Hyftor

Każdy gram żelu zawiera 2 mg sirolimusu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy gram żelu zawiera 458 mg etanolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Żel

Bezbarwny, przezroczysty żel.

Produkt leczniczy Hyftor jest wskazany do stosowania w leczeniu naczyniakowłókniaka twarzy w przebiegu stwardnienia guzowatego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych.

Dawkowanie

Ten produkt leczniczy należy nakładać na zmieniony chorobowo obszar dwa razy na dobę (rano i przed pójściem spać). Stosowanie należy ograniczyć do obszarów skóry zajętych naczyniakowłókniakiem.

Należy podawać dawkę 125 mg żelu (lub warstwę 0,5 cm żelu, co odpowiada 0,25 mg sirolimusu) na 50 cm2 zmiany na twarzy.

Maksymalna zalecana dawka dobowa na twarz to:

• U pacjentów w wieku od 6 do 11 lat należy nakładać maksymalnie 600 mg żelu (1,2 mg sirolimusu), co odpowiada warstwie około 2 cm żelu na dobę.
• U pacjentów w wieku ≥ 12 lat należy nakładać maksymalnie 800 mg żelu (1,6 mg sirolimusu), co odpowiada warstwie około 2,5 cm żelu na dobę.

Dawkę należy podzielić na dwie równe porcje, na dwa podania.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia pierwszej dawki rano, produkt leczniczy należy nałożyć natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, o ile nastąpiło to przed kolacją tego samego dnia. W przeciwnym razie należy nałożyć tylko dawkę wieczorną tego samego dnia. W przypadku pominięcia zastosowania dawki wieczornej nie należy przyjmować jej o późniejszej porze.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Niemniej dostosowanie dawki nie jest wymagane w tej grupie pacjentów, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na sirolimus jest niewielka u osób stosujących produkt leczniczy Hyftor.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej dostosowanie dawki nie jest wymagane w tej grupie pacjentów, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na sirolimus jest niewielka u osób stosujących produkt leczniczy Hyftor (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i starszych (do maksymalnie 800 mg żelu na dobę). Maksymalna dawka dla pacjentów w wieku od 6 do 11 lat to maksymalnie 600 mg żelu na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Hyftor u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Wyłącznie do podania na skórę.

Stosowanie należy ograniczyć do obszarów na twarzy zajętych przez naczyniakowłókniaki (patrz punkt 4.4). Należy nałożyć cienką warstwę żelu na zmienioną chorobowo skórę i delikatnie wetrzeć. Miejsce podania nie powinno być pokryte opatrunkiem okluzyjnym.

Żelu nie należy nakładać wokół oczu ani na powieki (patrz punkt 4.4).

W razie braku efektów leczenia po 12 tygodniach należy przerwać podawanie produktu leczniczego Hyftor.

Przed i po nałożeniu żelu należy dokładnie umyć ręce, aby zapewnić, że żel, który mógłby przypadkowo zostać spożyty lub spowodować ekspozycję innej części ciała lub innych osób na sirolimus, nie pozostał na rękach.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z osłabieniem odporności

Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa jest dużo mniejsza w przypadku leczenia miejscowego produktem leczniczym Hyftor niż po leczeniu ogólnoustrojowym sirolimusem, jako środek ostrożności żelu nie należy stosować u dorosłych i dzieci z osłabieniem odporności.

Błony śluzowe i uszkodzona skóra

Produktu leczniczego Hyftor nie należy stosować na rany, podrażnioną skórę lub skórę z klinicznie rozpoznanym zakażeniem, jak również u pacjentów ze stwierdzonymi ubytkami bariery skórnej. Należy unikać kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi (usta, nos). Dlatego żelu nie należy nakładać wokół oczu ani na powieki.

Nadwrażliwość na światło

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Hyftor obserwowano reakcje nadwrażliwości na światło (patrz punkty 4.8 i 5.3). Dlatego pacjenci powinni unikać ekspozycji na naturalne lub sztuczne światło słoneczne podczas okresu leczenia. Lekarze powinni udzielić pacjentom porady dotyczącej odpowiednich metod ochrony przed słońcem, takich jak minimalizowanie czasu przebywania na słońcu, stosowanie produktu z filtrem przeciwsłonecznym oraz osłanianie skóry za pomocą odpowiedniej odzieży i (lub) nakrycia głowy.

