Granmesa
Granulat o przedłużonym uwalnianiu, w saszetce
Podmiot odpowiedzialny: Recordati polska sp. z o.o.
Granmesa
Opakowania i refundacja
Dawka 1 g
NARdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 50 sasz. 1 g | Pełna odpłatność |
| 100 sasz. 1 g | Pełna odpłatność |
| 150 sasz. 1 g | Pełna odpłatność |
Dawka 2 g
NARdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 120 sasz. 2 g | Pełna odpłatność |
| 60 sasz. 2 g | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
1 saszetka granulatu o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1 g lub 2 g mesalazyny (Mesalazinum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 saszetka granulatu o przedłużonym uwalnianiu zawiera odpowiednio 358 mg lub 715 mg sacharozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Granulat o przedłużonym uwalnianiu, w saszetce Kuliste peletki w kolorze od jasno do ciemnobeżowego.
Leczenie łagodnej i umiarkowanej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Choroba Leśniowskiego i Crohna.
Dawkowanie
Dorośli: Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, leczenie czynnej fazy choroby: Dawkę należy ustalać indywidualnie, do 4 g na dobę jeden raz na dobę lub w dawkach podzielonych.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, leczenie podtrzymujące: Zalecana dawka wynosi 2 g jeden raz na dobę.
Choroba Leśniowskiego i Crohna, leczenie czynnej fazy choroby i leczenie podtrzymujące: Dawkę należy ustalać indywidualnie, do 4 g na dobę w dawkach podzielonych.
W przypadku leczenia mniejszymi dawkami niż 2 g, należy zastosować dostępny produkt GRANMESA granulat o przedłużonym uwalnianiu o mocy 1 g.
U pacjentów z czynną fazą choroby Leśniowskiego i Crohna, u których nie występuje pożądana reakcja na leczenie dawką 4 g na dobę w ciągu 6 tygodni, oraz u pacjentów z chorobą Leśniowskiego i Crohna, u których w czasie leczenia podtrzymującego dawką 4 g na dobę dochodzi do nawrotu choroby, należy zastosować inne leczenie.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne zmniejszenie dawki.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Patrz punkt 4.4.
Dzieci i młodzież Leku GRANMESA nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane kliniczne dotyczące stosowania u dzieci (w wieku od 6 do 18 lat) są ograniczone.
Dzieci w wieku 6 lat i starsze: Leczenie czynnej fazy choroby: Dawkę należy ustalać indywidualnie; zwykle stosuje się od 30 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała na dobę w dawkach podzielonych. Dawka maksymalna: 75 mg/kg masy ciała na dobę w dawkach podzielonych. Całkowita dawka nie powinna być większa niż 4 g na dobę (maksymalna dawka dla dorosłych).
Leczenie podtrzymujące Dawkę należy ustalać indywidualnie; zwykle stosuje się od 15 mg/kg do 30 mg/kg masy ciała na dobę w dawkach podzielonych. Całkowita dawka nie powinna być większa niż 2 g na dobę.
Ogólne zalecenie jest takie, że połowa dawki dla dorosłych może być podawana dzieciom o masie ciała do 40 kg, a zwykła dawka dla dorosłych może być podawana dzieciom o masie ciała powyżej 40 kg.
Sposób podawania Podanie doustne Granulatu nie należy żuć ani rozgryzać. Zawartość saszetki należy wysypać na język i połknąć, popijając wodą lub sokiem. Alternatywnie całą zawartość saszetki można przyjąć z jogurtem i spożyć natychmiast. W celu uzyskania pożądanego działania zalecone dawki należy przyjmować regularnie i konsekwentnie.
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub salicylany.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek.
- Choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy.
- Skaza krwotoczna.
Podczas leczenia produktem GRANMESA należy dokładnie obserwować pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono występowanie działań niepożądanych po zastosowaniu leków zawierających sulfasalazynę.
Ciężkie skórne działania niepożądane W związku z leczeniem mesalazyną występowały ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptomps, DRESS), zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN). Należy przerwać stosowanie mesalazyny w chwili pojawienia się pierwszych przedmiotowych i podmiotowych objawów ciężkich reakcji skórnych, takich jak wysypka, zmiany na błonach śluzowych lub jakiekolwiek inne objawy nadwrażliwości.
W przypadku wystąpienia ostrych objawów nietolerancji, takich jak skurczowe bóle brzucha, ostry ból brzucha, gorączka, silny ból głowy lub wysypka, należy natychmiast przerwać leczenie.
Należy zachować środki ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia lekarz prowadzący powinien zlecić wykonanie badań wydolności wątroby, takie jak AlAT lub AspAT.
Mesalazyny nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy regularnie kontrolować parametry czynności nerek, np. stężenie kreatyniny w surowicy krwi, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia lekarz prowadzący powinien zlecić wykonanie badań fizykochemicznych moczu, np. za pomocą testów paskowych. U pacjentów, u których w czasie leczenia dochodzi do rozwoju zaburzeń czynności nerek, należy podejrzewać nefrotoksyczne działanie mesalazyny. W przypadku równoczesnego stosowania innych leków mających działanie nefrotoksyczne należy zwiększyć częstość kontrolowania czynności nerek.
