Mesalazyna

Aminosalicylan, lek przeciwzapalny strukturalnie spokrewniony z salicylanami, czynny w nieswoistych chorobach zapalnych jelit; stanowi aktywną cząstkę sulfasalazyny. Jest czynnym metabolitem sulfasalazyny. Działanie miejscowe, nie ogólnoustrojowe: działa miejscowo na zmienioną zapalnie tkankę jelita, a nie systemowo. Wartość lecznicza po podaniu doustnym i doodbytniczym wynika raczej z działania na zmienione zapalnie tkanki niż z działania ogólnoustrojowego; nasilenie zmian zapalnych pozostaje w odwrotnej korelacji do stężenia mesalazyny w błonie śluzowej jelita. Mechanizm niecałkowicie poznany. Może wynikać z hamowania syntezy prostaglandyn i leukotrienów w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. U pacjentów z przewlekłą chorobą zapalną jelit błonowa produkcja metabolitów kwasu arachidonowego, na drodze cyklooksygenazy i lipooksygenazy, jest zwiększona; mesalazyna może łagodzić stan zapalny przez blokowanie cyklooksygenazy i hamowanie produkcji prostaglandyn w okrężnicy. Dodatkowe mechanizmy w błonie śluzowej: aktywacja izoformy-γ receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR-γ) oraz hamowanie czynnika jądrowego kappa B (NF-κB). Hamowanie aktywności NF-κB skutkuje ograniczeniem produkcji kluczowych cytokin prozapalnych. Wysunięto hipotezę, że zaburzenie czynności receptorów jądrowych PPAR-γ może mieć związek z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, a zebrane dowody wskazują, że w mechanizmie działania mesalazyny mogą pośredniczyć receptory PPAR-γ. Efekty farmakologiczne in vitro i in vivo: hamowanie chemotaksji leukocytów, zmniejszenie wytwarzania cytokin i leukotrienów oraz usuwanie wolnych rodników. W zmienionych zapalnie tkankach jelita stwierdza się zwiększoną migrację leukocytów, nieprawidłowe wytwarzanie cytokin, zwiększoną produkcję metabolitów kwasu arachidonowego, szczególnie leukotrienu B4, oraz zwiększone wytwarzanie wolnych rodników. Nie wiadomo, który z tych mechanizmów ma dominujący wpływ na skuteczność kliniczną.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego o przebiegu łagodnym do umiarkowanego: uzyskanie i podtrzymanie klinicznej i endoskopowej remisji. Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku >65 lat; dzieci i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg i w wieku 10 lat lub starsze. Choroba Leśniowskiego i Crohna.

Podanie doustne. Tabletek nie należy rozkruszać ani żuć; przyjmowane z jedzeniem. W postaci granulatu – nie żuć ani nie rozgryzać; zawartość saszetki wysypać na język i połknąć, popijając wodą lub sokiem, ewentualnie przyjąć z jogurtem i spożyć natychmiast. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, dorośli (w tym w podeszłym wieku): faza czynna – dawka ustalana indywidualnie, do 4 g/dobę raz na dobę lub w dawkach podzielonych; leczenie podtrzymujące – zalecana dawka 2 g raz na dobę. Alternatywnie, w postaci tabletek: indukcja remisji – 2,4–4,8 g raz na dobę; dawka największa 4,8 g/dobę zalecana u niereagujących na niższe dawki, z oceną wyników leczenia po 8 tygodniach; podtrzymanie remisji – 2,4 g raz na dobę. Choroba Leśniowskiego-Crohna, dorośli: faza czynna i leczenie podtrzymujące – dawka ustalana indywidualnie, do 4 g/dobę w dawkach podzielonych. Przy braku pożądanej reakcji na dawkę 4 g/dobę w ciągu 6 tygodni oraz przy nawrocie w czasie leczenia podtrzymującego dawką 4 g/dobę należy zastosować inne leczenie. Podeszły wiek: nie jest konieczne zmniejszenie dawki. Dzieci i młodzież (6 lat i starsze), postać granulatu – faza czynna: dawka ustalana indywidualnie, zwykle 30–50 mg/kg mc./dobę w dawkach podzielonych, dawka maksymalna 75 mg/kg mc./dobę; całkowita dawka nie większa niż 4 g/dobę. Leczenie podtrzymujące: zwykle 15–30 mg/kg mc./dobę w dawkach podzielonych, całkowita dawka nie większa niż 2 g/dobę. Ogólnie: dzieciom o masie ciała do 40 kg można podawać połowę dawki dla dorosłych, a powyżej 40 kg – zwykłą