Rak skóry

Po długotrwałym leczeniu doustnym sirolimusem w badaniach przedklinicznych (patrz punkt 5.3) i u pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne obserwowano występowanie raka skóry. Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa jest znacznie mniejsza podczas leczenia sirolimusem w postaci żelu niż w przypadku ogólnoustrojowego podawania sirolimusu, podczas leczenia pacjenci powinni zminimalizować lub unikać ekspozycji na naturalne lub sztuczne światło słoneczne za pomocą tych samych środków jak podano powyżej, w celu zapobieżenia wystąpienia nadwrażliwości na światło.

Zaburzenia limfoproliferacyjne

U pacjentów zgłaszano zaburzenia limfoproliferacyjne spowodowane przewlekłym ogólnoustrojowym stosowaniem leków immunosupresyjnych.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Sirolimus jest metabolizowany w wątrobie i po podaniu miejscowym stężenie we krwi jest niskie. Jako środek ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby leczenie należy przerwać w razie zaobserwowania potencjalnych ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Hiperlipidemia

Podczas leczenia sirolimusem, w szczególności po podaniu doustnym, obserwowano zwiększone stężenie cholesterolu lub triglicerydów w surowicy. U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią należy regularnie monitorować stężenie lipidów we krwi podczas leczenia sirolimusem w postaci żelu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Etanol

Produkt leczniczy zawiera 458 mg etanolu w każdym gramie. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Sirolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 i jest substratem dla wielolekowej pompy efluksowej P-glikoproteiny (P-gp). Ponadto wykazano, że w warunkach in vitro sirolimus hamuje aktywność ludzkich enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP3A4/5. Ze względu na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu miejscowym nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji lekowych, jednak produkt leczniczy Hyftor należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów jednocześnie przyjmujących poszczególne produkty lecznicze. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia potencjalnych działań niepożądanych, a w przypadku ich zaobserwowania leczenie należy przerwać.

Poza filtrami słonecznymi, nie należy stosować żadnych innych miejscowych leków na naczyniakowłókniaki twarzy podczas leczenia.

Szczepionki

Podczas leczenia produktem leczniczym Hyftor szczepionki mogą być mniej skuteczne. Podczas leczenia należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami.

Doustne produkty antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Hyftor z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi. Ze względu na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową na sirolimus podczas leczenia miejscowego produktem leczniczym Hyftor wystąpienie interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami jest mało prawdopodobne. Nie można całkowicie wykluczyć możliwości zmiany właściwości farmakokinetycznych, które mogłyby wpływać na skuteczność doustnych produktów antykoncepcyjnych podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Hyftor. Z tego powodu pacjentom należy poradzić stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji podczas leczenia.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Hyftor u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Hyftor nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia sirolimusem.

Karmienie piersią

Dostępne dane farmakokinetyczne u szczurów wykazały przenikanie podawanego ogólnoustrojowo sirolimusu do mleka. Nie wiadomo, czy sirolimus przenika do mleka ludzkiego, niemniej dane kliniczne wykazały, że po podaniu produktu leczniczego Hyftor ekspozycja ogólnoustrojowa jest niewielka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Hyftor, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Wśród niektórych pacjentów otrzymujących ogólnoustrojowe leczenie sirolimusem obserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków działanie to miało charakter odwracalny po przerwaniu ogólnoustrojowego leczenia sirolimusem.

Produkt leczniczy Hyftor nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zdarzenia dotyczące podrażnienia skóry, w tym podrażnienie w miejscu podania (34,7%), suchość skóry (33,7%), trądzik (19,4%) i świąd (11,2%). Zdarzenia te miały na ogół nasilenie łagodne lub umiarkowane, nie były ciężkie i nie prowadziły do przerwania leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych zostały wymienione w tabeli 1 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zdefiniowanej przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie spojówek; Zapalenie mieszków włosowych; Czyrak; Łupież pstry
Zaburzenia oka		Podrażnienie oka; Rumień powieki; Przekrwienie oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Dyskomfort w nosie
Zaburzenia żołądka i jelit		Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Suchość skóry; Świąd; Trądzik	Niedotłuszczenie skóry; Zapalenie skóry; Kontaktowe zapalenie skóry; Trądzikowe zapalenie skóry; Torbiel skóry; Wyprysk Grudki Reakcja nadwrażliwości na światło; Wysypka ze świądem; Łojotokowe zapalenie skóry Posłoneczne zapalenie skóry; Pokrzywka; Skóra pergaminowa; Rumień; Wysypka; Złuszczanie skóry; Podrażnienie skóry; Krwawienie do skóry;
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Podrażnienie w miejscu podania	Krwawienie w miejscu podania; Parestezje w miejscu podania; Obrzęk w miejscu podania
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Otarcie skóry

Opis wybranych działań niepożądanych

Podrażnienie w miejscu podania

Podrażnienie w miejscu podania o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiło u 34,7% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Podrażnienie w miejscu podania nie wymagało przerwania leczenia produktem leczniczym.