Rzadko zgłaszane były powodowane przez mesalazynę reakcje nadwrażliwości serca (zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie osierdzia). Bardzo rzadko zgłaszane były poważne zaburzenia składu krwi. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy, na zlecenie lekarza prowadzącego, przeprowadzać badanie rozmazu krwi obwodowej. Jak podano w punkcie 4.5 dotyczącym interakcji, równoczesne leczenie mesalazyną pacjentów otrzymujących azatioprynę lub 6-merkaptopurynę, lub tioguaninę może zwiększać ryzyko zaburzeń składu krwi. W razie podejrzenia lub wystąpienia takich działań niepożądanych należy przerwać leczenie.
Po zastosowaniu mesalazyny odnotowano przypadki wystąpienia kamicy układu moczowego, w tym kamieni składających się w 100% z mesalazyny. Podczas leczenia należy przyjmować odpowiednią ilość płynów.
Jako wytyczną należy przyjąć wykonanie badań kontrolnych 14 dni po rozpoczęciu leczenia, a następnie jeszcze 2 do 3 razy w odstępach 4-tygodniowych. W przypadku prawidłowych wyników kolejne badania kontrolne należy przeprowadzać co 3 miesiące. Jeśli wystąpią dodatkowe objawy, badania należy wykonywać natychmiast.
Pacjenci z zaburzeniami czynności płuc, w szczególności pacjenci z astmą oskrzelową, powinni być ściśle kontrolowani w trakcie leczenia, patrz punkt 4.8.
Mesalazyna może powodować czerwonobrązowe przebarwienie moczu po kontakcie z wybielaczem podchlorynem sodu (np. w toaletach czyszczonych podchlorynem sodu zawartym w niektórych wybielaczach).
Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe U pacjentów przyjmujących mesalazynę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (pseudotumor cerebri). Pacjenta należy ostrzec o możliwych przedmiotowych i podmiotowych objawach idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym o silnym lub nawracającym bólu głowy, zaburzeniach widzenia lub szumach usznych. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie stosowania mesalazyny.
Produkt leczniczy GRANMESA zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Jednoczesne leczenie mesalazyną i azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, lub tioguaniną wykazało w kilku badaniach większą częstość występowania działania mielosupresyjnego i wydaje się, że interakcja istnieje, jednak mechanizm interakcji nie jest w pełni ustalony. Zalecana jest regularna kontrola krwinek białych i odpowiednie dostosowywanie dawkowania tiopuryn.
Istnieją mało przekonujące dowody na to, że mesalazyna może zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny.
Produkt leczniczy GRANMESA należy stosować w ciąży i okresie karmienia piersią ostrożnie, i tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści są większe niż możliwe ryzyko. Stan chorobowy, jakim jest choroba zapalna jelita, może sam w sobie zwiększać ryzyko nieprawidłowego przebiegu ciąży i jej wyniku.
Ciąża: Mesalazyna przenika przez barierę łożyskową i jej stężenie w osoczu krwi pępowinowej jest dziesięciokrotnie mniejsze niż stężenie w osoczu matki. Metabolit, acetylomesalazyna, występuje w takim samym stężeniu w osoczu krwi pępowinowej i osoczu matki. Badania na zwierzętach z zastosowaniem mesalazyny w postaci doustnej nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród i rozwój pourodzeniowy. Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania mesalazyny u kobiet w ciąży. Ograniczone opublikowane dane z badań mesalazyny z udziałem ludzi nie wskazują na zwiększenie ogólnego odsetka wad wrodzonych. Niektóre dane wskazują na zwiększony odsetek porodów przedwczesnych, poronień i małej masy urodzeniowej; jednak te zdarzenia niepożądane są również związane z czynną chorobą zapalną jelit. Donoszono o zaburzeniach krwi (pancytopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość) u noworodków matek leczonych mesalazyną.
Zgłoszono niewydolność nerek u noworodka po długotrwałym stosowaniu dużej dawki mesalazyny (2 do 4 g doustnie) w okresie ciąży.
Karmienie piersią: Mesalazyna przenika do mleka ludzkiego. Stężenie mesalazyny w mleku jest mniejsze niż we krwi kobiety karmiącej piersią, natomiast stężenie metabolitu, acetylomesalazyny, jest podobne lub większe. Nie przeprowadzano kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania mesalazyny u matek karmiących piersią. Doświadczenie w stosowaniu doustnych postaci mesalazyny u kobiet karmiących piersią jest ograniczone. Nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, takich jak biegunka u dziecka. Jeśli u dziecka wystąpi biegunka, należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazują wpływu na płodność samców i samic. Zgłaszane były przypadki przemijającej oligospermii, patrz punkt 4.8.
Nie zaobserwowano wpływu mesalazyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, nudności, bóle brzucha, bóle głowy, wymioty oraz wysypka. Sporadycznie mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości i gorączka polekowa. W związku z leczeniem mesalazyną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), zespół Stevensa i Johnsona (SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4).