dawkę dla dorosłych. Nie stosować u dzieci poniżej 6 lat. Dzieci i młodzież (masa ciała powyżej 50 kg, wiek ≥10 lat), postać tabletek – indukcja remisji (pierwsze 8 tygodni): 2,4–4,8 g raz na dobę; podtrzymanie remisji – 2,4 g raz na dobę. Tabletek 1200 mg nie stosować u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub mniejszej ani poniżej 10 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na salicylany - ciężka niewydolność nerek (GFR <30 mL/min/1,73 m2) - ciężka niewydolność wątroby - choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy - skaza krwotoczna Ostrożnie: - łagodne do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek - zaburzenia czynności wątroby - przewlekłe zaburzenia czynności płuc, zwłaszcza astma, z ryzykiem reakcji nadwrażliwości - uczulenie na sulfasalazynę z uwagi na ryzyko nadwrażliwości krzyżowej - działania niepożądane po lekach zawierających sulfasalazynę w wywiadzie - stany predysponujące do zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia - rzadkie reakcje nadwrażliwości serca (zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia) - rzadkie ryzyko dyskrazji krwi, z kontrolą hematologiczną przy niewyjaśnionych krwawieniach, siniaczeniu, plamicy, niedokrwistości, gorączce lub bólu gardła - jednoczesne stosowanie azatiopryny, 6-merkaptopuryny lub tioguaniny ze względu na ryzyko zaburzeń składu krwi - jednoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych - ryzyko ciężkich reakcji skórnych (DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna rozpływna martwica naskórka), z odstawieniem przy pierwszych objawach skórnych, zmianach błon śluzowych lub innych objawach nadwrażliwości - ostry zespół nietolerancji (występujący u 3% pacjentów w badaniach), trudny do odróżnienia od zaostrzenia choroby jelita, z objawami: skurczowy ostry ból brzucha i krwawa biegunka, czasem gorączka, ból głowy i wysypka, wymagający natychmiastowego odstawienia i zakazu ponownego podania - idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (pseudotumor cerebri) z silnym lub nawracającym bólem głowy, zaburzeniami widzenia lub szumami usznymi, wymagające rozważenia przerwania leczenia - kamica moczowa, w tym kamienie złożone w 100% z mesalazyny, z koniecznością odpowiedniego nawodnienia - organiczna lub czynnościowa niedrożność górnego odcinka przewodu pokarmowego mogąca opóźniać początek działania - dziedziczna nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy - podwyższona aktywność enzymów wątrobowych

Leki nefrotoksyczne: jednoczesne stosowanie z substancjami o znanym potencjale nefrotoksycznym, w tym NLPZ i azatiopryną, wymaga ostrożności, ponieważ może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek. Tiopuryny: mesalazyna hamuje metylotransferazę tiopurynową. U pacjentów przyjmujących azatioprynę lub 6-merkaptopurynę i (lub) jakiekolwiek inne leki o znanym działaniu mielotoksycznym należy zachować ostrożność, ponieważ może to zwiększyć potencjalne ryzyko wystąpienia dyskrazji krwi, niewydolności szpiku kostnego oraz powiązanych powikłań. W kilku badaniach jednoczesne leczenie mesalazyną i azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, lub tioguaniną wykazało większą częstość występowania działania mielosupresyjnego i wydaje się, że interakcja istnieje, jednak mechanizm interakcji nie jest w pełni ustalony. Zalecane jest regularne monitorowanie krwinek białych i odpowiednie dostosowywanie dawkowania tiopuryn. Antykoagulanty kumarynowe: jednoczesne podawanie z antykoagulantami z grupy kumaryn, np. warfaryną, może skutkować zmniejszeniem aktywności antykoagulacyjnej. Konieczna jest wówczas bardzo dokładna kontrola czasu protrombinowego. Dowody na to, że mesalazyna może zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny, są mało przekonujące. Antybiotyki: nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji mesalazyny z amoksycyliną, metronidazolem i sulfametoksazolem.