Suchość skóry

Suchość skóry o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpiła u 33,7% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Suchość skóry nie wymagała przerwania leczenia produktem leczniczym.

Trądzik

Trądzik zgłaszano u łącznie 19,4% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Trądzik miał nasilenie łagodne lub umiarkowane; nie zgłaszano ciężkiego trądziku. Trądzik/trądzikowe zapalenie skóry nie wymagały przerwania leczenia produktem leczniczym.

Świąd

Świąd o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym wystąpił u 11,2% pacjentów leczonych sirolimusem w postaci żelu w badaniach klinicznych. Świąd nie wymagał przerwania leczenia produktem leczniczym.

Dzieci i młodzież

W trakcie rozwoju klinicznego nie obserwowano różnicy w zakresie bezpieczeństwa stosowania między pacjentami należącymi do populacji dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszymi a dorosłymi włączonymi do badania fazy III z udziałem 27 pacjentów w wieku ≤ 18 lat (produkt leczniczy Hyftor: n = 13) i badania długoterminowego z udziałem 50 pacjentów w wieku ≤ 18 lat (produkt leczniczy Hyftor: wszyscy).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W razie przypadkowego spożycia odpowiednie może być zastosowanie ogólnych środków podtrzymujących. Z powodu słabej rozpuszczalności sirolimusu w wodzie i jego silnego wiązania z erytrocytami oraz białkami osocza, sirolimus nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory kinazy białkowej, inhibitory kinazy ssaczego celu rapamycyny (mTOR), kod ATC: L01EG04

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania sirolimusu w leczeniu naczyniakowłókniaka w przebiegu stwardnienia guzowatego nie jest dokładnie znany. W ogólnym zarysie, sirolimus hamuje aktywację mTOR, tj. kinazy białkowej serynowo-treoninowej, należącej do rodziny kinaz związanych z 3-kinazą fosfatydyloinozytolu (PI3K), i reguluje metabolizm komórkowy, wzrost i proliferację komórek. W komórkach, sirolimus wiąże się z immunofiliną, białkiem wiążącym FK-12 (FKBP-12), tworząc kompleks o działaniu immunosupresyjnym. Kompleks ten wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sirolimus w postaci żelu oceniano w badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną placebo (NPC-12G-1).

Do tego badania włączono pacjentów w wieku ≥ 6 lat z rozpoznaniem stwardnienia guzowatego, u których występowały ≥ 3 czerwone zmiany na twarzy będące naczyniakowłókniakami o średnicy ≥ 2 mm i którzy nie byli poddawani wcześniej terapii laserowej ani zabiegowi chirurgicznemu. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z klinicznymi rozpoznaniami, takimi jak nadżerka, wrzód i wyprysk na zmianie lub wokół zmiany będącej naczyniakowłókniakiem, które mogłyby wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności.

Sirolimus w postaci żelu (lub odpowiednie placebo) był nakładany na zmiany na twarzy będące naczyniakowłókniakami dwa razy na dobę przez 12 tygodni, przy czym produkt leczniczy Hyftor w postaci żelu stosowano w ilości 125 mg (co odpowiada 0,25 mg sirolimusu) na 50 cm2 zmienionego chorobowo obszaru skóry. Stosowanie innych produktów leczniczych o oczekiwanym działaniu leczniczym na naczyniakowłókniaka w przebiegu stwardnienia guzowatego było niedozwolone.

Do tego badania włączono łącznie 62 pacjentów (30 do grupy przyjmującej sirolimus w postaci żelu i 32 do grupy przyjmującej placebo). Średni wiek wynosił 21,6 roku w grupie przyjmującej produkt leczniczy Hyftor i 23,3 roku w grupie przyjmującej placebo, a dzieci i młodzież stanowiły 44% ogólnej populacji badania.