Częstość działań niepożądanych na podstawie badań klinicznych i zgłoszeń w ramach monitorowania działań niepożądanych:
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | &zęsto (≥1/100 do <1/10) | Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) | Bardzo rzadko (<1/10 000) | Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
|---|---|---|---|---|
| waburzenia krwii układu chłonnego | t | Zaburzenia dotyczącekrwi, akie jak zmiany morfologiczne krwi | ||
| l | [niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, neutropenia, eukopenia (w tym granulocytopenia), pancytopenia, małopłytkowość i eozynofilia (jako część reakcji alergicznej)] | |||
| Zaburzenia układu immunologicznego | o eakcjenadwrażliwościI w tym reakcja anafilaktyczna, rumień wielopostaciowó | |||
| waburzenia układu nerwowego | Bólgłowó | wawrotó głowy | Neuroap tiaobwodowa | fdiopatóczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (patrz punkt |
| waburzenia serca | wapalenie mięśnia sercowego*, zapalenie osierdziaG | |||
| waburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Reakcje alergiczne i zmiany włókniste w płucach (w tym duszność, kaszel, skurcz oskrzeli, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilia płucna, śródmiąższowa choroba płuc, naciek płucnóI zapalenie płuc) | |||
| Zaburzenia żołądka i jelit | BiegunbkaólI brzucha, nudności, wymioty, wzdęcie | Zwiększona aktywność amólazyIst zapalentirezust | mancolitis re kiG | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Zwiększona aktywność aminotra, znwisęfkesrzaozne parametry cholestazy (np. fosfatazy alkalicznej, gamma glutamylotransferazy i bilirubiny), hepatotoksyczność (w tym zapalenie wątroby*, zastoinowe zapalenie wątroby, marskość, niewydolność wątroby) | |||
| waburzenia skót tkanki podskórnej | ryysyipka (w⁴ pokrzywka, wysypka rumieniowa) | óNmadwrażliwość na światło** | Łysienie przemijające, alergiczne zapaleni | oeakcja polekow eeozsyknóofriliąó i objawami ogól (aoESS)I⁺espół Stevensa i Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) |
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Ból mięśni, ból stawów, zespół toczniopodobny (toczeń rumieniowaty układowy) | |||
| waburzenia nere | k i dróg | Zaburzenia czynności nerek | Kamica układu |
4.4) a⁺ nymi
| moczowych | (w tym ostre i przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek*, zespół nerczycowy, niewydolność nerek), odbarwienie moczu | moczowego*** |
|---|---|---|
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Oligospermia (przemijająca) | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Gorączka polekowa |
() Mechanizm powodowanego przez mesalazynę zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia osierdzia, zapalenia trzustki, zapalenia nerek i zapalenia wątroby jest nieznany, ale może mieć podłoże alergiczne. () Nadwrażliwość na światło: Cięższe reakcje notowano u pacjentów z wcześniej występującymi schorzeniami skóry, takimi jak atopowe zapalenie skóry i wyprysk atopowy. () Więcej informacji w punkcie 4.4
Ważne jest, aby mieć na uwadze, że szereg z tych zaburzeń może być również przypisanych samej chorobie zapalnej jelita.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Ostra toksyczność u zwierząt: Jednorazowe doustne dawki mesalazyny do 5 g/kg u świń ani jednorazowe dożylne dawki mesalazyny 920 mg/kg u szczurów nie były śmiertelne. Doświadczenie u ludzi: Istnieje tylko ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania mesalazyny, które nie wskazuje na toksyczne działanie na nerki lub wątrobę. Ponieważ jednak mesalazyna jest aminosalicylanem, mogą wystąpić objawy toksycznego działania salicylanu, takie jak zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, hiperwentylacja, obrzęk płuc, wymioty, odwodnienie i hipoglikemia. Objawy przedawkowania salicylanów są szczegółowo opisane w literaturze.
Istnieją doniesienia o pacjentach przyjmujących przez miesiąc dawki 8 g na dobę bez jakichkolwiek działań niepożądanych.
Nie ma specyficznej odtrutki, a leczenie przedawkowania jest objawowe i podtrzymujące. Leczenie w szpitalu obejmuje ścisłe monitorowanie czynności nerek.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne stosowane w chorobach jelit, kod ATC: A 07 EC 02
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Mesalazyna jest czynnym metabolitem sulfasalazyny, która już od wielu lat stosowana jest w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego i Crohna. Wyniki badań klinicznych wskazują, że wartość lecznicza mesalazyny, zarówno po podaniu doustnym jak i doodbytniczym, wydaje się raczej wynikać z miejscowego działania na zmienione zapalnie tkanki aniżeli z działania ogólnoustrojowego.
Istnieją informacje wskazujące, że nasilenie zmian zapalnych u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych mesalazyną pozostaje w odwrotnej korelacji do stężenia mesalazyny w błonie śluzowej jelita.
U pacjentów z chorobą zapalną jelita w zmienionych zapalnie tkankach jelita stwierdza się zwiększoną migrację leukocytów, nieprawidłowe wytwarzanie cytokin, zwiększoną produkcję metabolitów kwasu arachidonowego, szczególnie leukotrienu B4 oraz zwiększone wytwarzanie wolnych rodników. Mechanizm działania mesalazyny nie jest w pełni zrozumiały, jednakże wskazuje się na takie mechanizmy zachodzące w błonie śluzowej jelita, jak aktywacja izoformy-γ receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PRAR- γ) i hamowanie czynnika jądrowego kappa B (NF-κB). Farmakologiczne działania mesalazyny in vitro i in vivo polegają na hamowaniu chemotaksji leukocytów, zmniejszeniu wytwarzania cytokin i leukotrienów oraz usuwaniu wolnych rodników. Nie wiadomo, który z tych mechanizmów, jeśli którykolwiek, ma dominujący wpływ na skuteczność kliniczną mesalazyny.