Najczęściej obserwowane: biegunka, nudności, bóle brzucha, bóle głowy, wymioty oraz wysypka. Sporadycznie mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości i gorączka polekowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego (częstość nieznana): zmiany morfologiczne krwi – niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, neutropenia, leukopenia (w tym granulocytopenia), pancytopenia, małopłytkowość i eozynofilia (jako część reakcji alergicznej). Wg innych danych trombocytopenia występuje niezbyt często, agranulocytoza rzadko, a z częstością nieznaną – niedokrwistość aplastyczna, leukopenia, neutropenia i pancytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, oraz rumień wielopostaciowy (częstość nieznana). Wg innych danych obrzęk twarzy (niezbyt często), a z częstością nieznaną nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy (często), zawroty głowy (niezbyt często), neuropatia obwodowa oraz idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (częstość nieznana). Ponadto senność i drżenie (niezbyt często). Neuropatia obwodowa dotyczyła głównie kończyn dolnych, a objawy ustępowały po odstawieniu leku. W związku ze stosowaniem mesalazyny zgłaszano podwyższone ciśnienie śródczaszkowe z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego (guz rzekomy mózgu); niewykryte może spowodować zawężenie pola widzenia i prowadzić do trwałej utraty wzroku, a w razie wystąpienia tego zespołu należy przerwać leczenie. Zaburzenia serca (częstość nieznana): zapalenie mięśnia sercowego i zapalenie osierdzia. Wg innych danych tachykardia (niezbyt często). Mechanizm wywoływanego przez mesalazynę zapalenia mięśnia sercowego, osierdzia, trzustki, nerek i wątroby jest nieznany, ale może mieć podłoże alergiczne. Zapalenie osierdzia przebiegało z gorączką, wysypką, dusznością, wysiękiem opłucnowym i osierdziowym oraz zapaleniem stawów i uznawane jest za polekowy zespół toczniopodobny. Objawy tego potencjalnie zagrażającego życiu działania pojawiały się zwykle 2–4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia mesalazyną. Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze (często), niedociśnienie (niezbyt często). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (częstość nieznana): reakcje alergiczne i zmiany włókniste w płucach – duszność, kaszel, skurcz oskrzeli, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, eozynofilia płucna, śródmiąższowa choroba płuc, naciek płucny i zapalenie płuc. Ponadto ból gardła i krtani (niezbyt często). Zaburzenia żołądka i jelit: często biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty i wzdęcie, a także wzdęcia z oddawaniem gazów oraz niestrawność (często); niezbyt często zwiększona aktywność amylazy oraz ostre zapalenie trzustki, a także polip odbytnicy (niezbyt często); z częstością nieznaną pancolitis. U części pacjentów może dojść do zaostrzenia objawów zapalenia jelita grubego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (częstość nieznana): zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększone parametry cholestazy (np. fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotransferazy i bilirubiny) oraz hepatotoksyczność, w tym zapalenie wątroby, zastoinowe zapalenie wątroby, marskość i niewydolność wątroby. Wg innych danych nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych występują często, a z częstością nieznaną również kamica żółciowa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, w tym pokrzywka i wysypka rumieniowa (często); nadwrażliwość na światło (niezbyt często); łysienie przemijające i alergiczne zapalenie skóry. Ponadto świąd (często) i trądzik (niezbyt często). Cięższe reakcje nadwrażliwości na światło notowano u pacjentów z wcześniej występującymi schorzeniami skóry, takimi jak atopowe zapalenie skóry i wyprysk atopowy. Z częstością nieznaną ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), zespół Stevensa i Johnsona (SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (częstość nieznana): ból mięśni, ból stawów oraz zespół toczniopodobny (toczeń rumieniowaty układowy). Wg innych danych ból stawów i ból pleców (często), a ból mięśni (niezbyt często). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia czynności nerek (w tym ostre i przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, niewydolność nerek) oraz odbarwienie moczu (częstość nieznana), a także kamica układu moczowego. Wg innych danych niewydolność nerek występuje rzadko. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi (częstość nieznana): oligospermia (przemijająca). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka polekowa, a także astenia, zmęczenie i gorączka (często). Należy pamiętać, że szereg z tych zaburzeń może być również przypisanych samej chorobie zapalnej jelita.

