Folitropina alfa

Rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH); gonadotropina, grupa: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny. Mechanizm: FSH jest wydzielany przez przedni płat przysadki wraz z drugą gonadotropiną – hormonem luteinizującym; gonadotropiny pobudzają prawidłowe funkcjonowanie gonad oraz wydzielanie hormonów płciowych u obu płci – u kobiet FSH stymuluje rozwój i dojrzewanie pęcherzyków oraz komórek jajowych, u mężczyzn uczestniczy w spermatogenezie. FSH i LH są wydzielane w odpowiedzi na GnRH i pełnią rolę uzupełniającą w rozwoju pęcherzyka i owulacji; FSH pobudza wzrost pęcherzyków jajnikowych, natomiast LH bierze udział w rozwoju pęcherzyka, steroidogenezie i dojrzewaniu. Działanie farmakodynamiczne: podanie r-hFSH zwiększa stężenie inhibiny i estradiolu (E2), co indukuje rozwój pęcherzyka jajnikowego. Wzrost inhibiny w surowicy następuje szybko – obserwowany już trzeciego dnia podawania, natomiast wzrost E2 przebiega wolniej i staje się zauważalny dopiero od czwartej doby leczenia. Całkowita objętość pęcherzyków zaczyna narastać po 4–5 dniach codziennego podawania, a maksymalne działanie – zależnie od odpowiedzi – występuje po około 10 dniach.

Kobiety: brak owulacji, w tym w przebiegu zespołu policystycznych jajników, u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu. Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (IVF), dojajowodowe podanie gamet oraz dojajowodowe podanie zygoty. W skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) – stymulacja wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH. Mężczyźni: jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG) – stymulacja spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

Leczenie prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii zaburzeń płodności; dawki dobowe, schematy podawania i procedury monitorowania ustalane indywidualnie, aby zoptymalizować wzrost pęcherzyków jajnikowych i zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników. Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników): w cyklu codziennych wstrzyknięć; u kobiet miesiączkujących leczenie rozpoczyna się w ciągu pierwszych 7 dni cyklu. Zwykle rozpoczyna się od 75–150 j.m. FSH na dobę, a następnie, jeśli konieczne dla właściwej, ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększa się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni. Dawkę początkową można korygować stopniowo: poniżej 75 j.m./dobę przy spodziewanej nadmiernej reakcji jajników lub powyżej 75 do maksymalnie 150 j.m./dobę przy spodziewanej słabej reakcji. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 225 j.m. FSH. Przy nadmiernej reakcji jajników leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG; kolejny cykl rozpoczyna się od dawki mniejszej niż w poprzednim. Stymulacja wielopęcherzykowa przed zapłodnieniem pozaustrojowym lub innymi technikami wspomaganego rozrodu: najczęściej 150–225 j.m. na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dnia cyklu menstruacyjnego. Przy spodziewanej niskiej odpowiedzi dawkę początkową można stopniowo zwiększać do nie więcej niż 450 j.m./dobę, natomiast przy spodziewanej nadmiernej odpowiedzi zmniejszyć poniżej 150 j.m. W przypadku słabej reakcji dawka dobowa nie powinna przekraczać 450 j.m. FSH. Można podawać samodzielnie lub, aby zapobiec przedwczesnej luteinizacji, w skojarzeniu z agonistą lub antagonistą gonadoliberyny (GnRH). Znaczny niedobór LH i FSH: podawana w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropiną alfa; u kobiet niemiesiączkujących z małym stężeniem endogennego estrogenu leczenie można rozpocząć w dowolnym czasie. Zalecana dawka początkowa: 75 j.m. lutropiny alfa oraz 75–150 j.m. FSH na dobę. W razie konieczności dawkę FSH zwiększa się o najlepiej 37,5–75 j.m., najlepiej co 7 do 14 dni; czas stymulacji w każdym cyklu można wydłużyć do 5 tygodni. Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, gdyż brak substancji luteotropowych (LH/hCG) może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego. Wywołanie ostatecznej dojrzałości pęcherzyków (wszystkie wskazania u kobiet): po uzyskaniu optymalnej reakcji jajników, w ciągu 24–48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu folitropiny alfa, podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000–10 000 j.m. hCG. Zaleca się odbycie stosunku w dniu podania oraz następnego dnia po hCG albo, alternatywnie, wykonanie zapłodnienia wewnątrzmacicznego. Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym: 150 j.m. trzy razy w tygodniu, jednocześnie z hCG, przez minimum 4 miesiące; przy braku odpowiedzi leczenie skojarzone można kontynuować, a dla uzyskania spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej 18 miesięcy. Monitorowanie: odpowiedź na leczenie należy ściśle monitorować pomiarem wielkości i liczby pęcherzyków za pomocą USG i (lub) wydzielania estrogenów. Specjalne grupy: stosowanie u osób w podeszłym wieku nie jest właściwe; nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w tej grupie. Nie określono bezpieczeństwa, skuteczności ani farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Droga podania: wyłącznie podskórnie. Wstrzyknięcie wykonuje się codziennie o tej samej porze. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać codziennie. Pierwsze wstrzyknięcie pod ścisłym nadzorem lekarskim; samodzielne podawanie tylko przez pacjentów z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i mających możliwość konsultacji ze specjalistą.