U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego istnieje nieco większe ryzyko wystąpienia raka jelita grubego (CRC). Działania mesalazyny obserwowane w modelach eksperymentalnych i biopsjach pobranych od pacjentów wspierają rolę mesalazyny w zapobieganiu CRC w przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, z desensytyzacją zarówno zależnych jak i niezależnych od zapalenia dróg sygnałów zaangażowanych w rozwój CRC powiązanego z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Jednak dane z metaanaliz, w tym populacji referencyjnych i niereferencyjnych, dostarczają niejednoznacznych informacji klinicznych co do korzystnego wpływu mesalazyny na ryzyko karcynogenezy zawiązane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
5.2 Farmakokinetyka
a) Ogólne właściwości substancji czynnej Rozmieszczenie i dostępność miejscowa: Lecznicze działanie mesalazyny najprawdopodobniej zależy od miejscowego kontaktu substancji czynnej z chorobowo zmienionym miejscem błony śluzowej jelita. Produkt leczniczy GRANMESA granulat o przedłużonym uwalnianiu składa się z mikrogranulek mesalazyny powleczonych etylocelulozą. Mikrogranulki docierają do dwunastnicy w ciągu godziny po podaniu niezależnie od czasu spożycia pokarmu. Mesalazyna uwalnia się z powlekanych mikrogranulek w sposób ciągły na całej długości przewodu pokarmowego bez względu na pH treści jelitowej.
Wchłanianie Na podstawie wyników badania moczu u zdrowych ochotników szacuje się, że biodostępność mesalazyny po podaniu doustnym wynosi około 30%. Maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1-6 godzinach po podaniu. Schematy dawkowania jeden raz na dobę (1 x 4 g/dobę) i dwa razy na dobę (2 x 2 g/dobę) dają porównywalną ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) w ciągu 24 godzin i wskazują na ciągłe uwalnianie mesalazyny z postaci farmaceutycznej w okresie leczenia. Stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane po okresie 5 dni leczenia postaciami podawanymi doustnie.
| Pojedyncza dawka | Stan stacjonarny | |||
|---|---|---|---|---|
| Cmax (ng/ml) | AUC 0-24 (h x g/ml) | Cmax (ng/ml) | AUC 0-24 (h x ng/ml) | |
| Mesalazyna 2 g dwa razy na dobę | 5103,51 | 36,456 | 6803,70 | 57,519 |
| 4 g raz na dobę | 8561,36 | 35,657 | 9742,51 | 50,742 |
Masa cząsteczkowa mesalazyny: 153,13 g/mol; acetylomesalazyny: 195,17 g/mol
Podanie doustne równocześnie z posiłkiem nie wpływa na pasaż i uwalnianie mesalazyny, natomiast może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na mesalazynę.
Dystrybucja Mesalazyna wiąże się z białkami osocza w około 50%, a acetylomesalazyna w około 80%.
Metabolizm Mesalazyna jest metabolizowana w błonie śluzowej jelita oraz układowo w wątrobie do N-acetylo mesalazyny (acetylomesalazyny) głównie przez NAT-1. Część procesu acetylacji zachodzi również w wyniku działania flory bakteryjnej okrężnicy. Wydaje się, że proces acetylacji jest niezależny od fenotypu pacjenta w odniesieniu do reakcji acetylacji. Wskaźnik metaboliczny acetylomesalazyny do mesalazyny w osoczu po podaniu doustnym wynosi od 3,5 do 1,3 po zastosowaniu dobowych dawek odpowiednio 500 mg x 3 i 2 g x 3, co wskazuje, że zależna od dawki acetylacja może być podporządkowana stopniowi nasycenia.
Eliminacja Ze względu na fakt, że mesalazyna uwalniana jest w sposób ciągły na całej długości przewodu pokarmowego, nie można określić okresu półtrwania w fazie wydalania po podaniu doustnym. Jednak, z chwilą gdy postaci farmaceutycznej nie ma w przewodzie pokarmowym, eliminacja będzie naśladowała okres półtrwania w fazie wydalania po podaniu doustnym lub dożylnym niepowlekanej mesalazyny, który wynosi około 40 minut, a dla acetylomesalazyny około 70 minut.
b) Właściwości u ludzi Patofizjologiczne zmiany obserwowane w czasie czynnej fazy choroby, takie jak biegunka i zwiększona kwaśność w obrębie jelita, tylko w niewielkim stopniu wpływają na przenikanie mesalazyny do błony śluzowej jelita po podaniu doustnym. U pacjentów z przyspieszonym pasażem jelitowym obserwowano wydalanie z moczem 20-25% dawki dobowej. Podobnie, obserwowano analogiczne zwiększenie wydalania z kałem. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, wskutek wolniejszego wydalania i zwiększonego stężenia mesalazyny we krwi, istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia nerek.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie toksyczne na nerki zostało dowiedzione u wszystkich gatunków. Dawki stosowane u szczurów i małp oraz stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (NOAELs), przekraczały dawki stosowane u ludzi o współczynnik 2-7,2. U zwierząt nie zaobserwowano żadnych istotnych działań toksycznych dotyczących przewodu pokarmowego, wątroby i układu krwiotwórczego. Testy in vitro i badania in vivo nie wykazały żadnych oznak działania mutagennego lub klastogennego. Badania potencjału tumorogennego przeprowadzone na myszach i szczurach nie dostarczyły żadnych dowodów na zależne od mesalazyny zwiększenie częstości występowania guzów.
Badania na zwierzętach z zastosowaniem mesalazyny w postaci doustnej nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród i rozwój pourodzeniowy.
6.1 Substancje pomocnicze
Sacharoza, ziarenka (sacharoza, skrobia kukurydziana, powidon K 30) Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% Trietylu cytrynian Etyloceluloza N 20 Powidon K 30 Dibutylu sebacynian Talk
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Saszetki papier/LDPE/Aluminium/LDPE, zawierające granulat o przedłużonym uwalnianiu, umieszczone w tekturowym pudełku.