Doświadczenie u kobiet w ciąży ograniczone; nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań, a ograniczone opublikowane dane z udziałem ludzi nie wskazują na zwiększenie ogólnego odsetka wad wrodzonych. Część danych sugeruje zwiększony odsetek porodów przedwczesnych, poronień i małej masy urodzeniowej, jednak zdarzenia te wiążą się także z samą czynną chorobą zapalną jelit. Choroba zapalna jelita może sama w sobie zwiększać ryzyko nieprawidłowego przebiegu i wyniku ciąży. Przenika przez łożysko; stężenie w osoczu krwi pępowinowej dziesięciokrotnie mniejsze niż w osoczu matki. Metabolit acetylomesalazyna występuje w takim samym stężeniu w osoczu krwi pępowinowej i osoczu matki. Badania na zwierzętach z postacią doustną nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród i rozwój pourodzeniowy. Zgłaszano zaburzenia krwi u noworodków matek leczonych mesalazyną: pancytopenię, leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość. Opisano niewydolność nerek u noworodka po długotrwałym stosowaniu dużej dawki (2 do 4 g doustnie) w okresie ciąży. Dopuszczalna w ciąży wyłącznie, jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem; ostrożność przy dużych dawkach. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego – stężenie mesalazyny mniejsze niż we krwi karmiącej, natomiast stężenie metabolitu acetylomesalazyny podobne lub większe. Brak kontrolowanych badań klinicznych u matek karmiących, a doświadczenie z postaciami doustnymi jest ograniczone. Stosować tylko, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości, takich jak biegunka u dziecka; w razie jej wystąpienia karmienie należy przerwać. Płodność: w badaniach na zwierzętach brak wpływu na płodność samców i samic. Zgłaszano przypadki przemijającej oligospermii.

Bez istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Klasa: lek przeciwzapalny o budowie zbliżonej do salicylanów; stanowi czynną cząsteczkę sulfasalazyny, działa miejscowo na zmienioną zapalnie błonę śluzową jelita, a mechanizm wiąże się prawdopodobnie z hamowaniem syntezy prostaglandyn i leukotrienów w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Wchłanianie: po podaniu doustnym w postaci konwencjonalnej ulegałaby rozległemu wchłanianiu w górnym odcinku przewodu pokarmowego, z niewielką ilością docierającą do okrężnicy; postacie doustne formułuje się więc tak, aby uwalniały substancję w końcowym odcinku jelita krętego i okrężnicy, gdzie działa głównie miejscowo. Nawet z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu ok. 30–50% dawki doustnej ulega utracie na skutek wchłonięcia u osób zdrowych. Wchłanianie z postaci doodbytniczych jest zmienne i zależy m.in. od dawki, postaci i pH, a średnio wynosi ok. 10–30% dawki. Szacowana biodostępność doustna wynosi około 30%, a maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1–6 godzinach. Całkowite wchłanianie z dawki 2,4 g lub 4,8 g raz na dobę przez 14 dni u zdrowych ochotników wynosiło ok. 21–22% dawki. Uwalnianie z mikrogranulek powlekanych etylocelulozą: mikrogranulki docierają do dwunastnicy w ciągu godziny po podaniu niezależnie od czasu spożycia pokarmu, a mesalazyna uwalnia się w sposób ciągły na całej długości przewodu pokarmowego bez względu na pH treści jelitowej. Schematy 1 × 4 g/dobę i 2 × 2 g/dobę dają porównywalną ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) w ciągu doby; stan stacjonarny osiągany jest po ok. 5 dniach leczenia doustnego. Podanie doustne równocześnie z posiłkiem nie wpływa na pasaż i uwalnianie, natomiast może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową; posiłek wysokotłuszczowy dodatkowo opóźnia wchłanianie oraz podwyższa narażenie ogólnoustrojowe (średnie Cmax o 91%, AUC o 16%) w porównaniu z podaniem na czczo. Ekspozycja (AUC) była proporcjonalna do dawki między 1,2 g a 4,8 g, a Cmax rosło proporcjonalnie do dawki między 1,2 g a 2,4 g i w mniejszym stopniu między 2,4 g a 4,8 g. Dystrybucja: stosunkowo niska objętość dystrybucji, ok. 18 L, co potwierdza minimalną