Wyniki badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie częstości występowania poprawy w zakresie punktu złożonego dotyczącego naczyniakowłókniaka (zdefiniowanego jako jednoczesna poprawa w zakresie rozmiaru naczyniakowłókniaka, jak i zaczerwienienia naczyniakowłókniaka) po 12 tygodniach leczenia sirolimusem w postaci żelu, w porównaniu z leczeniem placebo, w ocenie niezależnej komisji oceniającej (ang. Independent Review Committee, IRC). Odsetek pacjentów reagujących na leczenie, zdefiniowanych jako pacjenci z poprawą lub znaczną poprawą, wyniósł 60% w grupie przyjmującej sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 0% w grupie przyjmującej placebo (patrz tabela 2).

Tabela 2: Wyniki skuteczności w badaniu NPC-12G-1: poprawa w zakresie punktu złożonego dotyczącego naczyniakowłókniaka w ocenie IRC po 12 tygodniach

	Sirolimus w postaci żelu	Placebo
Pacjenci, n (%)	30 (100,0)	32 (100,0)
Znaczna poprawa	5 (16,7)	0
Poprawa	13 (43,3)	0
Nieznaczna poprawa	11 (36,7)	5 (15,6)
Bez zmian	1 (3,3)	26 (81,3)
Nieznaczne pogorszenie	0	0
Pogorszenie	0	0
Nie oceniano	0	1 (3,1)
wartość-p (test sumy rang Wilcoxona)	< 0,001

Zmiana rozmiaru naczyniakowłókniaka po 12 tygodniach w porównaniu z punktem początkowym uległa znacznej poprawie lub poprawie u 60% (95% przedział ufności (ang. Confidence Interval, CI): 41%-77%) pacjentów przyjmujących sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 3% (95% CI: 0%-11%) pacjentów przyjmujących placebo. Zmiana zaczerwienienia naczyniakowłókniaka po 12 tygodniach w porównaniu z punktem początkowym (według IRC) uległa znacznej poprawie lub poprawie u 40% (95% CI): 23%-59%) pacjentów przyjmujących sirolimus w postaci żelu w porównaniu z 0% (95% CI: 0%-11%) pacjentów przyjmujących placebo. W tabeli 3 podsumowano skuteczność w różnych grupach wiekowych.

Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu NPC-12G-1: poprawa w zakresie złożonego punktu końcowego dotyczącego naczyniakowłókniaka w ocenie IRC po 12 tygodniach, z podziałem na grupy wiekowe. Zaprezentowane dane wykazały „znaczną poprawę” i „poprawę”.

	Sirolimus w postaci żelu	Placebo	wartość-p*
6-11 lat	5/6 (83,3%)	0/6 (0,0%)	0,004
12-17 lat	6/7 (85,7%)	0/6 (0,0%)	0,010
≥ 18 lat	7/17 (41,2%)	0/20 (0,0%)	0,000

• Dwustronny test Wilcoxona

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

W badaniu fazy III z udziałem pacjentów leczonych z powodu naczyniakowłókniaka, u 70% pacjentów występowało mierzalne stężenie sirolimusu w osoczu po 12 tygodniach leczenia (zakres 0,11-0,50 ng/ml). W 52-tygodniowym, długoterminowym badaniu pobierano próbki krwi w z góry określonych punktach czasowych i maksymalne stężenie sirolimusu mierzone w dowolnym momencie u dorosłych pacjentów wynosiło 3,27 ng/ml, a maksymalne stężenie sirolimusu mierzone w dowolnym momencie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży wynosiło 1,80 ng/ml.

Dystrybucja

W przypadku podawania sirolimusu ogólnoustrojowo końcowy okres półtrwania u pacjentów w stanie stabilnym po przeszczepie nerek po wielokrotnym podaniu dawki doustnej wynosił 62 ± 16 godzin. Stosunek stężenia sirolimusu we krwi do stężenia w osoczu wynoszący 36 wskazuje na to, że sirolimus w znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi.

Metabolizm

Sirolimus jest substratem zarówno cytochromu CYP3A4, jak i P-gp. Sirolimus jest silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów sirolimusu, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi sirolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną leku.