Lek GRANMESA 1 g jest dostępny w następujących wielkościach opakowań: 50, 100, 150 saszetek. Lek GRANMESA 2 g jest dostępny w następujących wielkościach opakowań: 60, 120 saszetek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Recordati Polska Sp. z o. o. al. Armii Ludowej 26 00-609 Warszawa
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
1 saszetka granulatu o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1 g lub 2 g mesalazyny (Mesalazinum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 saszetka granulatu o przedłużonym uwalnianiu zawiera odpowiednio 358 mg lub 715 mg sacharozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Granulat o przedłużonym uwalnianiu, w saszetce Kuliste peletki w kolorze od jasno do ciemnobeżowego.
Leczenie łagodnej i umiarkowanej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Choroba Leśniowskiego i Crohna.
Dawkowanie
Dorośli: Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, leczenie czynnej fazy choroby: Dawkę należy ustalać indywidualnie, do 4 g na dobę jeden raz na dobę lub w dawkach podzielonych.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, leczenie podtrzymujące: Zalecana dawka wynosi 2 g jeden raz na dobę.
Choroba Leśniowskiego i Crohna, leczenie czynnej fazy choroby i leczenie podtrzymujące: Dawkę należy ustalać indywidualnie, do 4 g na dobę w dawkach podzielonych.
W przypadku leczenia mniejszymi dawkami niż 2 g, należy zastosować dostępny produkt GRANMESA granulat o przedłużonym uwalnianiu o mocy 1 g.
U pacjentów z czynną fazą choroby Leśniowskiego i Crohna, u których nie występuje pożądana reakcja na leczenie dawką 4 g na dobę w ciągu 6 tygodni, oraz u pacjentów z chorobą Leśniowskiego i Crohna, u których w czasie leczenia podtrzymującego dawką 4 g na dobę dochodzi do nawrotu choroby, należy zastosować inne leczenie.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne zmniejszenie dawki.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Patrz punkt 4.4.
Dzieci i młodzież Leku GRANMESA nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane kliniczne dotyczące stosowania u dzieci (w wieku od 6 do 18 lat) są ograniczone.
Dzieci w wieku 6 lat i starsze: Leczenie czynnej fazy choroby: Dawkę należy ustalać indywidualnie; zwykle stosuje się od 30 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała na dobę w dawkach podzielonych. Dawka maksymalna: 75 mg/kg masy ciała na dobę w dawkach podzielonych. Całkowita dawka nie powinna być większa niż 4 g na dobę (maksymalna dawka dla dorosłych).
Leczenie podtrzymujące Dawkę należy ustalać indywidualnie; zwykle stosuje się od 15 mg/kg do 30 mg/kg masy ciała na dobę w dawkach podzielonych. Całkowita dawka nie powinna być większa niż 2 g na dobę.
Ogólne zalecenie jest takie, że połowa dawki dla dorosłych może być podawana dzieciom o masie ciała do 40 kg, a zwykła dawka dla dorosłych może być podawana dzieciom o masie ciała powyżej 40 kg.
Sposób podawania Podanie doustne Granulatu nie należy żuć ani rozgryzać. Zawartość saszetki należy wysypać na język i połknąć, popijając wodą lub sokiem. Alternatywnie całą zawartość saszetki można przyjąć z jogurtem i spożyć natychmiast. W celu uzyskania pożądanego działania zalecone dawki należy przyjmować regularnie i konsekwentnie.
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub salicylany.
- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek.
- Choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy.
- Skaza krwotoczna.
Podczas leczenia produktem GRANMESA należy dokładnie obserwować pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono występowanie działań niepożądanych po zastosowaniu leków zawierających sulfasalazynę.
Ciężkie skórne działania niepożądane W związku z leczeniem mesalazyną występowały ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptomps, DRESS), zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN). Należy przerwać stosowanie mesalazyny w chwili pojawienia się pierwszych przedmiotowych i podmiotowych objawów ciężkich reakcji skórnych, takich jak wysypka, zmiany na błonach śluzowych lub jakiekolwiek inne objawy nadwrażliwości.
W przypadku wystąpienia ostrych objawów nietolerancji, takich jak skurczowe bóle brzucha, ostry ból brzucha, gorączka, silny ból głowy lub wysypka, należy natychmiast przerwać leczenie.
Należy zachować środki ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia lekarz prowadzący powinien zlecić wykonanie badań wydolności wątroby, takie jak AlAT lub AspAT.
Mesalazyny nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy regularnie kontrolować parametry czynności nerek, np. stężenie kreatyniny w surowicy krwi, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia lekarz prowadzący powinien zlecić wykonanie badań fizykochemicznych moczu, np. za pomocą testów paskowych. U pacjentów, u których w czasie leczenia dochodzi do rozwoju zaburzeń czynności nerek, należy podejrzewać nefrotoksyczne działanie mesalazyny. W przypadku równoczesnego stosowania innych leków mających działanie nefrotoksyczne należy zwiększyć częstość kontrolowania czynności nerek.
Rzadko zgłaszane były powodowane przez mesalazynę reakcje nadwrażliwości serca (zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie osierdzia). Bardzo rzadko zgłaszane były poważne zaburzenia składu krwi. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy, na zlecenie lekarza prowadzącego, przeprowadzać badanie rozmazu krwi obwodowej. Jak podano w punkcie 4.5 dotyczącym interakcji, równoczesne leczenie mesalazyną pacjentów otrzymujących azatioprynę lub 6-merkaptopurynę, lub tioguaninę może zwiększać ryzyko zaburzeń składu krwi. W razie podejrzenia lub wystąpienia takich działań niepożądanych należy przerwać leczenie.
