji farmakokinetycznych między folitropiną alfa i lutropiną alfa w przypadku, gdy oba hormony są podawane jednocześnie.

Dystrybucja

Folitropina alfa podana dożylnie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym 14 do 17 godzin. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie 9 do 11 l.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi 66%, a pozorny okres półtrwania dla fazy końcowej mieści się w zakresie 24 do 59 godzin. Proporcjonalność dawki po podaniu podskórnym wykazano do dawki 900 j.m. Po wielokrotnych podaniach folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji osiągając stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 3 do 4 dni.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi 0,6 l/h, a około 12% dawki folitropiny alfa jest wydalana z moczem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jedno i wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, ponad te, które zostały opisane w innych punktach niniejszej ChPL.

U królików pojedyncze podskórne wstrzyknięcie produktu po rekonstytucji 0,9% alkoholem benzylowym i 0,9% alkoholu benzylowego samodzielnie wywołało delikatne krwawienie i podostre zapalenie, a pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe wywołało łagodne zapalenie i zmiany zwyrodnieniowe.

Odnotowano przypadki zaburzeń płodności w wyniku zmniejszonej zdolności do zapłodnienia u szczurów, którym długotrwale podawano dawki farmakologiczne folitropiny alfa (≥ 40 j.m./kg/dobę).

Folitropina alfa podawana w dużych dawkach (≥ 5 j.m./kg/dobę) była przyczyną zmniejszonej ilości zdolnych do życia płodów, niewykazujących jednak objawów teratogenności oraz była przyczyną dystocji podobnej do tej obserwowanej po stosowaniu ludzkiej menopauzalnej gonadotropiny otrzymywanej z moczu (hMG). Jednak w związku z tym, że produkt GONAL-f jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Sacharoza Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorofosforan dwuwodny Stężony kwas fosforowy (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań Alkohol benzylowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata

Sporządzony roztwór zachowuje stabilność przez 28 dni w temperaturze poniżej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przed sporządzeniem roztworu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Po sporządzeniu roztworu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym pojemniku w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt GONAL-f jest dostarczany w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań; proszek w 3 ml fiolkach (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma bromobutylowa) i aluminiowym wieczkiem typu flip-off, a rozpuszczalnik do rekonstytucji w 1 ml ampułko strzykawkach (szkło typu I) z gumowym korkiem. Opakowanie zawiera również strzykawki wykonane z polipropylenu i igły ze stali nierdzewnej.

Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 fiolkę z proszkiem i 1 ampułko strzykawkę z rozpuszczalnikiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań oraz 6 strzykawek jednorazowego użytku wyskalowanych w jednostkach FSH.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed użyciem proszek GONAL-f 450 j.m./0,75 ml musi być rozpuszczony w 1 ml rozpuszczalnika dostarczonego w opakowaniu.

Proszek GONAL-f 450 j.m./0,75 ml nie może być łączony z innymi postaciami produktu GONAL-f w tej samej fiolce lub strzykawce.

Do sporządzenia roztworu należy zastosować wyłącznie rozpuszczalnik w ampułko-strzykawce, który po użyciu należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Pudełko wielodawkowe GONAL-f zawiera zestaw strzykawek wyskalowanych w jednostkach FSH. Można również używać 1 ml strzykawek wyskalowanych w ml, oraz igłę do wstrzykiwań podskórnych (patrz punkt „Jak przygotować i stosować lek GONAL-f, proszek i rozpuszczalnik” w ulotce dla pacjenta).

Nie stosować roztworu, jeśli zawiera cząstki stałe lub nie jest przejrzysty.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/95/001/031

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 października 1995 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 października 2010

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Każda wielodawkowa fiolka zawiera 87 mikrogramów folitropiny alfa* (co odpowiada 1 200 j.m.), w celu dostarczenia 77 mikrogramów (co odpowiada 1 050 j.m.) w 1,75 ml. Każdy ml roztworu po sporządzeniu zawiera 600 j.m.

• rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH), wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu rekonstytuowany roztwór zawiera 9,45 mg alkoholu benzylowego na ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Wygląd proszku: biała liofilizowana peletka. Wygląd rozpuszczalnika: przejrzysty bezbarwny roztwór.

pH sporządzonego roztworu wynosi 6,5 do 7,5.