Eliminacja

Sirolimus jest wydalany głównie przez wątrobę/z kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki sirolimusu znakowanego [14C] większość substancji radioaktywnej (91,1%) wykryto w kale, a tylko niewielka jej część (2,2%) została wydalona z moczem.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych po podaniu sirolimusu w postaci żelu pacjentom w wieku 65 lat i starszym, ponieważ w badaniach prowadzonych z zastosowaniem sirolimusu w postaci żelu nie brali udziału pacjenci z tej grupy wiekowej (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych pochodzących od pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych pochodzących od pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Statystyki opisowe dotyczące stężeń sirolimusu we krwi nie wykazały istotnych różnic w próbkach pobranych po 4 i 12 tygodniach leczenia między dorosłymi pacjentami a pacjentami należącymi do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym i tolerancja miejscowa

U małp cynomolgus leczonych dwa razy na dobę dawką sirolimusu w postaci żelu wynoszącą 2 mg/g i 8 mg/g przez 9 miesięcy obserwowano działania toksyczne u jednego samca otrzymującego dawkę żelu 8 mg/g i u jednej samicy otrzymującej dawkę żelu 2 mg/g przy ekspozycji podobnej do ekspozycji klinicznej po podaniu ogólnoustrojowym sirolimusu, przy czym mogą mieć one znaczenie kliniczne i były następujące: zapalenie kątnicy, zapalenie okrężnicy i zapalenie odbytnicy, wakuolizacja komórek nabłonka kanalików bliższych, poszerzenie kanalików dalszych i przewodów zbiorczych, powiększenie nadnerczy i hipertrofia/eozynofilia warstwy pasmowatej, ubogokomórkowość szpiku kostnego, atrofia grasicy, węzłów chłonnych i miazgi białej śledziony, atrofia komórek zrazikowych części zewnątrzwydzielniczej trzustki i ślinianki podżuchwowej.

Po leczeniu ogólnoustrojowym sirolimusem obserwowano wakuolizację komórek wysp trzustkowych, degenerację kanalików nasiennych, owrzodzenie żołądka i jelit, złamania kości i modzele, hematopoezę w wątrobie i fosfolipidozę płucną.

W badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na świnkach morskich obserwowano reakcje typu nadwrażliwości na światło.

Mutagenność

Sirolimus nie był mutagenny w warunkach in vitro w testach mutacji powrotnych u bakterii, aberracji chromosomalnych na komórkach jajnika chomika chińskiego, mutacji genowych na komórkach chłoniaka u myszy oraz w przeprowadzonym in vivo teście mikrojądrowym u myszy.

Rakotwórczość

Długoterminowe badania rakotwórczości prowadzone na myszach i szczurach z zastosowaniem sirolimusu podawanego ogólnoustrojowo wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy). U myszy występowało nasilenie przewlekłych, wrzodziejących zmian skórnych. Zmiany te mogły być związane z przewlekłą immunosupresją. U szczurów obserwowano występowanie gruczolaków jąder z komórek śródmiąższowych.

Dwuetapowy test biologiczny działania rakotwórczego na skórę u myszy nie wykazał rozwoju żadnych mas skórnych po leczeniu sirolimusem w postaci żelu w dawce 2 mg/g lub 8 mg/g, co wskazuje na to, że sirolimus w postaci żelu nie wywiera rakotwórczego działania na skórę w przypadku podawania po wstępnym zastosowaniu dimetylobenzo[a]antracenu (DMBA).

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem sirolimusu podawanego ogólnoustrojowo obserwowano zmniejszenie płodności u samców. W 13-tygodniowym badaniu na szczurach zgłaszano częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników. W badaniach na szczurach i małpach obserwowano zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histopatologiczne (np. zanik kanalików i komórki olbrzymie kanalików). U szczurów sirolimus miał toksyczne działanie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z jednoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu).

6.1 Substancje pomocnicze

Karbomer Etanol bezwodny Trolamina Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

15 miesięcy

Okres ważności po pierwszym otwarciu: 4 tygodnie.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C).

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać z dala od ognia.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Aluminiowa tuba z zamknięciem z polietylenu o wysokiej gęstości.

Wielkość opakowania: 1 tuba zawierająca 10 g żelu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie pozostałości produktu leczniczego, jak również materiały użyte do jego podania należy zniszczyć zgodnie z procedurą mającą zastosowanie dla leków cytotoksycznych oraz zgodnie z obowiązującymi obecnie przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych odpadów.

7. Podmiot odpowiedzialny

Plusultra pharma GmbH Fritz-Vomfelde-Str. 36

40547 Düsseldorf

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1723/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 maja 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.