Po zastosowaniu mesalazyny odnotowano przypadki wystąpienia kamicy układu moczowego, w tym kamieni składających się w 100% z mesalazyny. Podczas leczenia należy przyjmować odpowiednią ilość płynów.
Jako wytyczną należy przyjąć wykonanie badań kontrolnych 14 dni po rozpoczęciu leczenia, a następnie jeszcze 2 do 3 razy w odstępach 4-tygodniowych. W przypadku prawidłowych wyników kolejne badania kontrolne należy przeprowadzać co 3 miesiące. Jeśli wystąpią dodatkowe objawy, badania należy wykonywać natychmiast.
Pacjenci z zaburzeniami czynności płuc, w szczególności pacjenci z astmą oskrzelową, powinni być ściśle kontrolowani w trakcie leczenia, patrz punkt 4.8.
Mesalazyna może powodować czerwonobrązowe przebarwienie moczu po kontakcie z wybielaczem podchlorynem sodu (np. w toaletach czyszczonych podchlorynem sodu zawartym w niektórych wybielaczach).
Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe U pacjentów przyjmujących mesalazynę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (pseudotumor cerebri). Pacjenta należy ostrzec o możliwych przedmiotowych i podmiotowych objawach idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym o silnym lub nawracającym bólu głowy, zaburzeniach widzenia lub szumach usznych. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie stosowania mesalazyny.
Produkt leczniczy GRANMESA zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Jednoczesne leczenie mesalazyną i azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, lub tioguaniną wykazało w kilku badaniach większą częstość występowania działania mielosupresyjnego i wydaje się, że interakcja istnieje, jednak mechanizm interakcji nie jest w pełni ustalony. Zalecana jest regularna kontrola krwinek białych i odpowiednie dostosowywanie dawkowania tiopuryn.
Istnieją mało przekonujące dowody na to, że mesalazyna może zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny.
Produkt leczniczy GRANMESA należy stosować w ciąży i okresie karmienia piersią ostrożnie, i tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści są większe niż możliwe ryzyko. Stan chorobowy, jakim jest choroba zapalna jelita, może sam w sobie zwiększać ryzyko nieprawidłowego przebiegu ciąży i jej wyniku.
Ciąża: Mesalazyna przenika przez barierę łożyskową i jej stężenie w osoczu krwi pępowinowej jest dziesięciokrotnie mniejsze niż stężenie w osoczu matki. Metabolit, acetylomesalazyna, występuje w takim samym stężeniu w osoczu krwi pępowinowej i osoczu matki. Badania na zwierzętach z zastosowaniem mesalazyny w postaci doustnej nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród i rozwój pourodzeniowy. Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania mesalazyny u kobiet w ciąży. Ograniczone opublikowane dane z badań mesalazyny z udziałem ludzi nie wskazują na zwiększenie ogólnego odsetka wad wrodzonych. Niektóre dane wskazują na zwiększony odsetek porodów przedwczesnych, poronień i małej masy urodzeniowej; jednak te zdarzenia niepożądane są również związane z czynną chorobą zapalną jelit. Donoszono o zaburzeniach krwi (pancytopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość) u noworodków matek leczonych mesalazyną.
Zgłoszono niewydolność nerek u noworodka po długotrwałym stosowaniu dużej dawki mesalazyny (2 do 4 g doustnie) w okresie ciąży.
Karmienie piersią: Mesalazyna przenika do mleka ludzkiego. Stężenie mesalazyny w mleku jest mniejsze niż we krwi kobiety karmiącej piersią, natomiast stężenie metabolitu, acetylomesalazyny, jest podobne lub większe. Nie przeprowadzano kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania mesalazyny u matek karmiących piersią. Doświadczenie w stosowaniu doustnych postaci mesalazyny u kobiet karmiących piersią jest ograniczone. Nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, takich jak biegunka u dziecka. Jeśli u dziecka wystąpi biegunka, należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazują wpływu na płodność samców i samic. Zgłaszane były przypadki przemijającej oligospermii, patrz punkt 4.8.
Nie zaobserwowano wpływu mesalazyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, nudności, bóle brzucha, bóle głowy, wymioty oraz wysypka. Sporadycznie mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości i gorączka polekowa. W związku z leczeniem mesalazyną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), zespół Stevensa i Johnsona (SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4).