penetrację pozanaczyniową leku dostępnego ogólnoustrojowo. Wiązanie z białkami osocza: mesalazyna w ok. 40–50%, a jej metabolit acetylowany w ok. 80%. Przez łożysko przenika w ilościach śladowych, a do mleka kobiecego przenika w bardzo małych ilościach. Metabolizm: wchłonięta frakcja jest niemal całkowicie acetylowana w ścianie jelita i w wątrobie do kwasu acetylo-5-aminosalicylowego; szybkość acetylacji, a więc stężenie leku macierzystego i metabolitu w krążeniu ogólnoustrojowym, może być zależna od dawki i podlegać wysyceniu. Głównym szlakiem klirensu jest metabolizm do kwasu N-acetylo-5-aminosalicylowego (N-Ac-5-ASA), będącego jedynym głównym, farmakologicznie nieaktywnym metabolitem. Jego tworzenie związane jest z aktywnością N-acetylotransferazy-1 (NAT-1) w wątrobie oraz w cytozolu komórek nabłonka jelita; część acetylacji zachodzi także w wyniku działania flory bakteryjnej okrężnicy, a proces wydaje się niezależny od fenotypu acetylacyjnego pacjenta. Eliminacja: metabolit acetylowany wydalany jest głównie z moczem drogą sekrecji kanalikowej, ze śladami związku macierzystego. Eliminacja wchłoniętej mesalazyny zachodzi głównie przez nerki, po acetylacji do N-Ac-5-ASA, przy czym lek macierzysty jest również w ograniczonym stopniu wydalany z moczem. W stanie stabilnym po 24 h mniej niż 8% wydalano w postaci niezmienionej w moczu, wobec ponad 13% dla metabolitu acetylowanego. Okres półtrwania: osoczowy okres półtrwania mesalazyny wynosi ok. 40 minut, a metabolitu acetylowanego ok. 70 minut; z uwagi na ciągłe uwalnianie na całej długości przewodu pokarmowego nie można określić okresu półtrwania w fazie wydalania po podaniu doustnym, ale po opuszczeniu przewodu pokarmowego eliminacja naśladuje okres półtrwania niepowlekanej mesalazyny (ok. 40 minut) i acetylomesalazyny (ok. 70 minut). Obserwowany średni okres półtrwania mesalazyny i głównego metabolitu po dawkach 2,4 g i 4,8 g wynosił odpowiednio 7–9 h i 8–12 h. Średni klirens nerkowy u dorosłych wynosił 1,8 L/h i 2,9 L/h dla pojedynczych dawek 2,4 g i 4,8 g, a w 14. dniu przy dawkach wielokrotnych był wyższy: 5,5 L/h i 6,4 L/h; klirens nerkowy metabolitu był wyższy, ok. 12–15 L/h. Wiek i płeć: u osób starszych narażenie ogólnoustrojowe na mesalazynę i N-Ac-5-ASA było większe (do ok. 2 razy), a eliminacja wolniejsza, przy czym wiek nie wpływał na odsetek wchłoniętej mesalazyny. AUC w osoczu było dwukrotnie większe u kobiet niż u mężczyzn. Nie odnotowano zauważalnej różnicy w narażeniu ogólnoustrojowym na 5-ASA i N-Ac-5-ASA między dziećmi (5–12 lat) a młodzieżą (13–17 lat) przy dawkowaniu wg masy ciała. Czynność nerek: ekspozycja ogólnoustrojowa u poszczególnych badanych była odwrotnie skorelowana z czynnością nerek, ocenianą na podstawie szacowanego klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wskutek zmniejszenia współczynnika eliminacji i zwiększenia ogólnoustrojowego stężenia mesalazyny, istnieje ryzyko nefrotoksycznych reakcji niepożądanych. Nie należy stosować w ciężkiej niewydolności nerek, a ostrożność zalecana jest w łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek. Zalecane monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy: przed leczeniem, następnie co 3 miesiące przez pierwszy rok, co 6 miesięcy przez kolejne 4 lata i później corocznie. Czynność wątroby: brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących mesalazynę. Nie należy stosować w ciężkiej niewydolności wątroby, a ostrożność zalecana jest w łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, wskutek wolniejszego wydalania i zwiększonego stężenia mesalazyny we krwi, istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia nerek. Interakcje istotne farmakokinetycznie: postaci uwalniające mesalazynę w okrężnicy nie powinny być łączone z lekami obniżającymi pH okrężnicy, takimi jak laktuloza, gdyż mogą one zapobiegać uwolnieniu mesalazyny. 5-aminosalicylany, w tym mesalazyna, mogą hamować metabolizm tiopurynowych leków przeciwnowotworowych i zwiększać ich toksyczność.