U dorosłych kobiet

• Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników - ang. Polycystic Ovarian Syndrome) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu.
• Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies, ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. In Vitro Fertilisation, IVF), dojajowodowe podanie gamet (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer) oraz dojajowodowe podanie zygoty (ang. Zygote Intra-Fallopian Transfer).
• GONAL-f w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest wskazany w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH.

U dorosłych mężczyzn

• Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

Leczenie produktem GONAL-f należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności.

Dawkowanie

Kliniczna ocena produktu GONAL-f wskazuje, że dawki dobowe, schematy podawania i procedury monitorowania leczenia powinny być ustalane indywidualnie w celu optymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych i w celu zmniejszenia ryzyka niepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników. Zaleca się przestrzeganie przedstawionych poniżej rekomendowanych dawek początkowych.

Wykazano pełną biorównoważność tych samych dawek uzyskanych przy zastosowaniu postaci jedno i wielodawkowych produktu GONAL-f.

W poniższej tabeli przedstawiono objętość jaką należy podać w celu dostarczenia przepisanej dawki:

Dawka (j.m.) Objętość do wstrzyknięcia (ml) 75 0,13 150 0,25 225 0,38 300 0,50 375 0,63 450 0,75

Kobiety z brakiem owulacji (w tym z zespołem policystycznych jajników) Produkt GONAL-f może być stosowany w cyklu codziennych wstrzyknięć. U kobiet miesiączkujących leczenie powinno być rozpoczęte w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego.

W badaniach rejestracyjnych, według najczęściej stosowanego schematu podawanie produktu rozpoczynało się od dawki 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Następnie, jeśli było to konieczne w celu uzyskania właściwej ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększało się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni.

W praktyce klinicznej dawka początkowa jest zazwyczaj ustalana indywidualnie w oparciu o charakterystykę kliniczną pacjentki, taką jak wskaźniki rezerwy jajnikowej, wiek i wskaźnik masy ciała oraz, jeśli ma to zastosowanie, wcześniejsza reakcja jajników na stymulację jajników.

Dawka początkowa Dawkę początkową można dostosowywać stopniowo: (a) poniżej 75 j.m. na dobę, jeśli na podstawie profilu klinicznego pacjentki (wiek, wskaźnik masy ciała, rezerwa jajnikowa) przewiduje się nadmierną reakcję jajników na leczenie pod względem liczby pęcherzyków; lub (b) można rozważyć dawkę powyżej 75 do maksymalnie 150 j.m. na dobę, jeśli przewiduje się słabą reakcję jajników na leczenie. Należy ściśle monitorować odpowiedź pacjentki na leczenie na podstawie pomiaru wielkości i liczby pęcherzyków za pomocą USG i (lub) wydzielania estrogenów.

Dostosowanie dawki Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi (słaba lub nadmierna reakcja jajników na leczenie), lekarz powinien ocenić kontynuację tego cyklu leczenia i postępować zgodnie ze standardami opieki. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 225 j.m. FSH.

W przypadku uzyskania nadmiernej reakcji jajników na leczenie według oceny lekarza, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG (patrz punkt 4.4). Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu.

Ostateczna dojrzałość pęcherzyków Po uzyskaniu optymalnej reakcji jajników na leczenie, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów rekombinowanej ludzkiej gonadotropiny łożyskowej alfa (r-hCG) lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne.

Kobiety poddane stymulacji jajników w celu uzyskania rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych przed zastosowaniem zapłodnienia pozaustrojowego lub innych technik wspomaganego rozrodu W badaniach rejestracyjnych najczęściej stosowany schemat dawkowania w celu uzyskania wzrostu licznych pęcherzyków obejmował podanie 150 j.m. do 225 j.m. produktu GONAL-f na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dnia cyklu menstruacyjnego.

W praktyce klinicznej dawka początkowa jest zazwyczaj ustalana indywidualnie w oparciu o charakterystykę kliniczną pacjentki, taką jak wskaźniki rezerwy jajnikowej, wiek i wskaźnik masy ciała oraz, jeśli ma to zastosowanie, wcześniejsza reakcja jajników na stymulację jajników.