Częstość działań niepożądanych na podstawie badań klinicznych i zgłoszeń w ramach monitorowania działań niepożądanych:
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | &zęsto (≥1/100 do <1/10) | Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) | Bardzo rzadko (<1/10 000) | Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
|---|---|---|---|---|
| waburzenia krwii układu chłonnego | t | Zaburzenia dotyczącekrwi, akie jak zmiany morfologiczne krwi | ||
| l | [niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, neutropenia, eukopenia (w tym granulocytopenia), pancytopenia, małopłytkowość i eozynofilia (jako część reakcji alergicznej)] | |||
| Zaburzenia układu immunologicznego | o eakcjenadwrażliwościI w tym reakcja anafilaktyczna, rumień wielopostaciowó | |||
| waburzenia układu nerwowego | Bólgłowó | wawrotó głowy | Neuroap tiaobwodowa | fdiopatóczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (patrz punkt |
| waburzenia serca | wapalenie mięśnia sercowego*, zapalenie osierdziaG | |||
| waburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Reakcje alergiczne i zmiany włókniste w płucach (w tym duszność, kaszel, skurcz oskrzeli, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilia płucna, śródmiąższowa choroba płuc, naciek płucnóI zapalenie płuc) | |||
| Zaburzenia żołądka i jelit | BiegunbkaólI brzucha, nudności, wymioty, wzdęcie | Zwiększona aktywność amólazyIst zapalentirezust | mancolitis re kiG | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Zwiększona aktywność aminotra, znwisęfkesrzaozne parametry cholestazy (np. fosfatazy alkalicznej, gamma glutamylotransferazy i bilirubiny), hepatotoksyczność (w tym zapalenie wątroby*, zastoinowe zapalenie wątroby, marskość, niewydolność wątroby) | |||
| waburzenia skót tkanki podskórnej | ryysyipka (w⁴ pokrzywka, wysypka rumieniowa) | óNmadwrażliwość na światło** | Łysienie przemijające, alergiczne zapaleni | oeakcja polekow eeozsyknóofriliąó i objawami ogól (aoESS)I⁺espół Stevensa i Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) |
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Ból mięśni, ból stawów, zespół toczniopodobny (toczeń rumieniowaty układowy) | |||
| waburzenia nere | k i dróg | Zaburzenia czynności nerek | Kamica układu |
4.4) a⁺ nymi
| moczowych | (w tym ostre i przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek*, zespół nerczycowy, niewydolność nerek), odbarwienie moczu | moczowego*** |
|---|---|---|
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Oligospermia (przemijająca) | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Gorączka polekowa |
() Mechanizm powodowanego przez mesalazynę zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia osierdzia, zapalenia trzustki, zapalenia nerek i zapalenia wątroby jest nieznany, ale może mieć podłoże alergiczne. () Nadwrażliwość na światło: Cięższe reakcje notowano u pacjentów z wcześniej występującymi schorzeniami skóry, takimi jak atopowe zapalenie skóry i wyprysk atopowy. () Więcej informacji w punkcie 4.4
Ważne jest, aby mieć na uwadze, że szereg z tych zaburzeń może być również przypisanych samej chorobie zapalnej jelita.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Ostra toksyczność u zwierząt: Jednorazowe doustne dawki mesalazyny do 5 g/kg u świń ani jednorazowe dożylne dawki mesalazyny 920 mg/kg u szczurów nie były śmiertelne. Doświadczenie u ludzi: Istnieje tylko ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania mesalazyny, które nie wskazuje na toksyczne działanie na nerki lub wątrobę. Ponieważ jednak mesalazyna jest aminosalicylanem, mogą wystąpić objawy toksycznego działania salicylanu, takie jak zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, hiperwentylacja, obrzęk płuc, wymioty, odwodnienie i hipoglikemia. Objawy przedawkowania salicylanów są szczegółowo opisane w literaturze.
Istnieją doniesienia o pacjentach przyjmujących przez miesiąc dawki 8 g na dobę bez jakichkolwiek działań niepożądanych.
Nie ma specyficznej odtrutki, a leczenie przedawkowania jest objawowe i podtrzymujące. Leczenie w szpitalu obejmuje ścisłe monitorowanie czynności nerek.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne stosowane w chorobach jelit, kod ATC: A 07 EC 02
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Mesalazyna jest czynnym metabolitem sulfasalazyny, która już od wielu lat stosowana jest w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego i Crohna. Wyniki badań klinicznych wskazują, że wartość lecznicza mesalazyny, zarówno po podaniu doustnym jak i doodbytniczym, wydaje się raczej wynikać z miejscowego działania na zmienione zapalnie tkanki aniżeli z działania ogólnoustrojowego.
Istnieją informacje wskazujące, że nasilenie zmian zapalnych u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego leczonych mesalazyną pozostaje w odwrotnej korelacji do stężenia mesalazyny w błonie śluzowej jelita.
U pacjentów z chorobą zapalną jelita w zmienionych zapalnie tkankach jelita stwierdza się zwiększoną migrację leukocytów, nieprawidłowe wytwarzanie cytokin, zwiększoną produkcję metabolitów kwasu arachidonowego, szczególnie leukotrienu B4 oraz zwiększone wytwarzanie wolnych rodników. Mechanizm działania mesalazyny nie jest w pełni zrozumiały, jednakże wskazuje się na takie mechanizmy zachodzące w błonie śluzowej jelita, jak aktywacja izoformy-γ receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PRAR- γ) i hamowanie czynnika jądrowego kappa B (NF-κB). Farmakologiczne działania mesalazyny in vitro i in vivo polegają na hamowaniu chemotaksji leukocytów, zmniejszeniu wytwarzania cytokin i leukotrienów oraz usuwaniu wolnych rodników. Nie wiadomo, który z tych mechanizmów, jeśli którykolwiek, ma dominujący wpływ na skuteczność kliniczną mesalazyny.
U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego istnieje nieco większe ryzyko wystąpienia raka jelita grubego (CRC). Działania mesalazyny obserwowane w modelach eksperymentalnych i biopsjach pobranych od pacjentów wspierają rolę mesalazyny w zapobieganiu CRC w przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, z desensytyzacją zarówno zależnych jak i niezależnych od zapalenia dróg sygnałów zaangażowanych w rozwój CRC powiązanego z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Jednak dane z metaanaliz, w tym populacji referencyjnych i niereferencyjnych, dostarczają niejednoznacznych informacji klinicznych co do korzystnego wpływu mesalazyny na ryzyko karcynogenezy zawiązane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
5.2 Farmakokinetyka
a) Ogólne właściwości substancji czynnej Rozmieszczenie i dostępność miejscowa: Lecznicze działanie mesalazyny najprawdopodobniej zależy od miejscowego kontaktu substancji czynnej z chorobowo zmienionym miejscem błony śluzowej jelita. Produkt leczniczy GRANMESA granulat o przedłużonym uwalnianiu składa się z mikrogranulek mesalazyny powleczonych etylocelulozą. Mikrogranulki docierają do dwunastnicy w ciągu godziny po podaniu niezależnie od czasu spożycia pokarmu. Mesalazyna uwalnia się z powlekanych mikrogranulek w sposób ciągły na całej długości przewodu pokarmowego bez względu na pH treści jelitowej.