Bezwzględne przeciwwskazania: - guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej - powiększenie jajników lub torbiel jajnika niezwiązana z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej przyczynie - krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie - rak jajników, macicy lub piersi - pierwotna niewydolność jajników - wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży - włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży - pierwotna niewydolność jąder Ostrożnie: - porfiria lub porfiria w wywiadzie rodzinnym, wymagająca ścisłej obserwacji, przy pogorszeniu lub pierwszych objawach wskazane przerwanie leczenia - niedoczynność tarczycy, niedobór hormonów kory nadnerczy i hiperprolaktynemia, wymagające wykluczenia i leczenia przed rozpoczęciem terapii - skłonność do powiększenia jajników lub zespołu nadmiernej stymulacji jajników przy stymulacji wzrostu pęcherzyków - zespół policystycznych jajników, u których częściej występuje powiększenie jajników w przebiegu kontrolowanej stymulacji - niedawno przebyta lub czynna choroba zakrzepowo-zatorowa oraz rozpoznane czynniki ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych z wywiadu osobistego i rodzinnego, wymagające oceny stosunku korzyści do ryzyka - choroby jajowodów w wywiadzie, ze zwiększonym ryzykiem ciąży pozamacicznej

Łączne podawanie z innymi środkami indukującymi owulację (m.in. hCG, cytrynian klomifenu) może prowadzić do nasilenia odpowiedzi jajników; natomiast stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH w celu wywołania braku wrażliwości przysadki mózgowej może zwiększać dawki folitropiny potrzebne do uzyskania właściwej odpowiedzi jajników. Nie odnotowano znaczących klinicznie interakcji z innymi lekami podczas leczenia.

U kobiet do najczęstszych należą ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia – ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Bardzo często: ból głowy; torbiele jajników; reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia). Często: łagodny lub umiarkowany zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS), który należy traktować jako ryzyko wewnątrzpochodne procedury stymulacji; ból brzucha, wzdęcia brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, nudności, wymioty, biegunka. Niezbyt często: ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami). Rzadko: powikłanie ciężkiego OHSS. Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i wstrząs; powikłania zakrzepowo-zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i nie związane z OHSS); zaostrzenie lub nasilenie astmy. U mężczyzn – bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia). Często: trądzik; ginekomastia, żylaki powrózka nasiennego; zwiększenie masy ciała. Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i wstrząs; zaostrzenie lub nasilenie astmy.

Brak wskazań do stosowania w ciąży. Dane z ograniczonej liczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań w okresie ciąży nie wskazują, aby folitropina alfa wywoływała wady rozwojowe lub działała szkodliwie na płód/noworodka. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego. W przypadku ekspozycji w trakcie ciąży dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia wpływu teratogennego folitropiny alfa. Laktacja: przeciwwskazany – nie jest wskazana do stosowania podczas karmienia piersią.

Folitropina alfa nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym lub domięśniowym follitropiny alfa i beta wchłaniają się powoli, z bezwzględną biodostępnością ok. 70–80%. Maksymalne stężenie follitropiny beta w osoczu osiągane jest ok. 12 h po iniekcji podskórnej lub domięśniowej. Kumulacja i stan stacjonarny: przy dawkach wielokrotnych dochodzi do kumulacji z osiągnięciem stanu stacjonarnego w ciągu 3–5 dni. Eliminacja: powolna, z końcowym okresem półtrwania w zakresie 12–70 h. Ok. jednej ósmej dawki follitropiny alfa wydalana jest w moczu.