Dawka początkowa Jeśli przewiduje się słabą reakcję jajników na leczenie, dawkę początkową można dostosowywać stopniowo, nie przekraczając 450 j.m. na dobę. Natomiast jeśli przewiduje się nadmierną reakcję jajników na leczenie, dawkę początkową można zmniejszyć poniżej 150 j.m. Należy nadal ściśle monitorować odpowiedź pacjentki na leczenie na podstawie pomiaru wielkości i liczby pęcherzyków za pomocą USG i (lub) wydzielania estrogenów aż do osiągnięcia odpowiedniego stopnia dojrzałości pęcherzyków. Produkt GONAL-f można podawać sam lub, aby zapobiec przedwczesnej luteinizacji, w skojarzeniu z agonistą lub antagonistą gonadoliberyny (GnRH).

Dostosowanie dawki Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi (słaba lub nadmierna reakcja jajników na leczenie), lekarz powinien ocenić kontynuację tego cyklu leczenia i postępować zgodnie ze standardami opieki. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 450 j.m. FSH.

Ostateczna dojrzałość pęcherzyków Po uzyskaniu optymalnej reakcji jajników na leczenie, w celu uzyskania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG.

Kobiety ze znacznym niedoborem LH i FSH U kobiet z niedoborem LH i FSH celem leczenia produktem GONAL-f w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest pobudzenie rozwoju pęcherzyków jajnikowych poprzez uzyskanie ostatecznej dojrzałości po podaniu ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG). GONAL-f powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropiną alfa. Jeśli pacjentka nie miesiączkuje i ma małe stężenie endogennego estrogenu, leczenie może być rozpoczęte w dowolnym dniu.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75 j.m. lutropiny alfa i 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Leczenie powinno być modyfikowane w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka jajnikowego za pomocą badania USG i wydzielania estrogenów.

Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni. Można wydłużyć czas stymulacji w każdym cyklu do 5 tygodni.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f i lutropiny alfa należy zastosować pojedyncze wstrzyknięcie 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne lub inna procedura wspomaganego rozrodu na podstawie dokonanej przez lekarza oceny danego przypadku klinicznego.

Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, ponieważ brak substancji działających luteotropowo (LH/hCG) może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG. Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu (patrz punkt 4.4).

Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym Produkt GONAL-f należy podawać w dawce 150 j.m. trzy razy w tygodniu, jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG), przez minimum 4 miesiące. Jeśli po tym okresie u pacjenta nie uzyskano odpowiedzi, leczenie skojarzone można kontynuować; aktualne doświadczenia kliniczne wskazują, że do stymulacji spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej 18 miesięcy.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów w podeszłym wieku nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów w podeszłym wieku.

Niewydolność nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt GONAL-f przeznaczony jest do podania podskórnego. Wstrzyknięcie należy wykonywać codziennie o tej samej porze.

Pierwsze wstrzyknięcie produktu GONAL-f należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Samodzielne podawanie produktu GONAL-f może być realizowane wyłącznie przez pacjentów z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i mających możliwość konsultacji ze specjalistą.

Wielodawkowy GONAL-f można użyć do kilku wstrzyknięć, dlatego należy podać pacjentom szczegółowe instrukcje aby zapobiec niewłaściwemu zastosowaniu postaci wielodawkowej.

Z powodu występowania miejscowej reakcji na alkohol benzylowy miejsce wstrzyknięcia należy codziennie zmieniać.

Poszczególne rekonstytuowane fiolki powinny być przeznaczone wyłącznie do użycia przez jednego pacjenta.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej.

• Powiększenie jajników lub torbiel jajnika niezwiązana z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej przyczynie.

• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie.

• Rak jajników, macicy lub piersi.

Produktu GONAL-f nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników,
• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży,
• włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży,
• pierwotna niewydolność jąder.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ogólne zalecenia

GONAL-f jest substancją gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane i powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę i doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak i pomocniczego fachowego personelu medycznego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu GONAL-f wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH może różnić się u poszczególnych pacjentów. U niektórych reakcja może być bardzo słaba, a u innych nadmierna. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu leczenia zarówno u mężczyzn jak i u kobiet.

Porfiria

Pacjenci chorzy na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia produktem GONAL-f. Pogorszenie choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia powinno się określić dokładnie przyczynę niepłodności pary i wykluczyć ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. Szczególnie należy przeprowadzić badanie w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, zarówno w leczeniu braku owulacji, jak i dla potrzeb technik wspomaganego rozrodu ART może wystąpić powiększenie jajników lub zespół nadmiernej stymulacji jajników. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu GONAL-f, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia zmniejsza częstość występowania tego typu powikłań. W celu dokładnej interpretacji wskaźników rozwoju i dojrzewania pęcherzyka lekarz powinien posiadać doświadczenie w interpretacji odpowiednich testów.

W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie wrażliwości jajników na produkt GONAL-f, jeżeli jest on podawany z lutropiną alfa. Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększać o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni.

Nie wykonywano bezpośrednich badań porównawczych produktu GONAL-f/LH i ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej (hMG). Porównanie z danymi historycznymi wskazuje, że wskaźnik owulacji uzyskany z GONAL-f/LH jest podobny jak po stosowaniu hMG.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS) Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników OHSS to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i rzadko w jamie osierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, przesięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. W bardzo rzadkich przypadkach przebieg ciężkiego OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą młody wiek, beztłuszczowa masa ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennych gonadotropin, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi i wcześniejsze epizody OHSS, duża ilość rozwijających się pęcherzyków jajnika oraz duża liczba oocytów pozyskanych w cyklach z zastosowaniem technik wspomaganego rozrodu (ART).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu GONAL-f i schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkty 4.2 i 4.8). W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego, w przypadku pojawienia się objawów nadmiernej stymulacji jajników, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dni po leczeniu. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

W przypadku ART aspiracja pęcherzyków przed owulacją może zmniejszyć ryzyko wystąpienia zespołu nadmiernej stymulacji.

Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji, zaleca się przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest wciąż kontynuowane oraz hospitalizować pacjentkę i włączyć odpowiednie leczenie.

Ciąża mnoga U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej jest większa w porównaniu z naturalnym zapłodnieniem. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych.

Aby zmniejszyć ryzyko występowania ciąży mnogiej zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników.

W przypadku ART ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionych zarodków, ich jakości i wieku pacjentki.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej.

Utrata ciąży Utrata ciąży w wyniku poronienia lub niedonoszenia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka do indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego.

Ciąża pozamaciczna U kobiet z chorobami jajowodów w wywiadzie ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej jest większe niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem naturalnego zapłodnienia czy leczenia niepłodności. Obserwowano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po ART w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonym schematom leczenia w celu leczenia niepłodności. Nie udowodniono, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami osobniczymi rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu osobistego i rodzinnego, leczenie gonadotropinami może zwiększyć ryzyko nasilenia lub wystąpienia takich zdarzeń. U takich kobiet korzyści z leczenia gonadotropinami powinny być porównane ze stopniem ryzyka. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, jak i OHSS niosą za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Leczenie u mężczyzn

Zwiększone stężenie endogennego FSH wskazuje na pierwotną niewydolność jąder. U takich pacjentów terapia produktem GONAL-f /hCG nie jest skuteczna. Produktu GONAL-f nie należy stosować, jeśli nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi.

W celu oceny odpowiedzi na leczenie zaleca się między innymi przeprowadzenie badania nasienia od 4 do 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii.

Zawartość sodu

Produkt GONAL-f zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Rozpuszczalnik zawierający alkohol benzylowy

Po rekonstytucji dostarczonym rozpuszczalnikiem produkt leczniczy zawiera 1,23 mg alkoholu benzylowego w każdej dawce 75 j.m., co odpowiada 9,45 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Wrażliwość na lateks

Osłona igły ampułko-strzykawki z rozpuszczalnikiem do rekonstytucji zawiera lateks (naturalną suchą gumę), który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

W przypadku nadwrażliwości na te substancje pomocnicze dostępna jest postać (GONAL-f 75 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań) niezawierająca alkoholu benzylowego ani lateksu.

Jednoczesne stosowanie produktu GONAL-f z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w wywołaniu owulacji (np. hCG, cytrynian klomifenu) może prowadzić do nasilenia odpowiedzi jajników, podczas gdy stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH w celu wywołania braku wrażliwości przysadki mózgowej może zwiększać dawki produktu GONAL-f potrzebne do uzyskania właściwej odpowiedzi jajników. Nie odnotowano znaczących klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi podczas leczenia produktem GONAL-f.

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu GONAL-f w czasie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że folitropina alfa wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka.

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego (patrz punkt 5.3). W przypadku ekspozycji w trakcie ciąży dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia wpływu teratogennego produktu GONAL-f.

Karmienie piersią

Produkt GONAL-f nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.

Płodność

Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

Produkt GONAL-f nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS), który należy traktować jako ryzyko wewnątrzpochodne procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodzi niezbyt często (patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4).

Lista działań niepożądanych

W celu określenia częstości stosowane są następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Leczenie u kobiet

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i niezwiązane z OHSS)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dolegliwości brzucha, nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: torbiele jajników Często: łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) Niezbyt często: ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4) Rzadko: powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Leczenie u mężczyzn

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: trądzik

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: ginekomastia, żylaki powrózka nasiennego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Badania diagnostyczne Często: zwiększenie masy ciała

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie jest znany wpływ przedawkowania produktu GONAL-f. Mimo to istnieje możliwość wystąpienia OHSS (patrz punkt 4.4).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA05.

Mechanizm działania

Hormon folikulotropowy (ang. follicle stimulating hormone, FSH) i hormon luteinizujący (ang. luteinising hormone, LH) są wydzielane przez przedni płat przysadki mózgowej w odpowiedzi na działanie GnRH i odgrywają rolę uzupełniającą w rozwoju pęcherzyka i owulacji. FSH pobudza rozwój pęcherzyków jajnikowych, natomiast działanie LH odgrywa rolę w rozwoju pęcherzyka, steroidogenezie i dojrzewaniu.

Działanie farmakodynamiczne

Podanie r-hFSH powoduje wzrost stężenia inhibiny i estradiolu (E2), co prowadzi do indukcji rozwoju pęcherzyka jajnikowego. Zwiększenie stężenia inhibiny w surowicy następuje szybko i można je obserwować już trzeciego dnia podawania r-hFSH, natomiast wzrost stężenia E2 następuje wolniej i jest zauważalny dopiero od czwartego dnia leczenia. Całkowita objętość pęcherzyków zaczyna zwiększać się po upływie 4 do 5 dni od rozpoczęcia codziennego podawania r-hFSH. W zależności od odpowiedzi pacjentki maksymalne działanie występuje po około 10 dniach od rozpoczęcia podawania r-hFSH.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet

W badaniach klinicznych pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym).

Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriach mogą się od siebie różnić.

W badaniach klinicznych porównujących r-hFSH (folitropina alfa) z produktami zawierającymi FSH uzyskiwany z moczu w ART (patrz tabela poniżej) oraz w indukcji owulacji GONAL-f był bardziej skuteczny od FSH uzyskiwanego z moczu w zakresie mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresu leczenia wymaganego do wywołania dojrzałości pęcherzyków. W ART mniejsza dawka całkowita produktu GONAL-f podawana przez krótszy okres leczenia w porównaniu z FSH uzyskiwanym z moczu prowadziła do większej liczby pobranych komórek jajowych w porównaniu do FSH uzyskiwanego z moczu.

Tabela: Wyniki badania GF 8407 (randomizowane badanie prowadzone w grupach równoległych, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu GONAL-f z FSH uzyskiwanym z moczu w technikach wspomaganego rozrodu)

	GONAL-f (n = 130)	FSH z moczu (n = 116)
Liczba pobranych komórek jajowych	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Ilość wymaganych dni stymulacji FSH	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Wymagana dawka całkowita FSH (liczba ampułek zawierających 75 j.m. FSH)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Konieczność zwiększenia dawki (%)	56,2	85,3

Różnice pomiędzy 2 grupami były statystycznie znamienne (p< 0,05) dla wszystkich wymienionych kryteriów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn

Podawanie produktu GONAL-f w skojarzeniu z hCG przez co najmniej 4 miesiące u mężczyzn z niedoborem FSH prowadzi do stymulacji spermatogenezy.

5.2 Farmakokinetyka

Nie ma interakcji farmakokinetycznych między folitropiną alfa i lutropiną alfa w przypadku, gdy oba hormony są podawane jednocześnie.

Dystrybucja

Folitropina alfa podana dożylnie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym 14 do 17 godzin. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie 9 do 11 l.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi 66%, a pozorny okres półtrwania dla fazy końcowej mieści się w zakresie 24 do 59 godzin. Proporcjonalność dawki po podaniu podskórnym wykazano do dawki 900 j.m. Po wielokrotnych podaniach folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji osiągając stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 3 do 4 dni.

Eliminacja

Całkowity klirens wynosi 0,6 l/h, a około 12% dawki folitropiny alfa jest wydalana z moczem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jedno i wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, ponad te, które zostały opisane w innych punktach niniejszej ChPL.

U królików pojedyncze podskórne wstrzyknięcie produktu po rekonstytucji 0,9% alkoholem benzylowym i 0,9% alkoholu benzylowego samodzielnie wywołało delikatne krwawienie i podostre zapalenie, a pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe wywołało łagodne zapalenie i zmiany zwyrodnieniowe.

Odnotowano przypadki zaburzeń płodności w wyniku zmniejszonej zdolności do zapłodnienia u szczurów, którym długotrwale podawano dawki farmakologiczne folitropiny alfa (≥ 40 j.m./kg/dobę).

Folitropina alfa podawana w dużych dawkach (≥ 5 j.m./kg/dobę) była przyczyną zmniejszonej ilości zdolnych do życia płodów, niewykazujących jednak objawów teratogenności oraz była przyczyną dystocji podobnej do tej obserwowanej po stosowaniu ludzkiej menopauzalnej gonadotropiny otrzymywanej z moczu (hMG). Jednak w związku z tym, że produkt GONAL-f jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Sacharoza Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorofosforan dwuwodny Stężony kwas fosforowy (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań Alkohol benzylowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata

Sporządzony roztwór zachowuje stabilność przez 28 dni w temperaturze poniżej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przed sporządzeniem roztworu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Po sporządzeniu roztworu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym pojemniku w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt GONAL-f jest dostarczany w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań; proszek w 3 ml fiolkach (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma bromobutylowa) i aluminiowym wieczkiem typu flip-off, a rozpuszczalnik do rekonstytucji w 2 ml ampułko strzykawkach (szkło typu I) z gumowym korkiem. Opakowanie zawiera również strzykawki wykonane z polipropylenu i igły ze stali nierdzewnej.

Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 fiolkę z proszkiem i 1 ampułko strzykawkę z rozpuszczalnikiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań oraz 15 strzykawek jednorazowego użytku wyskalowanych w jednostkach FSH.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed użyciem proszek GONAL-f 1050 j.m./1,75 ml musi być rozpuszczony w 2 ml rozpuszczalnika dostarczonego w opakowaniu.

Proszek GONAL-f 1050 j.m./1,75 ml nie może być łączony z innymi postaciami produktu GONAL-f w tej samej fiolce lub strzykawce.

Do sporządzenia roztworu należy zastosować wyłącznie rozpuszczalnik w ampułko-strzykawce, którą po użyciu należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Pudełko wielodawkowe GONAL-f zawiera zestaw strzykawek wyskalowanych w jednostkach FSH. Można również używać 1 ml strzykawek wyskalowanych w ml, oraz igłę do wstrzykiwań podskórnych (patrz punkt „Jak przygotować i stosować lek GONAL-f, proszek i rozpuszczalnik” w ulotce dla pacjenta).

Nie stosować roztworu, jeśli zawiera cząstki stałe lub nie jest przejrzysty.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/95/001/021

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 października 1995 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 października 2010

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.