Wchłanianie Na podstawie wyników badania moczu u zdrowych ochotników szacuje się, że biodostępność mesalazyny po podaniu doustnym wynosi około 30%. Maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1-6 godzinach po podaniu. Schematy dawkowania jeden raz na dobę (1 x 4 g/dobę) i dwa razy na dobę (2 x 2 g/dobę) dają porównywalną ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) w ciągu 24 godzin i wskazują na ciągłe uwalnianie mesalazyny z postaci farmaceutycznej w okresie leczenia. Stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane po okresie 5 dni leczenia postaciami podawanymi doustnie.
| Pojedyncza dawka | Stan stacjonarny | |||
|---|---|---|---|---|
| Cmax (ng/ml) | AUC 0-24 (h x g/ml) | Cmax (ng/ml) | AUC 0-24 (h x ng/ml) | |
| Mesalazyna 2 g dwa razy na dobę | 5103,51 | 36,456 | 6803,70 | 57,519 |
| 4 g raz na dobę | 8561,36 | 35,657 | 9742,51 | 50,742 |
Masa cząsteczkowa mesalazyny: 153,13 g/mol; acetylomesalazyny: 195,17 g/mol
Podanie doustne równocześnie z posiłkiem nie wpływa na pasaż i uwalnianie mesalazyny, natomiast może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na mesalazynę.
Dystrybucja Mesalazyna wiąże się z białkami osocza w około 50%, a acetylomesalazyna w około 80%.
Metabolizm Mesalazyna jest metabolizowana w błonie śluzowej jelita oraz układowo w wątrobie do N-acetylo mesalazyny (acetylomesalazyny) głównie przez NAT-1. Część procesu acetylacji zachodzi również w wyniku działania flory bakteryjnej okrężnicy. Wydaje się, że proces acetylacji jest niezależny od fenotypu pacjenta w odniesieniu do reakcji acetylacji. Wskaźnik metaboliczny acetylomesalazyny do mesalazyny w osoczu po podaniu doustnym wynosi od 3,5 do 1,3 po zastosowaniu dobowych dawek odpowiednio 500 mg x 3 i 2 g x 3, co wskazuje, że zależna od dawki acetylacja może być podporządkowana stopniowi nasycenia.
Eliminacja Ze względu na fakt, że mesalazyna uwalniana jest w sposób ciągły na całej długości przewodu pokarmowego, nie można określić okresu półtrwania w fazie wydalania po podaniu doustnym. Jednak, z chwilą gdy postaci farmaceutycznej nie ma w przewodzie pokarmowym, eliminacja będzie naśladowała okres półtrwania w fazie wydalania po podaniu doustnym lub dożylnym niepowlekanej mesalazyny, który wynosi około 40 minut, a dla acetylomesalazyny około 70 minut.
b) Właściwości u ludzi Patofizjologiczne zmiany obserwowane w czasie czynnej fazy choroby, takie jak biegunka i zwiększona kwaśność w obrębie jelita, tylko w niewielkim stopniu wpływają na przenikanie mesalazyny do błony śluzowej jelita po podaniu doustnym. U pacjentów z przyspieszonym pasażem jelitowym obserwowano wydalanie z moczem 20-25% dawki dobowej. Podobnie, obserwowano analogiczne zwiększenie wydalania z kałem. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, wskutek wolniejszego wydalania i zwiększonego stężenia mesalazyny we krwi, istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia nerek.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie toksyczne na nerki zostało dowiedzione u wszystkich gatunków. Dawki stosowane u szczurów i małp oraz stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (NOAELs), przekraczały dawki stosowane u ludzi o współczynnik 2-7,2. U zwierząt nie zaobserwowano żadnych istotnych działań toksycznych dotyczących przewodu pokarmowego, wątroby i układu krwiotwórczego. Testy in vitro i badania in vivo nie wykazały żadnych oznak działania mutagennego lub klastogennego. Badania potencjału tumorogennego przeprowadzone na myszach i szczurach nie dostarczyły żadnych dowodów na zależne od mesalazyny zwiększenie częstości występowania guzów.
Badania na zwierzętach z zastosowaniem mesalazyny w postaci doustnej nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród i rozwój pourodzeniowy.
6.1 Substancje pomocnicze
Sacharoza, ziarenka (sacharoza, skrobia kukurydziana, powidon K 30) Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% Trietylu cytrynian Etyloceluloza N 20 Powidon K 30 Dibutylu sebacynian Talk
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Saszetki papier/LDPE/Aluminium/LDPE, zawierające granulat o przedłużonym uwalnianiu, umieszczone w tekturowym pudełku.
Lek GRANMESA 1 g jest dostępny w następujących wielkościach opakowań: 50, 100, 150 saszetek. Lek GRANMESA 2 g jest dostępny w następujących wielkościach opakowań: 60, 120 saszetek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Recordati Polska Sp. z o. o. al. Armii Ludowej 26 00-609 Warszawa
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: